Exploratórikus klinikai vizsgálat az Anti-CD19/BCMA CAR-NK sejtek injekciójának biztonságosságáról és hatékonyságáról refrakter gyermekkori reumatológiai betegségek kezelésében (Cell therapy)

Általános beválogatási kritériumok:

1. . Nemben korlátlan, életkor ≥5 év;
2. . A beteg vagy törvényes képviselője hozzájárul a klinikai vizsgálatban való részvételhez, és aláírja a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, jelezve, hogy megértette a vizsgálat célját és eljárásait, és hajlandó részt venni;
3. . A perifériás vér B-sejtjeinek folyadékkromatográfiával megerősített CD19 expressziója, B-sejtszámmal >5 sejt/µL;
4. . Ha korábban B-sejtekre célzott terápiával kezelték, a szűrés során a perifériás vér B-sejtszáma visszatért a normális szintre vagy az azt meghaladja;
5. . Az echokardiográfia alapvetően normális szívstruktúrát és bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) ≥55%-ot mutat; az EKG nem mutat jelentős eltéréseket;
6. . Májfunkció: aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3,0×ULN, teljes bilirubin (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. . Vesefunkció: becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥30 mL/perc/1,73 m²; (Ha eGFR <30 mL/perc/1,73 m² és/vagy vesepótló kezelés alatt áll, a vizsgálati személy bevonása mérlegelhető a vizsgálóorvos értékelése alapján, ha a haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg/képviselő teljes tájékoztatott beleegyezésével);
8. . Tüdőfunkció: Nincs súlyos tüdőkárosodás, vér oxigén telítettség (SpO₂) ≥92%;
9. . Szaporodásra képes női vizsgálati személyeknek negatív vizelet terhességi tesztet kell végezniük, és egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátló módszerek használatával a vizsgálat alatt és az infúzió után 1 évig.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA):

1. . Megjelenés 16 éves kor előtt, betegség időtartama ≥6 hét, a 2001-es International League of Associations for Rheumatology (ILAR) osztályozási kritériumok szerint polyarticularis JIA diagnózis, és pozitív reumatoid faktor (RF) és/vagy anti-citrullinated peptide/protein antitest (ACPA): pozitív ≥2 alkalommal, legalább 3 hónap eltéréssel a betegség első 6 hónapjában;
2. . A vizsgálóorvos megítélése szerint aktív betegség a szűrés előtti megfelelő standard dózisú kezelés ellenére, amely megfelel a következő kezelési megfelelőségi feltételeknek: a. Hagyományos betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekkel (DMARD) való kezelés legalább 6 hónapig, 2 DMARD stabil dózisával ≥12 hétig; b. Legalább 2 biológiai agenssel való kezelés, stabil dózisokkal ≥12 hétig;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8,5;
4. . Legalább 5 aktív ízületnek kell lennie (az American College of Rheumatology (ACR) definíciója szerint, amely ízületi duzzanat jelenlétét jelenti; vagy duzzanat hiányában, mozgáskorlátozás jelenlétét, amelyet mozgáskori fájdalom és/vagy érzékenység kísér) mind a szűrés, mind a kiindulási pont során;
5. . Nincs makrofág aktivációs szindróma előfordulása a szűrés előtt 1 hónapon belül.

Sjögren-szindróma (SS):

1. . Gyermekkori kezdetű primer SS diagnózis legalább 24 héttel az ICF aláírása előtt, a 2002-es American-European Consensus Group (AECG) osztályozási kritériumok / 2016-os EULAR/ACR osztályozási kritériumok és a 2021-es japán osztályozási kritériumok szerint gyermekkori primer SS-re;
2. . Megfelel az SS osztályozási kritériumainak, és intolerancia vagy nem megfelelő válasz glükokortikoidokra (prednizolon 1-2 mg/kg/nap vagy egyenértékű más kortikoszteroidok dózisai) és legalább 2 immunszuppresszánsra, legalább 6 hónapos glükokortikoid kezelési időtartammal;
3. . EULAR Sjögren-szindróma Betegségaktivitási Index (ESSDAI) pontszám ≥5 legalább 1-ben a következő 8 területből a szűrés során: általános állapot, nyirokcsomó-megnagyobbodás, mirigyes, ízületi, bőr, vese, hematológiai és szerológiai;
4. . EULAR Sjögren-szindróma Beteg által Jelentett Index (ESSPRI) pontszám ≥5 a szűrés során;

5. . Pozitív anti-SSA/Ro antitest.

