Étude de la thérapie PD-1Ab21-BCMA CAR-T pour la consolidation du myélome multiple avec dysfonction rénale

La dysfonction rénale est un facteur pronostique défavorable pour le myélome multiple (MM). Comparés aux patients atteints de MM avec une fonction rénale normale, les patients atteints de MM avec une dysfonction rénale présentent une survie globale médiane significativement réduite. Les résultats cliniques des patients atteints de MM dont la fonction rénale s'améliore après traitement montrent une certaine amélioration, mais restent inférieurs à ceux des patients atteints de MM avec une fonction rénale normale. Bien que la dysfonction rénale ne soit pas une contre-indication absolue à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques, l'effet thérapeutique est insatisfaisant. Pour les patients atteints de MM avec insuffisance rénale, la posologie des médicaments de prétraitement à la greffe doit être réduite en fonction du taux de clairance de la créatinine, et l'insuffisance rénale augmente l'incidence des effets secondaires toxiques liés à la greffe, tels que la mucite, les infections et d'autres complications. Ces dernières années, la thérapie cellulaire CAR-T a obtenu de bons effets thérapeutiques chez les patients atteints de MM avec dysfonction rénale. L'hôpital affilié de l'Université médicale de Xuzhou a rapporté 7 patients atteints de MM réfractaire ou récurrent accompagné d'une dysfonction rénale sévère. Ces patients ont été traités par thérapie cellulaire CAR-T ciblant BCMA ou en combinaison ciblant CD19/BCMA, avec 5 cas obtenant une rémission complète et 2 cas une rémission partielle. Il est à noter que le taux de rémission rénale a atteint 100 %. Les résultats de l'hôpital Tongji à Wuhan montrent que le CAR-T peut améliorer significativement la fonction rénale des patients atteints de MM récurrent et réfractaire. Dans le myélome multiple avec dysfonction rénale, la thérapie de consolidation par cellules CAR-T BCMA après un traitement d'induction de première intention pourrait permettre une rémission hématologique et rénale rapide et durable.

De nombreuses études ont confirmé que l'effet antitumoral des lymphocytes T dépend de leur capacité de prolifération. L'effet thérapeutique de l'anticorps PD-1 dépend de la restauration de la fonction des lymphocytes T CD8+ ayant une capacité proliférative, tandis que les lymphocytes T CD8+ en échec terminal, dépourvus de capacité proliférative, ne répondent pas au traitement par anticorps PD-1. Dans les essais cliniques de thérapie cellulaire T pour les tumeurs solides, l'IL-2 doit être administrée simultanément à la perfusion de lymphocytes T pour favoriser la prolifération des lymphocytes T. Il existe également de nombreux rapports de recherche, tant au niveau national qu'international, sur les cellules CAR-T exprimant et sécrétant diverses cytokines. La cytokine des lymphocytes T IL-2/15/21 est le stimulateur de réponse des lymphocytes T le plus efficace, mais en raison de ses nombreuses cellules cibles, elle présente des effets secondaires significatifs. Cela limite grandement leur application clinique. À cette fin, nous avons établi une stratégie d'immunothérapie qui cible les lymphocytes T spécifiques de la tumeur avec des cytokines. L'anticorps anti-PD-1 et la protéine de fusion IL-21 développés (PD-1Ab21) exercent non seulement l'effet thérapeutique de l'anticorps PD-1, mais ciblent également in vivo les lymphocytes T spécifiques de la tumeur positifs pour PD-1 avec l'IL-21, favorisant la formation de lymphocytes T mémoire et améliorant considérablement l'efficacité du traitement tumoral. Sur la base des recherches ci-dessus, nous avons développé des cellules CAR-T BCMA (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) exprimant l'anticorps à chaîne unique PD-1 et la protéine de fusion IL-21 (PD-1Ab21). Le surnageant de culture des cellules CAR-T contient un niveau élevé de protéine de fusion PD-1Ab21 qui peut se lier au PD-1 à la surface des cellules, bloquer la signalisation anti-PD-1 et enrichir l'IL-21 à la surface des cellules CAR-T, se liant à son récepteur. Dans des expériences précliniques sur modèle tumoral murin, il a été confirmé que l'effet thérapeutique des cellules PD-1Ab21-BCMA CAR-T est significativement meilleur que celui des cellules CAR-T BCMA ordinaires. Un essai clinique initié par des chercheurs pour le traitement du MM réfractaire/récurrent a été mené au Premier Centre Médical de l'Hôpital Général de l'Armée Populaire de Libération. Dix patients ont été traités, dont six ont obtenu une rémission complète (RC), incluant une rechute, et trois une très bonne réponse partielle (VGPR), dont trois avec lésions extramédullaires. Trois cas restent encore à évaluer, démontrant une bonne efficacité thérapeutique et une bonne sécurité.

Cette étude prévoit d'explorer l'efficacité et la sécurité de l'immunothérapie par cellules PD-1Ab21-BCMA CAR-T en tant que traitement de consolidation de première intention pour le myélome multiple avec dysfonction rénale après un traitement d'induction de première intention, afin d'améliorer le pronostic de ces patients et de fournir de nouvelles options de traitement pour la consolidation de première intention du myélome multiple avec dysfonction rénale.