Estudio de la terapia con CAR-T PD-1Ab21-BCMA para la consolidación del mieloma múltiple con disfunción renal

La disfunción renal es un factor pronóstico desfavorable para el mieloma múltiple (MM). En comparación con los pacientes de MM con función renal normal, los pacientes de MM con disfunción renal presentan una supervivencia global mediana significativamente reducida. Los resultados clínicos de los pacientes de MM con función renal mejorada tras el tratamiento han mostrado cierta mejoría, pero siguen siendo inferiores a los de los pacientes de MM con función renal normal. Aunque la disfunción renal no es una contraindicación absoluta para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el efecto terapéutico es insatisfactorio. Para los pacientes de MM con insuficiencia renal, la dosis de los fármacos de pretratamiento del trasplante debe reducirse según la tasa de depuración de creatinina, y la insuficiencia renal aumenta la incidencia de efectos secundarios tóxicos relacionados con el trasplante, como mucositis, infecciones y otras complicaciones. En los últimos años, la terapia con células CART ha logrado buenos efectos terapéuticos en pacientes de MM con disfunción renal. El Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xuzhou ha reportado 7 pacientes con MM refractario o recurrente acompañado de disfunción renal grave. Estos pacientes fueron tratados con terapia de células CART dirigida a BCMA o en combinación dirigida a CD19/BCMA, con 5 casos logrando remisión completa y 2 casos logrando remisión parcial. Es digno de mención que la tasa de remisión renal alcanzó el 100%. Los resultados del Hospital Tongji en Wuhan muestran que la terapia CART puede mejorar significativamente la función renal en pacientes con MM recidivante y refractario. En el mieloma múltiple con disfunción renal, la terapia de consolidación con células CART BCMA tras la terapia de inducción de primera línea puede lograr una remisión hematológica y renal rápida y duradera.

Numerosos estudios han confirmado que el efecto antitumoral de las células T depende de su capacidad de proliferación. El efecto terapéutico del anticuerpo PD-1 depende de la recuperación de la función de las células T CD8+ con capacidad proliferativa, mientras que las células T CD8+ terminalmente agotadas que carecen de capacidad proliferativa no responden al tratamiento con anticuerpo PD-1. En los ensayos clínicos de terapia con células T para tumores sólidos, la IL-2 debe administrarse simultáneamente con la infusión de células T para promover la proliferación de las células T. También hay muchos informes de investigación sobre células CAR-T que expresan y secretan diversas citocinas tanto a nivel nacional como internacional. La citocina de células T IL-2/15/21 es el potenciador de la respuesta de las células T más eficaz, pero debido a sus numerosas células diana, tiene efectos secundarios significativos. Esto limita enormemente su aplicación clínica. Para ello, hemos establecido una estrategia de inmunoterapia que dirige las citocinas a las células T específicas del tumor. La proteína de fusión de anticuerpo anti-PD-1 e IL-21 desarrollada (PD-1Ab21) no solo ejerce el efecto terapéutico del anticuerpo PD-1, sino que también dirige la IL-21 a las células T específicas del tumor positivas para PD-1 in vivo, promoviendo la formación de células T de memoria y mejorando enormemente la eficacia del tratamiento del tumor. Basándonos en la investigación anterior, desarrollamos células BCMA CAR-T (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) que expresan la proteína de fusión de anticuerpo de cadena sencilla PD-1 e IL-21 (PD-1Ab21). El sobrenadante del cultivo de células CAR-T contiene proteína de fusión PD-1Ab21 de alto nivel que puede unirse al PD-1 en la superficie celular, bloquear la señalización anti-PD-1 y enriquecer la IL-21 en la superficie de las células CAR-T, uniéndose a su receptor. En experimentos con modelos de tumores en ratones preclínicos, se ha confirmado que el efecto terapéutico de las células PD-1Ab21-BCMA CAR-T es significativamente mejor que el de las células BCMA CAR-T ordinarias. Un ensayo clínico iniciado por investigadores para el tratamiento de MM refractario/recurrente se llevó a cabo en el Primer Centro Médico del Hospital General del Ejército Popular de Liberación. Diez pacientes han sido tratados, con seis logrando remisión completa (RC), incluyendo una recaída y tres VGPR, incluyendo tres lesiones extramedulares. También hay tres casos aún por evaluar, demostrando buena eficacia terapéutica y seguridad.

Este estudio planea explorar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con células PD-1Ab21-BCMA CAR-T como terapia de consolidación de primera línea para el mieloma múltiple con disfunción renal después de la terapia de inducción de primera línea, con el fin de mejorar el pronóstico de dichos pacientes y proporcionar nuevas opciones de tratamiento para la terapia de consolidación de primera línea del mieloma múltiple con disfunción renal.