難治性小児リウマチ性疾患に対する抗CD19/BCMA CAR-NK細胞注射の安全性と有効性に関する探索的臨床研究 (Cell therapy)

共通の組み入れ基準：

1. . 性別不問、年齢5歳以上；
2. . 患者またはその法的保護者が本臨床試験への参加に同意し、インフォームドコンセントに署名し、試験の目的と手順を理解し、参加する意思があることを示す；
3. . フローサイトメトリーで確認された末梢血B細胞がCD19を発現し、B細胞数＞5細胞/μLであること；
4. . 以前にB細胞標的療法を受けたことがある場合、スクリーニング時の末梢血B細胞数が正常または治療前のレベル以上に回復していること；
5. . 心エコー検査により、基本的に正常な心臓構造と左心室駆出率（LVEF）≧55%を示す；心電図に顕著な異常がないこと；
6. . 肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦3.0×ULN、総ビリルビン（TBIL）≦2.0×ULN；
7. . 腎機能：推算糸球体濾過量（eGFR）≧30 mL/min/1.73m²；（eGFR＜30 mL/min/1.73m²および/または腎代替療法を受けている場合、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者/保護者からの十分なインフォームドコンセントがあれば、対象者は組み入れを考慮される可能性がある）；
8. . 肺機能：重度の肺病変がなく、血中酸素飽和度（SpO₂）≧92%であること；
9. . 妊娠可能な女性被験者は、尿妊娠検査が陰性であり、試験期間中および注入後1年まで効果的な避妊法を使用することに同意すること。

多関節型若年性特発性関節炎（pJIA）：

1. . 16歳以前の発症、罹病期間≧6週間、2001年国際リウマチ学会連合（ILAR）分類基準に従い多関節型JIAと診断され、リウマトイド因子（RF）および/または抗シトルリン化ペプチド/タンパク質抗体（ACPA）陽性：罹病後6か月以内に少なくとも3か月間隔で2回以上陽性；
2. . 研究者が、スクリーニング前の適切な標準用量治療にもかかわらず活動性疾患があると判断し、以下の治療適切性条件を満たすこと：a. 従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）による治療が少なくとも6か月間、2種類のDMARDの安定した用量が≧12週間；b. 少なくとも2種類の生物学的製剤による治療が、安定した用量で≧12週間；
3. . 若年性関節炎疾患活動性スコア-27（JADAS-27）＞8.5；
4. . 米国リウマチ学会（ACR）の定義に従い、スクリーニング時およびベースライン時の両方で、少なくとも5つの活動性関節（関節腫脹の存在；または腫脹がない場合、可動域制限を伴う運動時痛および/または圧痛の存在）があること；
5. . スクリーニング前1か月以内にマクロファージ活性化症候群が発生していないこと。

シェーグレン症候群（SS）：

1. . ICF署名の少なくとも24週間前に、2002年米欧コンセンサスグループ（AECG）分類基準／2016年EULAR/ACR分類基準および2021年小児原発性SSの日本分類基準に従い、小児発症原発性SSと診断されていること；
2. . SSの分類基準を満たし、グルココルチコイド（プレドニゾン1-2 mg/kg/日または他のコルチコステロイドの同等量）および少なくとも2種類の免疫抑制剤に不耐性または不十分な反応を示し、グルココルチコイド治療期間が少なくとも6か月間であること；
3. . スクリーニング時に、以下の8つの領域のうち少なくとも1つでEULARシェーグレン症候群疾患活動性指数（ESSDAI）スコア≧5：全身症状、リンパ節腫脹、腺症状、関節症状、皮膚症状、腎症状、血液学的症状、血清学的症状；
4. . スクリーニング時にEULARシェーグレン症候群患者報告指数（ESSPRI）スコア≧5；

5. . 抗SSA/Ro抗体陽性。

   若年性皮膚筋炎（JDM）：

6. . ICF署名の少なくとも24週間前に、2017年EULAR/ACR分類基準に従いJDMと診断されていること；
7. . 難治性JDM（RJDM）の分類基準を満たし、グルココルチコイド（プレドニゾン1-2 mg/kg/日または他のコルチコステロイドの同等量）および少なくとも2種類の免疫抑制剤に不耐性または不十分な反応を示し、グルココルチコイド治療期間が少なくとも6か月間であること；
8. . 抗合成酵素抗体陽性でRJDMの基準を満たす抗合成酵素症候群の患者は、直接組み入れ可能；
9. . シグナル認識粒子（SRP）または3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性でRJDMの基準を満たす免疫介在性壊死性筋症の患者は、直接組み入れ可能。