   Juvenilis dermatomyositis (JDM):

6. . JDM diagnózis legalább 24 héttel az ICF aláírása előtt a 2017-es EULAR/ACR osztályozási kritériumok szerint;
7. . Megfelel a refrakter JDM (RJDM) osztályozási kritériumainak, és intolerancia vagy nem megfelelő válasz glükokortikoidokra (prednizolon 1-2 mg/kg/nap vagy egyenértékű más kortikoszteroidok dózisai) és legalább 2 immunszuppresszánsra, legalább 6 hónapos szabványos glükokortikoid kezelési időtartammal;
8. . Anti-szintetáz antitest pozitív és az RJDM kritériumainak megfelelő anti-szintetáz szindrómás betegek közvetlenül bevonhatók;
9. . Signal recognition particle (SRP) vagy 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A reduktáz (HMGCR) antitest pozitív és az RJDM kritériumainak megfelelő immun-mediált nekrotizáló miopátiás betegek közvetlenül bevonhatók.

Rendszeres sclerosis (SSc):

1. . Megfelel a 2013-as ACR/EULAR SSc osztályozási kritériumainak, első nem-Raynaud-jelenség <18 éves korban jelentkezett és betegség időtartama ≥60 hónap;
2. . Pozitív antinukleáris antitest (ANA) vagy bármely SSc-specifikus antitest;
3. . Módosított Rodnan Bőr Pontszám (mRSS) ≥15 (összpontszám 51);
4. . Megfelel a kezelésre refrakter betegség definíciójának: nem megfelelő válasz glükokortikoidokra (≥0,5 mg/kg/nap) és ciklofoszfamidra és legalább 1 más immunmodulátor gyógyszerre 3 hónapnál hosszabb ideig;
5. . Refrakter UCTD-ILD diagnózis: UCTD általában olyan betegekre utal, akiknek tünetei és jelei CTD-ra utalnak és szerológiai bizonyítékuk van autoimmunitásra, de nem felelnek meg egy meghatározott CTD osztályozási kritériumainak. ILD-hez kapcsolódó klinikai megnyilvánulások jelenléte: pl. száraz köhögés, terheléses légzési nehézség, bibaszimmetrikus rekedések, dobverő ujjak, VAGY mellkasi magas felbontású CT, amely összhangban van az ILD jellemzőivel (gyakran szimmetrikus, subpleuralis), VAGY tüdőfunkciós tesztek, amelyek diffúziós kapacitás csökkenést és restriktív ventilációs defektust mutatnak. Minden betegnek legalább 1 hónapos glükokortikoid terápia (prednizolon ≥1 mg/kg/nap vagy egyenértékű) után nincs javulása olyan tünetekben, mint a légzési nehézség vagy köhögés.

Rendszeres lupus erythematosus (SLE):

(1. Gyermekkori kezdetű SLE diagnózis a 2012-es Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) vagy 2019-es EULAR/ACR SLE osztályozási kritériumok szerint; (2). Meg kell felelnie a következő kezelési megfelelőségi feltételek egyikének:

• Glükokortikoidokkal (≥1 mg/kg/nap prednizolon vagy egyenérték) és egy vagy több immunmodulátorral (beleértve ciklofoszfamidot, MMF-t, azatioprint, metotrexátot, ciklosporint, takrolimust, sirolimust, leflunomidot, telitaciceptet, belimumabot és rituximabot) való kezelés után 3 hónap (3M);
• A hagyományos terápiára intoleráns betegek bevonása mérlegelhető a vizsgálóorvos értékelése alapján, ha a haszon meghaladja a kockázatot, és a beteg/képviselő teljes tájékoztatott beleegyezésével;
• VAGY nem lehet a glükokortikoidokat ≤5 mg/napra csökkenteni 6 hónap (6M) hagyományos terápia után; (3). Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) pontszám >6; (4). Nincs makrofág aktivációs szindróma előfordulása a szűrés előtt 1 hónapon belül.

