Eksploratorisk klinisk studie om sikkerhet og effekt av Anti-CD19/BCMA CAR-NK-celleinjeksjon for behandling av refraktære pediatriske revmatiske sykdommer (Cell therapy)

Vanlige inklusjonskriterier:

1. . Kjønnsuavhengig, alder ≥5 år;
2. . Pasienten eller deres verge samtykker til å delta i denne kliniske studien og signerer informert samtykkeskjema, noe som indikerer at de forstår studiens formål og prosedyrer og er villige til å delta;
3. . Perifert blod B-celler bekreftet av flowcytometri til å uttrykke CD19, med et B-celleantall >5 celler/µL;
4. . Hvis tidligere behandlet med B-celle-målt terapi, har perifert blod B-celleantall ved screening returnert til normalt eller over pre-behandlingsnivå;
5. . Ekokardiografi indikerer i hovedsak normalt hjerte-struktur og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥55%; elektrokardiogram viser ingen signifikante abnormiteter;
6. . Leverfunksjon: aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤3,0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. . Nyrefunksjon: estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥30 mL/min/1,73m²; (Hvis eGFR <30 mL/min/1,73m² og/eller gjennomgår nyre-erstatningsterapi, kan subjektet vurderes for inkludering etter forskerens vurdering at fordelene oppveier risikoen og med fullt informert samtykke fra pasienten/vergen);
8. . Lungefunksjon: Ingen alvorlige lungeforandringer, blod oksygen metning (SpO₂) ≥92%;
9. . Kvinnelige subjekter i fruktbar alder må ha en negativ urin graviditetstest og samtykke til å bruke effektiv prevensjon under forsøket og inntil 1 år etter infusjon.

Polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (pJIA):

1. . Debut før 16 års alder, sykdomsvarighet ≥6 uker, diagnostisert som polyartikulær JIA i henhold til 2001 International League of Associations for Rheumatology (ILAR) klassifiseringskriterier, og positiv for revmatoid faktor (RF) og/eller anti-citrullinated peptide/protein antistoff (ACPA): positiv på ≥2 anledninger minst 3 måneder fra hverandre i løpet av de første 6 månedene av sykdommen;
2. . Vurdert av forskeren til å ha aktiv sykdom til tross for tilstrekkelig standard-dose behandling før screening, oppfyller følgende tilstrekkelig behandlingsbetingelser: a. Behandling med konvensjonelle sykdomsmodifiserende antireumatika (DMARDs) i minst 6 måneder, med stabile doser av 2 DMARDs i ≥12 uker; b. Behandling med minst 2 biologiske agenser, med stabile doser i ≥12 uker;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8,5;
4. . Må ha minst 5 aktive ledd (definert som tilstedeværelse av leddsvull; eller i fravær av svull, tilstedeværelse av begrenset bevegelighet ledsaget av smerte ved bevegelse og/eller ømhet) i henhold til American College of Rheumatology (ACR) definisjon ved både screening og baseline;
5. . Ingen forekomst av makrofag aktiveringssyndrom innen 1 måned før screening.

Sjögrens syndrom (SS):

1. . Diagnostisert med barndomsdebut primær SS minst 24 uker før signering av ICF, i henhold til 2002 American-European Consensus Group (AECG) klassifiseringskriterier / 2016 EULAR/ACR klassifiseringskriterier og 2021 japanske klassifiseringskriterier for barndoms primær SS;
2. . Oppfyller klassifiseringskriteriene for SS, og intoleranse eller utilstrekkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider) og minst 2 immunosuppressiva, med en varighet av glukokortikoidbehandling på minst 6 måneder;
3. . EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥5 i minst 1 av følgende 8 domener ved screening: konstitusjonell, lymfeknute, kjertel, ledd, hud, nyre, hematologisk, og serologisk;
4. . EULAR Sjögrens Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) score ≥5 ved screening;

5. . Positiv for anti-SSA/Ro antistoff.

   Juvenil dermatomyositt (JDM):

6. . Diagnostisert med JDM minst 24 uker før signering av ICF i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifiseringskriterier;
7. . Oppfyller klassifiseringskriteriene for Refraktær JDM (RJDM), og hadde intoleranse eller utilstrekkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider) og minst 2 immunosuppressiva, med en varighet av glukokortikoidbehandling på minst 6 måneder;
8. . Pasienter med anti-syntetase syndrom som er anti-syntetase antistoff positive og oppfyller kriteriene for RJDM kan inkluderes direkte;
9. . Pasienter med immunmediert nekrotiserende myopati som er signal gjenkjenningspartikkel (SRP) eller 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) antistoff positive og oppfyller kriteriene for RJDM kan inkluderes direkte.

