Exploratorisk klinisk studie om säkerheten och effektiviteten av Anti-CD19/BCMA CAR-NK-cellinjektion för behandling av refraktära pediatriska reumatiska sjukdomar (Cell therapy)

Vanliga inklusionskriterier:

1. . Kön obegränsat, ålder ≥5 år;
2. . Patienten eller deras lagliga förmyndare samtycker till att delta i denna kliniska prövning och undertecknar det informerade samtyckesformuläret, vilket indikerar deras förståelse för prövningens syfte och procedurer och deras vilja att delta;
3. . Perifert blod B-celler bekräftade genom flödescytometri att uttrycka CD19, med ett B-cellantal >5 celler/µL;
4. . Om tidigare behandlad med B-cellriktad terapi, har perifert blod B-cellantal vid screening återgått till normalt eller över förbehandlingsnivån;
5. . Ekokardiografi indikerar i grunden normal hjärtstruktur och vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥55%; elektrokardiogram visar inga signifikanta avvikelser;
6. . Leverfunktion: aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3.0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) ≤2.0×ULN;
7. . Njursfunktion: uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 mL/min/1.73m²;
   (Om eGFR <30 mL/min/1.73m²
   och/eller genomgår renal substitutionsterapi, kan subjektet övervägas för inkludering efter utredarens bedömning att nyttan överstiger risken och med fullt informerat samtycke från patienten/förmyndaren);
8. . Lungfunktion: Inga allvarliga lungskador, blodsyremättnad (SpO₂) ≥92%;
9. . Kvinnliga subjekt med barnafödande potential måste ha ett negativt urin graviditetstest och samtycka till att använda effektiv preventivmedel under prövningen tills 1 år efter infusion.

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA):

1. . Debut före 16 års ålder, sjukdomsvaraktighet ≥6 veckor, diagnostiserad som polyartikulär JIA enligt 2001 års International League of Associations for Rheumatology (ILAR) klassificeringskriterier, och positiv för reumatoid faktor (RF) och/eller anti-citrullinerat peptid/protein antikropp (ACPA): positiv vid ≥2 tillfällen med minst 3 månaders mellanrum under de första 6 månaderna av sjukdomen;
2. . Bedömd av utredaren att ha aktiv sjukdom trots adekvat standarddosbehandling före screening, uppfyller följande adekvata behandlingsvillkor: a. Behandling med konventionella sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARDs) i minst 6 månader, med stabila doser av 2 DMARDs i ≥12 veckor; b.
   Behandling med minst 2 biologiska läkemedel, med stabila doser i ≥12 veckor;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8.5;
4. . Måste ha minst 5 aktiva leder (definierade som förekomst av ledsvullnad; eller i frånvaro av svullnad, förekomst av begränsat rörelseomfång åtföljt av smärta vid rörelse och/eller ömhet) enligt American College of Rheumatology (ACR) definition både vid screening och baslinje;
5. . Ingen förekomst av makrofagaktiveringssyndrom inom 1 månad före screening.

Sjögrens syndrom (SS):

1. . Diagnostiserad med barndomsdebut primärt SS minst 24 veckor före undertecknandet av ICF, enligt 2002 års American-European Consensus Group (AECG) klassificeringskriterier / 2016 EULAR/ACR klassificeringskriterier och 2021 års japanska klassificeringskriterier för barndomsprimärt SS;
2. . Uppfyller klassificeringskriterierna för SS, och Intolerans eller otillräckligt svar på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider) och minst 2 immunosuppressiva läkemedel, med en varaktighet av glukokortikoidbehandling på minst 6 månader;
3. . EULAR Sjögrens syndrom sjukdomsaktivitetsindex (ESSDAI) poäng ≥5 i minst 1 av följande 8 domäner vid screening: konstitutionell, lymfadenopati, körtel, led, hud, renal, hematologisk och serologisk;
4. . EULAR Sjögrens syndrom patientrapporterat index (ESSPRI) poäng ≥5 vid screening;

5. . Positiv för anti-SSA/Ro antikropp.

