PD-1Ab21-BCMA CAR-T疗法用于肾功能不全多发性骨髓瘤巩固治疗的研究

肾功能不全是多发性骨髓瘤（MM）的不良预后因素。 与肾功能正常的MM患者相比，肾功能不全的MM患者中位总生存期显著降低。 治疗后肾功能改善的MM患者临床结局有所改善，但仍次于肾功能正常的MM患者。 虽然肾功能不全不是自体造血干细胞移植的绝对禁忌症，但治疗效果不理想。 对于肾功能不全的MM患者，应根据肌酐清除率减少移植预处理药物的剂量，肾功能不全增加了移植相关毒性副作用（如黏膜炎、感染等并发症）的发生率。 近年来，CAR-T细胞疗法在肾功能不全的MM患者中取得了良好的治疗效果。徐州医科大学附属医院报告了7例伴有严重肾功能不全的难治性或复发性MM患者。 这些患者接受了靶向BCMA或联合靶向CD19/BCMA的CAR-T细胞治疗，其中5例达到完全缓解，2例达到部分缓解。 值得注意的是，肾脏缓解率达到100%。 武汉同济医院的结果显示，CAR-T能显著改善复发难治性MM患者的肾功能。 在伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤中，一线诱导治疗后进行BCMA CAR-T细胞巩固治疗可能实现快速持久的血液学和肾脏缓解。

大量研究证实，T细胞的抗肿瘤效果取决于其增殖能力。 PD-1抗体的治疗效果依赖于具有增殖能力的CD8+T细胞功能的恢复，而缺乏增殖能力的终末衰竭CD8+T细胞对PD-1抗体治疗无反应。 在实体瘤T细胞治疗的临床试验中，应与T细胞输注同时给予IL-2以促进T细胞增殖。 国内外也有许多关于表达和分泌各种细胞因子的CAR-T细胞的研究报告。 T细胞细胞因子IL-2/15/21是最有效的T细胞反应增强剂，但由于其靶细胞众多，副作用显著。 这极大地限制了它们的临床应用。 为此，我们建立了一种用细胞因子靶向肿瘤特异性T细胞的免疫治疗策略。 开发的抗PD-1抗体和IL-21融合蛋白（PD-1Ab21）不仅发挥PD-1抗体的治疗作用，还能在体内用IL-21靶向PD-1阳性的肿瘤特异性T细胞，促进记忆T细胞的形成，大大提高了肿瘤治疗的效果。 基于上述研究，我们开发了表达PD-1单链抗体和IL-21融合蛋白（PD-1Ab21）的BCMA CAR-T细胞（PD-1Ab21-BCMA CAR-T）。 CAR-T细胞培养上清中含有高水平的PD-1Ab21融合蛋白，可结合细胞表面的PD-1，阻断抗PD-1信号，并在CAR-T细胞表面富集IL-21，与其受体结合。 在临床前小鼠肿瘤模型实验中，已证实PD-1Ab21-BCMA CAR-T细胞的治疗效果显著优于普通BCMA CAR-T细胞。 研究人员在解放军总医院第一医学中心开展了一项治疗难治性/复发性MM的临床试验。 已治疗10例患者，其中6例达到完全缓解（CR），包括1例复发和3例VGPR，其中3例有髓外病变。 还有3例尚未评估，显示出良好的疗效和安全性。

本研究计划探讨PD-1Ab21-BCMA CAR-T细胞免疫治疗作为一线诱导治疗后肾功能不全多发性骨髓瘤一线巩固治疗的有效性和安全性，以改善此类患者的预后，并为肾功能不全多发性骨髓瘤的一线巩固治疗提供新的治疗选择。