Vegyes kötőszöveti betegség (MCTD):

(5). Gyermekkori kezdetű primer MCTD diagnózis legalább 24 héttel az ICF aláírása előtt a gyermekekre alkalmazott Sharp 1986 MCTD osztályozási kritériumok szerint; (6). Megfelel a fenti gyermekkori MCTD osztályozási kritériumoknak, és intolerancia vagy nem megfelelő válasz glükokortikoidokra (prednizolon 1-2 mg/kg/nap vagy egyenértékű más kortikoszteroidok dózisai) és legalább 2 hagyományos immunszuppresszánsra, legalább 6 hónapos szabványos glükokortikoid kezelési időtartammal; (7). A Vegyes Kötőszöveti Betegség Aktivitási Index (MDAI) gyermekváltozatának pontszáma ≥8 a szűrés során; (8). A beteg által jelentett eredmény (PRO) pontszám az MCTD jellemző érintettségi dimenziókban ≥5 a szűrés során; (9). Magas titerű pozitív anti-U1-RNP antitest (titer ≥1:1000), és negatív anti-Sm antitest.

Kizárási kritériumok:

1. . Malignitás előzménye (kivéve bazális sejtes vagy laphámos bőrrák vagy méhnyak carcinoma in situ, amelyet legalább 5 évvel ezelőtt eltávolítottak és gyógyítottak), vagy jelenlegi malignitás.
2. . Ismert allergia, túlérzékenység, intolerancia vagy ellenjavallat a CD19/BCMA CAR-NK sejtekre vagy a vizsgálatban felhasználható gyógyszerek bármely összetevőjére (beleértve a fludarabint, ciklofoszfamidot és tocilizumabot), vagy a múltban súlyos allergiás reakciót tapasztalt vizsgálati személyek.
3. . Súlyos aktív vírusos vagy bakteriális fertőzés bizonyítéka, vagy kontrollálatlan szisztémás gombafertőzés a szűrés vagy kiindulási látogatások során, vagy parenterális antimikrobiális terápiát igénylő aktív vagy kontrollálatlan fertőzéssel rendelkező vizsgálati személyek.
4. . New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozás szerint III. vagy IV. osztályú szívelégtelenséggel rendelkező vizsgálati személyek (lásd Függelék).
5. . Veleszületett szívbetegséggel rendelkező vizsgálati személyek, vagy akut myocard infarctus előzménye a szűrés előtt 6 hónapon belül, vagy súlyos aritmia (beleértve a multifrekvenciás kamrai extrasystolékat, supraventricularis tachycardiát, kamrai tachycardiát stb.); vagy kombinációban közepes-nagy pericardialis effúzióval, súlyos myocarditisszel stb.; vagy instabil életjelek, amelyek vazopresszorokat igényelnek a vérnyomás fenntartásához.
6. . Pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antitest (HBcAb) észlelhető hepatitis B vírus (HBV) DNS szintekkel a normális referencia tartomány felett a perifériás vérben a szűrés során; VAGY pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest észlelhető HCV RNS szintekkel a normális referencia tartomány felett; VAGY pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest; VAGY pozitív szifilisz teszt; VAGY pozitív citomegalovírus (CMV) DNS teszt.
7. . Súlyos herpesz fertőzés előzménye, mint herpesz encephalitis, szemherpesz vagy disszeminált herpesz; herpesz vagy varicella-zoster vírus fertőzés jelei (különösen varicella, herpes zoster) a szűrés előtt 12 héten belül.
8. . Jelenleg aktív tuberculosis vagy aktív tuberculosis előzménye, vagy olyan vizsgálati személyek, akiknek a tuberculosis fertőzés interferon-gamma felszabadulási tesztje nem ad negatív eredményt a szűrési időszakban.
9. . Interstitiális tüdőbetegség (ILD) vizsgálati személyek, akik a következő feltételek bármelyikének megfelelnek, ki vannak zárva: Kényszerített vital kapacitás (FVC) <50% a prediktált értékből a szűrés során, VAGY szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) <40% a prediktált értékből; Hosszú távú oxigénterápiát vagy nem-invazív ventilációt igényel; Interstitiális pneumonia akut exacerbációja/akut légzési elégtelenség az elmúlt 6 hónapban, vagy kórházi kezelés ILD miatt intravénás pulzus kortikoszteroid terápiát igényelve; Gyorsan progresszív ILD a vizsgálóorvos megítélése szerint.

10. . Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) vizsgálati személyek, akik a következő feltételek bármelyikének megfelelnek, ki vannak zárva: Jobb szív kateterizáció vagy echokardiográfia (nem-invazív becslés) eredményei, amelyek a következők bármelyikének felelnek meg: a. Becsült szisztolés pulmonalis artéria nyomás (sPAP) >50 mmHg (a tricuspidalis regurgitáció sebességével együtt értékelve); b. WHO funkcionális III. vagy IV. osztályú PAH diagnózis.

    Kórházi kezelés az elmúlt 6 hónapban PAH akut exacerbációja vagy jobb szív elégtelenség miatt; Intravénás prostaciklin analóg terápia igénye a szűrési időszakban; Jobb kamrai diszfunkció jeleinek jelenléte, beleértve de nem kizárólagosan ascitest, máji kongesciót, perifériás ödémát, jelentősen emelt BNP/NT-proBNP szintekkel és klinikailag instabil tünetekkel.

11. . Epilepszia vagy más aktív központi idegrendszeri betegség előzménye.
12. . Szerzett vagy veleszületett immunhiányos betegségekkel rendelkező vizsgálati személyek.
13. . Bármilyen klinikailag jelentős szív-, endokrin, hematológiai, máj-, immunológiai, metabolikus, urológiai, tüdő-, neurológiai, dermatológiai, pszichiátriai, vesebetegség vagy más jelentős állapot előzménye, amely a vizsgálóorvos megítélése szerint kizárja a KN5601 beadását.
14. . Szervátültetés vagy hematopoetikus őssejt transzplantáció a szűrés előtt 3 hónapon belül; VAGY akut graft-versus-host betegség (GVHD) 2-es vagy magasabb fokozatú a szűrés előtt 2 héten belül.
15. . Élő oltóanyaggal történő oltás a szűrés előtt 4 héten belül.
16. . A következő kezeléseket kapta a megadott időkereteken belül a kiindulási látogatás előtt: B-sejt depleciós terápia 26 héten belül; Randomizáció előtt 24 héten belül: Anti-CD40 monoklonális antitest, belimumab, abatacept, anti-tumor nekrózis faktor alfa (anti-TNFα) biológikumok, immunglobulin, plazmaferezis; Randomizáció előtt 12 héten belül: JAK gátlók vagy más kináz gátlók, hacsak a protokoll kifejezetten nem engedélyezi; Hagyományos kínai gyógyszerek, kínai szabadalomvédett gyógyszerek vagy egészségügyi termékek használata, amelyek Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen) vagy fehér peónia gyökeret (Paeonia lactiflora, Bai Shao) tartalmaznak 4 héten belül; Korábbi terápia 3 felezési idején belül, VAGY 4 héten belül, VAGY amíg a várható farmakodinamikus hatások vissza nem térnek a kiindulási szintre (amelyik hosszabb); B-sejtszám a normális alsó határ alatt vagy a kiindulási érték alatt (amelyik alacsonyabb) korábbi B-sejt depleciós terápia után.
17. . Részvétel bármely klinikai vizsgálatban három hónapon belül.
18. . Bármely más állapot, amely a vizsgálóorvos véleménye szerint növelheti a vizsgálati személy kockázatát vagy zavarhatja a vizsgálati eredményeket.