   Juvenil dermatomyosit (JDM):

6. . Diagnostiserad med JDM minst 24 veckor före undertecknandet av ICF enligt 2017 års EULAR/ACR klassificeringskriterier;
7. . Uppfyller klassificeringskriterierna för Refraktär JDM (RJDM), och hade Intolerans eller otillräckligt svar på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider) och minst 2 immunosuppressiva läkemedel, med en varaktighet av glukokortikoidbehandling på minst 6 månader;
8. . Patienter med anti-syntetas syndrom som är anti-syntetas antikropp positiva och uppfyller kriterierna för RJDM kan direkt inkluderas;
9. . Patienter med immunmedierad nekrotiserande myopati som är signaligenkänningspartikel (SRP) eller 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktas (HMGCR) antikropp positiva och uppfyller kriterierna för RJDM kan direkt inkluderas.

Systemisk skleros (SSc):

1. . Uppfyller 2013 års ACR/EULAR klassificeringskriterier för SSc, med första icke-Raynauds fenomen inträffande vid ålder <18 år och sjukdomsvaraktighet ≥60 månader;
2. . Positiv för antinukleär antikropp (ANA) eller någon SSc-specifik antikropp;
3. . Modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥15 (totalpoäng 51);
4. . Uppfyller definitionen av behandlingsrefraktär sjukdom: otillräckligt svar på glukokortikoider (≥0.5 mg/kg/dag) och cyklofosfamid och minst 1 annat immunmodulerande läkemedel i över 3 månader;
5. . Diagnostiserad med refraktär UCTD-ILD: UCTD avser vanligtvis patienter med symptom och tecken som tyder på CTD och serologiska bevis på autoimmunitet, men som inte uppfyller klassificeringskriterier för någon definierad CTD.
   Närvaro av ILD-relaterade kliniska manifestationer: t.ex., torr hosta, ansträngningsrelaterad dyspné, bibasrala krepitationer, klubbfingrar, ELLER bröst högupplöst CT överensstämmande med ILD-funktioner (ofta symmetriska, subpleurala), ELLER lungfunktionstester som visar nedsatt diffusionskapacitet och restriktiv ventilationsdefekt.
   Alla patienter måste ha ingen förbättring i symptom som dyspné eller hosta efter minst 1 månads glukokortikoidbehandling (prednison ≥1 mg/kg/dag eller ekvivalent).

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

(1. Diagnostiserad med barndomsdebut SLE enligt 2012 års Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 EULAR/ACR klassificeringskriterier för SLE; (2).
Måste uppfylla ett av följande adekvata behandlingsvillkor:

• Efter behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent) och en eller flera immunmodulatorer (inklusive cyklofosfamid, MMF, azatioprin, metotrexat, cyklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid, telitacicept, belimumab och rituximab) i 3 månader (3M);
• Patienter intoleranta mot konventionell terapi kan övervägas för inkludering efter utredaren bedömer att nyttan överstiger risken och med fullt informerat samtycke från patienten/förmyndaren;
• ELLER oförmåga att trappa ner glukokortikoider till ≤5 mg/dag efter 6 månader (6M) av konventionell terapi; (3).
  Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) poäng >6; (4).
  Ingen förekomst av makrofagaktiveringssyndrom inom 1 månad före screening.

Mixed Connective Tissue Disease (MCTD):

(5).
Diagnostiserad med barndomsdebut primärt MCTD minst 24 veckor före undertecknandet av ICF enligt Sharp 1986 MCTD klassificeringskriterier anpassade för barn; (6).
Uppfyller ovanstående barndoms MCTD klassificeringskriterier, och hade också Intolerans eller otillräckligt svar på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider) och minst 2 konventionella immunosuppressiva läkemedel, med en varaktighet av standardiserad glukokortikoidbehandling på minst 6 månader; (7).
Barndomsversionen av Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) poäng ≥8 vid screening; (8).
Patientrapporterat utfall (PRO) poäng för MCTD karakteristiska involveringsdimensioner ≥5 vid screening; (9).
Hög titel positiv för anti-U1-RNP antikropp (titer ≥1:1000), och negativ för anti-Sm antikropp.