全身性強皮症（SSc）：

1. . 2013年ACR/EULAR SSc分類基準を満たし、最初の非レイノー現象が18歳未満で発生し、罹病期間≦60か月；
2. . 抗核抗体（ANA）またはSSc特異的抗体のいずれか陽性；
3. . 修正Rodnan皮膚スコア（mRSS）≧15（総スコア51）；
4. . 治療難治性疾患の定義を満たす：グルココルチコイド（≧0.5 mg/kg/日）およびシクロホスファミドと少なくとも1種類の他の免疫調節薬に対する不十分な反応が3か月以上；
5. . 難治性UCTD-ILDと診断：UCTDは通常、結合組織病（CTD）を示唆する症状と徴候および自己免疫の血清学的証拠を有するが、定義されたCTDの分類基準を満たさない患者を指す。ILD関連の臨床症状の存在：例、乾性咳、労作時呼吸困難、両肺底ラ音、バチ指、または胸部高分解能CTがILDの特徴（しばしば対称性、胸膜下）と一致する、または肺機能検査で拡散能障害と拘束性換気障害を示す。すべての患者は、少なくとも1か月間のグルココルチコイド療法（プレドニゾン≧1 mg/kg/日または同等量）後も、呼吸困難や咳などの症状が改善していないこと。

全身性エリテマトーデス（SLE）：

（1. 2012年全身性エリテマトーデス国際共同臨床医（SLICC）または2019年EULAR/ACR SLE分類基準に従い小児発症SLEと診断されていること；（2）. 以下の治療適切性条件のいずれかを満たすこと：

• グルココルチコイド（≧1 mg/kg/日プレドニゾンまたは同等量）および1つ以上の免疫調節剤（シクロホスファミド、MMF、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、レフルノミド、テリタシベプト、ベリムマブ、リツキシマブを含む）による3か月間（3M）の治療後；
• 従来療法に不耐性の患者は、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者/保護者からの十分なインフォームドコンセントがあれば、組み入れを考慮される可能性がある；
• または従来療法6か月間（6M）後もグルココルチコイドを≦5 mg/日に減量できないこと；（3）. 全身性エリテマトーデス疾患活動性指数2000（SLEDAI-2K）スコア＞6；（4）. スクリーニング前1か月以内にマクロファージ活性化症候群が発生していないこと。

混合性結合組織病（MCTD）：

（5）. ICF署名の少なくとも24週間前に、小児用に適応されたSharp 1986 MCTD分類基準に従い小児発症原発性MCTDと診断されていること；（6）. 上記の小児MCTD分類基準を満たし、グルココルチコイド（プレドニゾン1-2 mg/kg/日または他のコルチコステロイドの同等量）および少なくとも2種類の従来の免疫抑制剤に不耐性または不十分な反応を示し、標準化されたグルココルチコイド治療期間が少なくとも6か月間であること；（7）. スクリーニング時に小児版混合性結合組織病活動性指数（MDAI）スコア≧8；（8）. スクリーニング時にMCTD特徴的関与次元の患者報告アウトカム（PRO）スコア≧5；（9）. 抗U1-RNP抗体高力価陽性（力価≧1:1000）、かつ抗Sm抗体陰性。