Systemisk sklerose (SSc):

1. . Oppfyller 2013 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for SSc, med første ikke-Raynauds fenomen oppstått ved alder <18 år og sykdomsvarighet ≥60 måneder;
2. . Positiv for antinukleært antistoff (ANA) eller noe SSc-spesifikt antistoff;
3. . Modifisert Rodnan Hud Score (mRSS) ≥15 (total score 51);
4. . Oppfyller definisjonen av behandlingsrefraktær sykdom: utilstrekkelig respons på glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) og syklofosfamid og minst 1 annet immunmodulerende legemiddel i over 3 måneder;
5. . Diagnostisert med refraktær UCTD-ILD: UCTD refererer typisk til pasienter med symptomer og tegn som tyder på CTD og serologisk bevis for autoimmunitet, men som ikke oppfyller klassifiseringskriterier for noen definert CTD. Tilstedeværelse av ILD-relaterte kliniske manifestasjoner: f.eks., tørr hoste, anstrengelses dyspné, bibasral krepitasjoner, trommestikkfinger, ELLER bryst høyoppløselig CT konsistent med ILD-funksjoner (ofte symmetrisk, subpleural), ELLER lungefunksjonstester som viser nedsatt diffusionskapasitet og restriktiv ventilasjonsdefekt. Alle pasienter må ha ingen forbedring i symptomer som dyspné eller hoste etter minst 1 måned med glukokortikoidterapi (prednison ≥1 mg/kg/dag eller ekvivalent).

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

(1. Diagnostisert med barndomsdebut SLE i henhold til 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 EULAR/ACR klassifiseringskriterier for SLE; (2). Må oppfylle en av følgende tilstrekkelig behandlingsbetingelser:

• Etter behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent) og en eller flere immunmodulatorer (inkludert syklofosfamid, MMF, azatioprin, metotrexat, syklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid, telitacicept, belimumab, og rituximab) i 3 måneder (3M);
• Pasienter intolerante til konvensjonell terapi kan vurderes for inkludering etter forskerens vurdering at fordelene oppveier risikoen og med fullt informert samtykke fra pasienten/vergen;
• ELLER manglende evne til å trappe ned glukokortikoider til ≤5 mg/dag etter 6 måneder (6M) med konvensjonell terapi; (3). Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score >6; (4). Ingen forekomst av makrofag aktiveringssyndrom innen 1 måned før screening.

Blandet bindevevssykdom (MCTD):

(5). Diagnostisert med barndomsdebut primær MCTD minst 24 uker før signering av ICF i henhold til Sharp 1986 MCTD klassifiseringskriterier tilpasset barn; (6). Oppfyller ovennevnte barndoms MCTD klassifiseringskriterier, og hadde også intoleranse eller utilstrekkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider) og minst 2 konvensjonelle immunosuppressiva, med en varighet av standardisert glukokortikoidbehandling på minst 6 måneder; (7). Barneversjonen av Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) score ≥8 ved screening; (8). Pasientrapportert utfall (PRO) score for MCTD karakteristisk involveringsdimensjoner ≥5 ved screening; (9). Høy-titer positiv for anti-U1-RNP antistoff (titer ≥1:1000), og negativ for anti-Sm antistoff.

Eksklusjonskriterier:

