Badanie terapii PD-1Ab21-BCMA CAR-T w celu konsolidacji szpiczaka mnogiego z dysfunkcją nerek

Zaburzenia czynności nerek są złym czynnikiem prognostycznym w przypadku szpiczaka mnogiego (MM). W porównaniu z pacjentami z MM z prawidłową czynnością nerek, pacjenci z MM z zaburzeniami czynności nerek mają istotnie zmniejszoną medianę całkowitego przeżycia. Wyniki kliniczne pacjentów z MM z poprawioną czynnością nerek po leczeniu wykazały pewną poprawę, ale nadal są gorsze niż u pacjentów z MM z prawidłową czynnością nerek. Chociaż zaburzenia czynności nerek nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, efekt terapeutyczny jest niezadowalający. W przypadku pacjentów z MM z niewydolnością nerek dawkę leków przed przeszczepem należy zmniejszyć zgodnie z klirensem kreatyniny, a niewydolność nerek zwiększa częstość występowania związanych z przeszczepem toksycznych działań niepożądanych, takich jak zapalenie błon śluzowych, infekcje i inne powikłania. W ostatnich latach terapia komórkami CAR-T osiągnęła dobre efekty terapeutyczne u pacjentów z MM z zaburzeniami czynności nerek. Szpital Affiliowany Uniwersytetu Medycznego Xuzhou zgłosił 7 pacjentów z opornym lub nawracającym MM z towarzyszącą ciężką niewydolnością nerek. Ci pacjenci byli leczeni terapią komórkami CAR-T ukierunkowaną na BCMA lub w skojarzeniu ukierunkowaną na CD19/BCMA, przy czym 5 przypadków osiągnęło całkowitą remisję, a 2 przypadki osiągnęły częściową remisję. Warto zauważyć, że wskaźnik remisji nerek osiągnął 100%. Wyniki z Szpitala Tongji w Wuhan pokazują, że CAR-T może istotnie poprawić czynność nerek u pacjentów z nawracającym i opornym MM. W szpiczaku mnogim z zaburzeniami czynności nerek, konsolidacyjna terapia komórkami BCMA CAR-T po terapii indukcyjnej pierwszej linii może osiągnąć szybką i trwałą remisję hematologiczną i nerkową.

Liczne badania potwierdziły, że efekt przeciwnowotworowy komórek T zależy od ich zdolności do proliferacji. Efekt terapeutyczny przeciwciała PD-1 zależy od odzyskania funkcji komórek CD8+T ze zdolnością proliferacyjną, podczas gdy terminalnie wyczerpane komórki CD8+T bez zdolności proliferacyjnej nie odpowiadają na leczenie przeciwciałem PD-1. W badaniach klinicznych terapii komórkami T w przypadku guzów litych, IL-2 powinna być podawana jednocześnie z infuzją komórek T w celu promowania proliferacji komórek T. Istnieje również wiele doniesień badawczych na temat komórek CAR-T eksprymujących i wydzielających różne cytokiny zarówno w kraju, jak i za granicą. Cytokina komórek T IL-2/15/21 jest najskuteczniejszym wzmacniaczem odpowiedzi komórek T, ale ze względu na liczne komórki docelowe ma znaczące działania niepożądane. To znacznie ogranicza ich zastosowanie kliniczne. W związku z tym opracowaliśmy strategię immunoterapii, która celuje cytokinami w specyficzne dla nowotworu komórki T. Opracowane przeciwciało anty-PD-1 i białko fuzyjne IL-21 (PD-1Ab21) nie tylko wykazuje efekt terapeutyczny przeciwciała PD-1, ale także celuje w specyficzne dla nowotworu komórki T dodatnie pod względem PD-1 in vivo za pomocą IL-21, promując tworzenie się komórek pamięci T i znacznie poprawiając skuteczność leczenia nowotworu. W oparciu o powyższe badania opracowaliśmy komórki BCMA CAR-T (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) eksprymujące przeciwciało jednolanowe PD-1 i białko fuzyjne IL-21 (PD-1Ab21). Supernatant hodowli komórek CAR-T zawiera białko fuzyjne PD-1Ab21 na wysokim poziomie, które może wiązać się z PD-1 na powierzchni komórki, blokować sygnalizację anty-PD-1 i wzbogacać IL-21 na powierzchni komórek CAR-T, wiążąc się z jego receptorem. W przedklinicznych eksperymentach na mysim modelu nowotworu potwierdzono, że efekt terapeutyczny komórek PD-1Ab21-BCMA CAR-T jest istotnie lepszy niż zwykłych komórek BCMA CAR-T. Badanie kliniczne zapoczątkowane przez badaczy w celu leczenia opornego/nawracającego MM zostało przeprowadzone w Pierwszym Centrum Medycznym Szpitala Ogólnego Chińskiej Armii Ludowo-Wyzwoleńczej. Dziesięciu pacjentów zostało poddanych leczeniu, przy czym sześciu osiągnęło całkowitą remisję (CR), w tym jeden nawrót i trzy VGPR, w tym trzy zmiany pozaszpikowe. Są również trzy przypadki, które jeszcze nie zostały ocenione, wykazując dobrą skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo.

Niniejsze badanie planuje zbadać skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii komórkami PD-1Ab21-BCMA CAR-T jako terapii konsolidacyjnej pierwszej linii w przypadku szpiczaka mnogiego z zaburzeniami czynności nerek po terapii indukcyjnej pierwszej linii, w celu poprawy rokowania u takich pacjentów i dostarczenia nowych opcji leczenia dla terapii konsolidacyjnej pierwszej linii szpiczaka mnogiego z zaburzeniami czynności nerek.