Étude clinique exploratoire sur la sécurité et l'efficacité de l'injection de cellules CAR-NK anti-CD19/BCMA pour le traitement des maladies rhumatismales pédiatriques réfractaires (Cell therapy)

Critères d'inclusion courants :

1. . Sexe non restreint, âge ≥5 ans ;
2. . Le patient ou son tuteur légal accepte de participer à cet essai clinique et signe le formulaire de consentement éclairé, indiquant sa compréhension des objectifs et des procédures de l'essai et sa volonté de participer ;
3. . Lymphocytes B du sang périphérique confirmés par cytométrie en flux comme exprimant le CD19, avec un nombre de lymphocytes B >5 cellules/μL ;
4. . Si un traitement antérieur ciblant les lymphocytes B a été administré, le nombre de lymphocytes B du sang périphérique au moment du dépistage est revenu à la normale ou au-dessus du niveau pré-traitement ;
5. . L'échocardiographie indique une structure cardiaque fondamentalement normale et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥55 % ; l'électrocardiogramme ne montre pas d'anomalies significatives ;
6. . Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3.0×LNS, bilirubine totale (BILT) ≤2.0×LNS ;
7. . Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 mL/min/1.73 m² ; (Si le DFGe <30 mL/min/1.73 m² et/ou le patient suit un traitement de suppléance rénale, le sujet peut être considéré pour l'inclusion après évaluation par l'investigateur que le bénéfice l'emporte sur le risque et avec le consentement éclairé complet du patient/tuteur) ;
8. . Fonction pulmonaire : Aucune lésion pulmonaire sévère, saturation en oxygène du sang (SpO₂) ≥92 % ;
9. . Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'essai jusqu'à 1 an après la perfusion.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) :

1. . Début avant l'âge de 16 ans, durée de la maladie ≥6 semaines, diagnostic d'AJIp selon les critères de classification de la Ligue internationale des associations de rhumatologie (ILAR) de 2001, et positivité pour le facteur rhumatoïde (FR) et/ou l'anticorps anti-peptide/protéine citrullinée (ACPA) : positif sur ≥2 occasions à au moins 3 mois d'intervalle durant les 6 premiers mois de la maladie ;
2. . Jugé par l'investigateur comme ayant une maladie active malgré un traitement standard à dose adéquate avant le dépistage, répondant aux conditions d'adéquation de traitement suivantes : a. Traitement par médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) conventionnels pendant au moins 6 mois, avec des doses stables de 2 DMARD pendant ≥12 semaines ; b. Traitement par au moins 2 agents biologiques, avec des doses stables pendant ≥12 semaines ;
3. . Score d'activité de la maladie arthritique juvénile-27 (JADAS-27) >8,5 ;
4. . Doit avoir au moins 5 articulations actives (définies comme la présence d'un gonflement articulaire ; ou en l'absence de gonflement, la présence d'une limitation de l'amplitude des mouvements accompagnée de douleur au mouvement et/ou de sensibilité) selon la définition de l'American College of Rheumatology (ACR) à la fois au dépistage et au départ ;
5. . Aucune survenue de syndrome d'activation macrophagique dans le mois précédant le dépistage.

Syndrome de Sjögren (SS) :

1. . Diagnostic de SS primaire à début pédiatrique au moins 24 semaines avant la signature du CIF, selon les critères de classification du groupe de consensus américano-européen (AECG) de 2002 / les critères de classification EULAR/ACR 2016 et les critères de classification japonais 2021 pour le SS primaire pédiatrique ;
2. . Remplit les critères de classification pour le SS, et intolérance ou réponse inadéquate aux glucocorticoïdes (prednisone 1-2 mg/kg/jour ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) et à au moins 2 immunosuppresseurs, avec une durée du traitement par glucocorticoïdes d'au moins 6 mois ;
3. . Score de l'indice d'activité de la maladie du syndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) ≥5 dans au moins 1 des 8 domaines suivants au dépistage : constitutionnel, adénopathie, glandulaire, articulaire, cutané, rénal, hématologique et sérologique ;
4. . Score de l'indice rapporté par le patient du syndrome de Sjögren EULAR (ESSPRI) ≥5 au dépistage ;

5. . Positif pour l'anticorps anti-SSA/Ro.