1. . Historie med malignitet (unntatt basalcelle eller squamous celle hudkreft eller carcinoma in situ av livmorhalsen som har blitt eksidert og kurert i minst 5 år), eller nåværende malignitet.
2. . Kjent allergi, overfølsomhet, intoleranse, eller kontraindikasjon mot CD19/BCMA CAR-NK celler eller noen komponent av legemidlene som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, syklofosfamid, og tocilizumab), eller subjekter som har opplevd en alvorlig allergisk reaksjon tidligere.
3. . Bevis på alvorlig aktiv viral eller bakteriell infeksjon, eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon ved screening eller baseline besøk, eller subjekter med aktiv eller ukontrollert infeksjon som krever parenteral antimikrobiell terapi.
4. . Subjekter med hjertesvikt klassifisert som Klasse III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering (se vedlegg).
5. . Subjekter med medfødt hjertefeil, eller historie med akutt myokardieinfarkt innen 6 måneder før screening, eller alvorlig arytmi (inkludert multifrekvent ventrikulær ekstrasystole, supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi, etc.); eller kombinert med moderat til stor perikardial effusjon, alvorlig myokarditt, etc.; eller ustabile vitale tegn som krever vasopressorer for å opprettholde blodtrykk.
6. . Positiv hepatitis B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitis B kjerneantistoff (HBcAb) med påvisbare hepatitis B virus (HBV) DNA nivåer over det normale referanseområdet i perifert blod ved screening; ELLER positiv hepatitis C virus (HCV) antistoff med påvisbare HCV RNA nivåer over det normale referanseområdet; ELLER positivt human immunsviktvirus (HIV) antistoff; ELLER positiv syfilistest; ELLER positiv cytomegalovirus (CMV) DNA test.
7. . Historie med alvorlig herpesinfeksjon, som herpes encefalitt, okulær herpes, eller disseminert herpes; tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfeksjon (spesielt vannkopper, helvetesild) innen 12 uker før screening.
8. . Nåværende aktiv tuberkulose eller historie med aktiv tuberkulose, eller subjekter hvis interferon-gamma frigjøringsassay for tuberkuloseinfeksjon ikke kan gi et negativt resultat under screeningsperioden.
9. . Subjekter med interstitiell lungesykdom (ILD), som oppfyller noen av følgende betingelser er ekskludert: Tvungen vitalkapasitet (FVC) <50% av forventet verdi ved screening, ELLER diffusionskapasitet av lungene for karbonmonoksid (DLCO) <40% av forventet verdi; Krever langvarig oksygenterapi eller ikke-invasiv ventilasjon; Akutt forverring av interstitiell pneumoni/akutt respiratorisk svikt innen de siste 6 månedene, eller innleggelse på grunn av ILD som krever intravenøs puls kortikosteroidterapi; Raskt progressiv ILD som vurdert av forskeren.

10. . Subjekter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), som oppfyller noen av følgende betingelser er ekskludert: Resultater fra høyre hjertekateterisering eller ekokardiografi (ikke-invasiv estimering) som oppfyller noen av følgende: a. Estimert systolisk pulmonal arterietrykk (sPAP) >50 mmHg (vurdert i sammenheng med trikuspidal regurgitasjonshastighet); b. Diagnose av WHO funksjonell klasse III eller IV PAH.

    Innleggelse innen de siste 6 månedene på grunn av akutt forverring av PAH eller høyre hjerte svikt; Krever intravenøs prostacyklin analog terapi under screeningsperioden; Tilstedeværelse av tegn på høyre ventrikkel dysfunksjon, inkludert men ikke begrenset til ascites, hepatisk kongesjon, perifer ødem, ledsaget av signifikant forhøyede BNP/NT-proBNP nivåer og klinisk ustabile symptomer.

11. . Historie med epilepsi eller andre aktive sentralnervesystem sykdommer.
12. . Subjekter med ervervet eller medfødt immunsvikt sykdommer.
13. . Historie med noen klinisk signifikant hjerte-, endokrin-, hematologisk-, lever-, immunologisk-, metabolsk-, urologisk-, lunge-, nevrologisk-, dermatologisk-, psykiatrisk-, nyresykdom, eller annen større tilstand som, i forskerens vurdering, forhindrer administrering av KN5601.
14. . Fast organ eller hematopoietisk stamcelle transplantasjon innen 3 måneder før screening; ELLER akutt graft-versus-host sykdom (GVHD) av grad 2 eller høyere innen 2 uker før screening.
15. . Vaksinering med levende vaksine innen 4 uker før screening.
16. . Har mottatt følgende behandlinger innenfor spesifiserte tidsrammer før baseline besøk: B-celle depleterende terapi innen 26 uker; Innen 24 uker før randomisering: Anti-CD40 monoklonalt antistoff, belimumab, abatacept, anti-tumor nekrosefaktor alfa (anti-TNFα) biologika, immunoglobulin, plasmaforese; Innen 12 uker før randomisering: JAK inhibitører eller andre kinase inhibitører, med mindre eksplisitt tillatt av protokollen; Bruk av tradisjonell kinesisk medisin, patentert kinesisk medisin, eller helseprodukter som inneholder Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen), eller hvit peonerot (Paeonia lactiflora, Bai Shao) innen 4 uker; Innen 3 halveringstider av tidligere terapi, ELLER innen 4 uker, ELLER inntil forventet farmakodynamiske effekter har returnert til baseline nivåer (hvilken som er lengre); B-celleantall under nedre grense av normalt eller baseline verdi (hvilken som er lavere) etter tidligere B-celle depleterende terapi.
17. . Deltakelse i noen klinisk studie innen tre måneder.
18. . Enhver annen tilstand som, etter forskerens mening, kan øke risikoen for subjektet eller forstyrre studieresultatene.