Studie av PD-1Ab21-BCMA CAR-T-terapi för konsolidering av multipelt myelom med njurfunktionsstörning

Nedsatt njurfunktion är en dålig prognostisk faktor för multipelt myelom (MM). Jämfört med MM-patienter med normal njurfunktion har MM-patienter med nedsatt njurfunktion signifikant reducerad medianöverlevnad. Kliniska utfall för MM-patienter med förbättrad njurfunktion efter behandling har visat viss förbättring, men är fortfarande sämre än för MM-patienter med normal njurfunktion. Även om nedsatt njurfunktion inte är ett absolut kontraindikation för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation är den terapeutiska effekten otillfredsställande. För MM-patienter med njursvikt bör doseringen av preparat före transplantation minskas enligt kreatininclearance, och njursvikt ökar incidensen av transplantationsrelaterade toxiska biverkningar som mukosit, infektioner och andra komplikationer. Under senare år har CAR-T-cellsterapi uppnått goda terapeutiska effekter hos MM-patienter med nedsatt njurfunktion. Xuzhou Medical University Affiliated Hospital har rapporterat 7 patienter med refraktärt eller återkommande MM åtföljt av svår nedsatt njurfunktion. Dessa patienter behandlades med CAR-T-cellsterapi riktad mot BCMA eller i kombination riktad mot CD19/BCMA, med 5 fall som uppnådde komplett remission och 2 fall som uppnådde partiell remission. Det är värt att notera att njurremissionsgraden nådde 100%. Resultat från Tongji-sjukhuset i Wuhan visar att CAR-T kan avsevärt förbättra njurfunktionen hos patienter med återfallande och refraktärt MM. Vid multipelt myelom med nedsatt njurfunktion kan BCMA CAR-T-cellskonsolideringsterapi efter första linjens induktionsbehandling uppnå snabb och varaktig hematologisk och renal remission.

Flera studier har bekräftat att T-cellernas antitumoreffekt beror på deras proliferationsförmåga. Den terapeutiska effekten av PD-1-antikropp beror på återhämtningen av CD8+ T-cellfunktion med proliferationsförmåga, medan terminalt utmattade CD8+ T-celler som saknar proliferationsförmåga inte svarar på PD-1-antikroppsbehandling. I kliniska prövningar av T-cellsterapi för solida tumörer bör IL-2 administreras samtidigt med T-cellsinfusion för att främja T-cellsproliferation. Det finns också många forskningsrapporter om CAR-T-celler som uttrycker och utsöndrar olika cytokiner både nationellt och internationellt. T-cellcytokinen IL-2/15/21 är den mest effektiva T-cellsresponsförstärkaren, men på grund av dess många målceller har den betydande biverkningar. Detta begränsar i stor utsträckning deras kliniska tillämpning. För detta ändamål har vi etablerat en immunoterapistrategi som riktar cytokiner mot tumorspecifika T-celler. Den utvecklade anti-PD-1-antikroppen och IL-21-fusionsproteinet (PD-1Ab21) utövar inte bara den terapeutiska effekten av PD-1-antikropp, utan riktar också IL-21 mot PD-1-positiva tumorspecifika T-celler in vivo, vilket främjar bildandet av minnes-T-celler och förbättrar avsevärt effektiviteten av tumörbehandling. Baserat på ovanstående forskning utvecklade vi BCMA CAR-T-celler (PD-1Ab21-BCMA CAR-T) som uttrycker PD-1-enkelkedjeantikropp och IL-21-fusionsprotein (PD-1Ab21). Supernatanten från CAR-T-cellodling innehåller högnivå PD-1Ab21-fusionsprotein som kan binda till PD-1 på cellytan, blockera anti-PD-1-signalering och anrikar IL-21 på ytan av CAR-T-cellerna, binder till dess receptor. I prekliniska försök med mus-tumörmodeller har det bekräftats att den terapeutiska effekten av PD-1Ab21-BCMA CAR-T-celler är signifikant bättre än vanliga BCMA CAR-T-celler. En klinisk prövning initierad av forskare för behandling av refraktärt/återkommande MM genomfördes vid First Medical Center of the General Hospital of the People's Liberation Army. Tio patienter har behandlats, med sex som uppnådde komplett remission (CR), inklusive ett återfall och tre VGPR, inklusive tre extramedullära lesioner. Det finns också tre fall som ännu inte utvärderats, vilket demonstrerar god terapeutisk effektivitet och säkerhet.

Denna studie planerar att utforska effektiviteten och säkerheten för PD-1Ab21-BCMA CAR-T-cellsimmunoterapi som första linjens konsolideringsterapi för multipelt myelom med nedsatt njurfunktion efter första linjens induktionsbehandling, för att förbättra prognosen för sådana patienter och erbjuda nya behandlingsalternativ för första linjens konsolideringsterapi av multipelt myelom med nedsatt njurfunktion.