   Dermatomyosite juvénile (DMJ) :

6. . Diagnostic de DMJ au moins 24 semaines avant la signature du CIF selon les critères de classification EULAR/ACR 2017 ;
7. . Remplit les critères de classification pour la DMJ réfractaire (DMJR), et a eu une intolérance ou une réponse inadéquate aux glucocorticoïdes (prednisone 1-2 mg/kg/jour ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) et à au moins 2 immunosuppresseurs, avec une durée du traitement par glucocorticoïdes d'au moins 6 mois ;
8. . Les patients atteints du syndrome anti-synthétase qui sont positifs pour l'anticorps anti-synthétase et remplissent les critères pour la DMJR peuvent être inclus directement ;
9. . Les patients atteints de myopathie nécrosante à médiation immunitaire qui sont positifs pour la particule de reconnaissance du signal (SRP) ou l'anticorps 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCR) et remplissent les critères pour la DMJR peuvent être inclus directement.

Sclérodermie systémique (ScS) :

1. . Remplit les critères de classification ACR/EULAR 2013 pour la ScS, avec le premier phénomène non-Raynaud survenant à l'âge <18 ans et une durée de la maladie ≥60 mois ;
2. . Positif pour l'anticorps antinucléaire (AAN) ou tout anticorps spécifique de la ScS ;
3. . Score cutané de Rodnan modifié (mRSS) ≥15 (score total 51) ;
4. . Remplit la définition de maladie réfractaire au traitement : réponse inadéquate aux glucocorticoïdes (≥0,5 mg/kg/jour) et au cyclophosphamide et à au moins 1 autre médicament immunomodulateur pendant plus de 3 mois ;
5. . Diagnostic de MTCI-IP réfractaire : MTCI désigne typiquement les patients présentant des symptômes et signes évoquant une MTC et des preuves sérologiques d'auto-immunité, mais ne remplissant pas les critères de classification pour une MTC définie. Présence de manifestations cliniques liées à l'IP : par exemple, toux sèche, dyspnée d'effort, crépitements bibasaux, hippocratisme digital, OU scanner thoracique haute résolution compatible avec des caractéristiques d'IP (souvent symétriques, sous-pleurales), OU tests de fonction pulmonaire montrant une altération de la capacité de diffusion et un défaut ventilatoire restrictif. Tous les patients doivent n'avoir montré aucune amélioration des symptômes comme la dyspnée ou la toux après au moins 1 mois de traitement par glucocorticoïdes (prednisone ≥1 mg/kg/jour ou équivalent).

Lupus érythémateux systémique (LES) :

(1. Diagnostic de LES à début pédiatrique selon les critères de classification du Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 2012 ou EULAR/ACR 2019 pour le LES ; (2). Doit remplir l'une des conditions d'adéquation de traitement suivantes :

• Après traitement par glucocorticoïdes (≥1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) et un ou plusieurs immunomodulateurs (incluant cyclophosphamide, MMF, azathioprine, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, léflunomide, telitacicept, belimumab et rituximab) pendant 3 mois (3M) ;
• Les patients intolérants au traitement conventionnel peuvent être considérés pour l'inclusion après que l'investigateur juge que le bénéfice l'emporte sur le risque et avec le consentement éclairé complet du patient/tuteur ;
• OU incapacité à réduire les glucocorticoïdes à ≤5 mg/jour après 6 mois (6M) de traitement conventionnel ; (3). Score de l'indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique 2000 (SLEDAI-2K) >6 ; (4). Aucune survenue de syndrome d'activation macrophagique dans le mois précédant le dépistage.

Maladie mixte du tissu conjonctif (MMTC) :

(5). Diagnostic de MMTC primaire à début pédiatrique au moins 24 semaines avant la signature du CIF selon les critères de classification de la MMTC de Sharp 1986 adaptés pour les enfants ; (6). Remplit les critères de classification de la MMTC pédiatrique ci-dessus, et a également eu une intolérance ou une réponse inadéquate aux glucocorticoïdes (prednisone 1-2 mg/kg/jour ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) et à au moins 2 immunosuppresseurs conventionnels, avec une durée du traitement standardisé par glucocorticoïdes d'au moins 6 mois ; (7). Score de la version pédiatrique de l'indice d'activité de la maladie mixte du tissu conjonctif (MDAI) ≥8 au dépistage ; (8). Score des résultats rapportés par le patient (PRO) pour les dimensions d'atteinte caractéristiques de la MMTC ≥5 au dépistage ; (9). Positif à titre élevé pour l'anticorps anti-U1-RNP (titre ≥1:1000), et négatif pour l'anticorps anti-Sm.