除外基準：

1. . 悪性腫瘍の既往（基底細胞癌または有棘細胞皮膚癌、または少なくとも5年間切除・治癒された子宮頸部上皮内癌を除く）、または現在の悪性腫瘍。
2. . CD19/BCMA CAR-NK細胞または本試験で使用される可能性のある薬剤のいずれかの成分（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対する既知のアレルギー、過敏症、不耐性、または禁忌、または過去に重度のアレルギー反応を経験した被験者。
3. . スクリーニング時またはベースライン時に重度の活動性ウイルスまたは細菌感染、または制御不能な全身性真菌感染の証拠、または経腸外抗菌療法を必要とする活動性または制御不能な感染症を有する被験者。
4. . ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類（付録参照）に従いクラスIIIまたはIVの心不全と分類される被験者。
5. . 先天性心疾患を有する被験者、またはスクリーニング前6か月以内の急性心筋梗塞の既往、または重度の不整脈（多源性心室性期外収縮、上室性頻拍、心室頻拍などを含む）；または中等度から大量の心嚢液貯留、重度の心筋炎などを合併；または昇圧剤を必要とする不安定なバイタルサイン。
6. . スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で、末梢血中のB型肝炎ウイルス（HBV）DNAレベルが正常基準範囲を超えて検出可能；またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNAレベルが正常基準範囲を超えて検出可能；またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；または梅毒検査陽性；またはサイトメガロウイルス（CMV）DNA検査陽性。
7. . 重度のヘルペス感染（ヘルペス脳炎、眼ヘルペス、または播種性ヘルペスなど）の既往；スクリーニング前12週間以内のヘルペスまたは水痘帯状疱疹ウイルス感染（特に水痘、帯状疱疹）の徴候。
8. . 現在の活動性結核または活動性結核の既往、またはスクリーニング期間中に結核感染のインターフェロン-ガンマ遊離試験で陰性結果が得られない被験者。
9. . 間質性肺疾患（ILD）を有する被験者で、以下の条件のいずれかを満たす場合は除外：スクリーニング時の努力性肺活量（FVC）＜予測値の50%、または肺一酸化炭素拡散能（DLCO）＜予測値の40%；長期的な酸素療法または非侵襲的換気を必要とする；過去6か月以内の間質性肺炎/急性呼吸不全の急性増悪、または静脈内パルスコルチコステロイド療法を必要とするILDによる入院；研究者が判断する急速進行性ILD。

10. . 肺動脈性高血圧症（PAH）を有する被験者で、以下の条件のいずれかを満たす場合は除外：右心カテーテル検査または心エコー検査（非侵襲的推定）の結果が以下のいずれかを満たす：a. 推定収縮期肺動脈圧（sPAP）＞50 mmHg（三尖弁逆流速度と併せて評価）；b. WHO機能分類クラスIIIまたはIVのPAHと診断。

    過去6か月以内のPAHまたは右心不全の急性増悪による入院；スクリーニング期間中の静脈内プロスタサイクリン類似体療法の必要性；右心室機能不全の徴候の存在（腹水、肝うっ血、末梢浮腫などを含むがこれらに限定されない）、著しく上昇したBNP/NT-proBNPレベルおよび臨床的に不安定な症状を伴う。

11. . てんかんまたは他の活動性中枢神経系疾患の既往。
12. . 後天性または先天性免疫不全疾患を有する被験者。
13. . 研究者の判断において、KN5601の投与を妨げる、臨床的に有意な心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝、泌尿器、肺、神経、皮膚、精神、腎臓疾患、または他の主要な疾患の既往。
14. . スクリーニング前3か月以内の固形臓器または造血幹細胞移植；またはスクリーニング前2週間以内のグレード2以上の急性移植片対宿主病（GVHD）。
15. . スクリーニング前4週間以内の生ワクチン接種。
16. . ベースライン前に指定された期間内に以下の治療を受けた場合：26週間以内のB細胞除去療法；無作為化前24週間以内：抗CD40モノクローナル抗体、ベリムマブ、アバタセプト、抗腫瘍壊死因子α（抗-TNFα）生物学的製剤、免疫グロブリン、血漿交換；無作為化前12週間以内：JAK阻害剤または他のキナーゼ阻害剤（プロトコルで明示的に許可されている場合を除く）；雷公藤（Lei Gong Teng）、昆明山海棠（Kunming Shan Hai Tang）、火把花根（Huo Ba Hua Gen）、または白芍（Bai Shao）を含む漢方薬、中成薬、または健康食品の4週間以内の使用；前治療の3半減期内、または4週間以内、または期待される薬力学的効果がベースラインレベルに戻るまで（いずれか長い方）；以前のB細胞除去療法後のB細胞数が正常下限またはベースライン値（いずれか低い方）を下回っていること。
17. . 3か月以内のいずれかの臨床試験への参加。
18. . 研究者の意見により、被験者のリスクを増大させる可能性がある、または試験結果に干渉する可能性のあるその他の状態。