Studio della terapia PD-1Ab21-BCMA CAR-T per il consolidamento del mieloma multiplo con disfunzione renale

La disfunzione renale è un fattore prognostico negativo per il mieloma multiplo (MM). Rispetto ai pazienti con MM con normale funzionalità renale, i pazienti con MM con disfunzione renale presentano una sopravvivenza mediana complessiva significativamente ridotta. Gli esiti clinici dei pazienti con MM con miglioramento della funzionalità renale dopo il trattamento hanno mostrato qualche miglioramento, ma sono ancora inferiori a quelli dei pazienti con MM con normale funzionalità renale. Sebbene la disfunzione renale non sia una controindicazione assoluta per il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, l'effetto terapeutico è insoddisfacente. Per i pazienti con MM con insufficienza renale, il dosaggio dei farmaci di pretrattamento al trapianto deve essere ridotto in base al tasso di clearance della creatinina, e l'insufficienza renale aumenta l'incidenza di effetti collaterali tossici correlati al trapianto come mucosite, infezioni e altre complicanze. Negli ultimi anni, la terapia cellulare CAR-T ha ottenuto buoni effetti terapeutici in pazienti con MM con disfunzione renale. L'Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Xuzhou ha riportato 7 pazienti con MM refrattario o recidivante accompagnato da grave disfunzione renale. Questi pazienti sono stati trattati con terapia cellulare CAR-T mirata a BCMA o in combinazione mirata a CD19/BCMA, con 5 casi che hanno raggiunto la remissione completa e 2 casi che hanno raggiunto la remissione parziale. È degno di nota che il tasso di remissione renale ha raggiunto il 100%. I risultati dell'Ospedale Tongji di Wuhan mostrano che la CAR-T può migliorare significativamente la funzionalità renale nei pazienti con MM recidivante e refrattario. Nel mieloma multiplo con disfunzione renale, la terapia di consolidamento con cellule CAR-T BCMA dopo la terapia di induzione di prima linea può ottenere una remissione ematologica e renale rapida e duratura.

Numerosi studi hanno confermato che l'effetto antitumorale delle cellule T dipende dalla loro capacità di proliferazione. L'effetto terapeutico dell'anticorpo PD-1 dipende dal recupero della funzione delle cellule T CD8+ con capacità proliferativa, mentre le cellule T CD8+ terminali prive di capacità proliferativa non rispondono al trattamento con anticorpo PD-1. Negli studi clinici sulla terapia cellulare T per tumori solidi, l'IL-2 deve essere somministrata simultaneamente all'infusione di cellule T per promuovere la proliferazione delle cellule T. Ci sono anche molti rapporti di ricerca, sia a livello nazionale che internazionale, sulle cellule CAR-T che esprimono e secernono varie citochine. La citochina delle cellule T IL-2/15/21 è il potenziatore più efficace della risposta delle cellule T, ma a causa dei suoi numerosi bersagli cellulari, presenta effetti collaterali significativi. Ciò limita notevolmente la loro applicazione clinica. A tal fine, abbiamo stabilito una strategia di immunoterapia che mira alle cellule T specifiche per il tumore con citochine. La proteina di fusione anticorpo anti-PD-1 e IL-21 sviluppata (PD-1Ab21) non solo esercita l'effetto terapeutico dell'anticorpo PD-1, ma mira anche alle cellule T specifiche per il tumore positive al PD-1 in vivo con IL-21, promuovendo la formazione di cellule T di memoria e migliorando notevolmente l'efficacia del trattamento del tumore. Sulla base della ricerca sopra citata, abbiamo sviluppato cellule CAR-T BCMA (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) che esprimono l'anticorpo a catena singola PD-1 e la proteina di fusione IL-21 (PD-1Ab21). Il surnatante della coltura cellulare CAR-T contiene proteina di fusione PD-1Ab21 ad alto livello che può legarsi al PD-1 sulla superficie cellulare, bloccare la segnalazione anti-PD-1 e arricchire l'IL-21 sulla superficie delle cellule CAR-T, legandosi al suo recettore. Negli esperimenti preclinici su modelli tumorali murini, è stato confermato che l'effetto terapeutico delle cellule PD-1Ab21-BCMA CAR-T è significativamente migliore di quello delle normali cellule BCMA CAR-T. Uno studio clinico avviato dai ricercatori per il trattamento del MM refrattario/recidivante è stato condotto presso il Primo Centro Medico dell'Ospedale Generale dell'Esercito Popolare di Liberazione. Dieci pazienti sono stati trattati, con sei che hanno raggiunto la remissione completa (CR), inclusa una recidiva e tre VGPR, inclusi tre casi di lesioni extramidollari. Ci sono anche tre casi ancora da valutare, dimostrando una buona efficacia terapeutica e sicurezza.

Questo studio mira a esplorare l'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia con cellule PD-1Ab21-BCMA CAR-T come terapia di consolidamento di prima linea per il mieloma multiplo con disfunzione renale dopo la terapia di induzione di prima linea, al fine di migliorare la prognosi di tali pazienti e fornire nuove opzioni di trattamento per la terapia di consolidamento di prima linea del mieloma multiplo con disfunzione renale.