Critères d'exclusion :

1. . Antécédent de malignité (sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus qui a été excisé et guéri depuis au moins 5 ans), ou malignité actuelle.
2. . Allergie connue, hypersensibilité, intolérance ou contre-indication aux cellules NK CAR CD19/BCMA ou à tout composant des médicaments pouvant être utilisés dans l'étude (incluant fludarabine, cyclophosphamide et tocilizumab), ou sujets ayant présenté une réaction allergique sévère par le passé.
3. . Preuve d'infection virale ou bactérienne sévère active, ou infection fongique systémique non contrôlée lors des visites de dépistage ou de départ, ou sujets avec une infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien parentéral.
4. . Sujets avec une insuffisance cardiaque classée stade III ou IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe).
5. . Sujets avec une cardiopathie congénitale, ou antécédent d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, ou arythmie sévère (incluant extrasystoles ventriculaires multifréquentes, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, etc.) ; ou associée à un épanchement péricardique modéré à important, une myocardite sévère, etc. ; ou signes vitaux instables nécessitant des vasopresseurs pour maintenir la pression artérielle.
6. . Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec des niveaux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) détectables au-dessus de l'intervalle de référence normal dans le sang périphérique au dépistage ; OU anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec des niveaux d'ARN du VHC détectables au-dessus de l'intervalle de référence normal ; OU anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ; OU test de la syphilis positif ; OU test ADN du cytomégalovirus (CMV) positif.
7. . Antécédent d'infection herpétique sévère, telle qu'encéphalite herpétique, herpès oculaire ou herpès disséminé ; signes d'infection par le virus de l'herpès ou du virus varicelle-zona (notamment varicelle, zona) dans les 12 semaines précédant le dépistage.
8. . Tuberculose active actuelle ou antécédent de tuberculose active, ou sujets dont le test de libération d'interféron-gamma pour l'infection tuberculeuse ne peut donner un résultat négatif durant la période de dépistage.
9. . Sujets atteints de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), remplissant l'une des conditions suivantes sont exclus : Capacité vitale forcée (CVF) <50 % de la valeur prédite au dépistage, OU capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) <40 % de la valeur prédite ; Nécessitant une oxygénothérapie à long terme ou une ventilation non invasive ; Exacerbation aiguë de pneumonie interstitielle/insuffisance respiratoire aiguë dans les 6 derniers mois, ou hospitalisation due à une MPI nécessitant un traitement par corticostéroïdes en bolus intraveineux ; MPI à progression rapide selon le jugement de l'investigateur.

10. . Sujets avec une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), remplissant l'une des conditions suivantes sont exclus : Résultats du cathétérisme cardiaque droit ou de l'échocardiographie (estimation non invasive) remplissant l'une des conditions suivantes : a. Pression artérielle pulmonaire systolique estimée (PAPs) >50 mmHg (évaluée conjointement avec la vitesse de régurgitation tricuspide) ; b. Diagnostic d'HTAP de classe fonctionnelle OMS III ou IV.

    Hospitalisation dans les 6 derniers mois due à une exacerbation aiguë d'HTAP ou d'insuffisance cardiaque droite ; Nécessitant un traitement par analogue de la prostacycline intraveineuse durant la période de dépistage ; Présence de signes de dysfonction ventriculaire droite, incluant mais non limités à l'ascite, la congestion hépatique, l'œdème périphérique, accompagnés de niveaux significativement élevés de BNP/NT-proBNP et de symptômes cliniquement instables.

11. . Antécédent d'épilepsie ou d'autres maladies actives du système nerveux central.
12. . Sujets atteints de maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales.
13. . Antécédent de toute maladie cardiaque, endocrinienne, hématologique, hépatique, immunologique, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique, rénale cliniquement significative, ou autre affection majeure qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indique l'administration du KN5601.
14. . Transplantation d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le dépistage ; OU maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë de grade 2 ou plus dans les 2 semaines précédant le dépistage.
15. . Vaccination avec un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le dépistage.
16. . Avoir reçu les traitements suivants dans les délais spécifiés avant la visite de départ : Thérapie de déplétion des lymphocytes B dans les 26 semaines ; Dans les 24 semaines précédant la randomisation : Anticorps monoclonal anti-CD40, belimumab, abatacept, agents biologiques anti-facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα), immunoglobulines, plasmaphérèse ; Dans les 12 semaines précédant la randomisation : Inhibiteurs de JAK ou autres inhibiteurs de kinase, sauf autorisation explicite du protocole ; Utilisation de médicaments chinois traditionnels, de médicaments chinois brevetés ou de produits de santé contenant Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen), ou racine de pivoine blanche (Paeonia lactiflora, Bai Shao) dans les 4 semaines ; Dans les 3 demi-vies du traitement antérieur, OU dans les 4 semaines, OU jusqu'à ce que les effets pharmacodynamiques attendus soient revenus aux niveaux de base (le plus long étant retenu) ; Nombre de lymphocytes B inférieur à la limite inférieure de la normale ou à la valeur de base (la plus basse étant retenue) suite à un traitement antérieur de déplétion des lymphocytes B.
17. . Participation à tout essai clinique dans les trois mois.
18. . Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque pour le sujet ou interférer avec les résultats de l'essai.