Exklusionskriterier:

1. . Tidigare malignitet (förutom basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller carcinoma in situ i livmodern som har exciserats och botats i minst 5 år), eller nuvarande malignitet.
2. . Känd allergi, överkänslighet, intolerans eller kontraindikation mot CD19/BCMA CAR-NK-celler eller någon komponent av de läkemedel som kan användas i studien (inklusive fludarabin, cyklofosfamid och tocilizumab), eller subjekt som har upplevt en allvarlig allergisk reaktion tidigare.
3. . Bevis på allvarlig aktiv viral eller bakteriell infektion, eller okontrollerad systemisk svampinfektion vid screening eller baslinjebesök, eller subjekt med aktiv eller okontrollerad infektion som kräver parenteral antimikrobiell terapi.
4. . Subjekt med hjärtsvikt klassificerad som klass III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering (se bilaga).
5. . Subjekt med medfödd hjärtsjukdom, eller tidigare akut hjärtinfarkt inom 6 månader före screening, eller allvarlig arytmi (inklusive multifrekventa ventrikulära prematurkontraktioner, supraventrikulär takykardi, ventrikulär takykardi, etc.); eller kombinerat med måttlig till stor perikardial effusion, allvarlig myokardit, etc.; eller instabila vitala tecken som kräver vasopressorer för att upprätthålla blodtryck.
6. . Positiv hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med detekterbara hepatit B virus (HBV) DNA-nivåer över det normala referensintervallet i perifert blod vid screening; ELLER positiv hepatit C virus (HCV) antikropp med detekterbara HCV RNA-nivåer över det normala referensintervallet; ELLER positiv humant immunbristvirus (HIV) antikropp; ELLER positiv syfilistest; ELLER positiv cytomegalovirus (CMV) DNA-test.
7. . Tidigare allvarlig herpesinfektion, såsom herpesencefalit, okulär herpes eller disseminerad herpes; tecken på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (särskilt vattkoppor, herpes zoster) inom 12 veckor före screening.
8. . Nuvarande aktiv tuberkulos eller tidigare aktiv tuberkulos, eller subjekt vars interferon-gamma frisättningsanalys för tuberkulossinfektion inte kan ge ett negativt resultat under screeningsperioden.
9. . Subjekt med interstitiell lungsjukdom (ILD), uppfyller något av följande villkor exkluderas: Forcerad vitalkapacitet (FVC) <50% av förutsagt värde vid screening, ELLER diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) <40% av förutsagt värde; Kräver långtids syrgasbehandling eller icke-invasiv ventilation; Akut förvärring av interstitiell pneumoni/akut andningssvikt under de senaste 6 månaderna, eller sjukhusvistelse på grund av ILD som kräver intravenös pulsterapi med kortikosteroider; Snabbt progressiv ILD som bedöms av utredaren.

10. . Subjekt med pulmonell arteriell hypertension (PAH), uppfyller något av följande villkor exkluderas: Resultat från höger hjärtkateterisering eller ekokardiografi (icke-invasiv uppskattning) uppfyller något av följande: a.
    Uppskattat systoliskt pulmonellt artärtryck (sPAP) >50 mmHg (bedömt i samband med trikuspidal regurgitationshastighet); b.
    Diagnos av WHO funktionell klass III eller IV PAH.

    Sjukhusvistelse under de senaste 6 månaderna på grund av akut förvärring av PAH eller höger hjärtsvikt; Kräver intravenös prostacyklin analog terapi under screeningsperioden; Närvaro av tecken på höger ventrikulär dysfunktion, inklusive men inte begränsat till ascites, leversvullnad, perifer ödem, åtföljt av signifikant förhöjda BNP/NT-proBNP-nivåer och kliniskt instabila symptom.

11. . Tidigare epilepsi eller andra aktiva centrala nervsystemsjukdomar.
12. . Subjekt med förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar.
13. . Tidigare någon kliniskt signifikant hjärt-, endokrin, hematologisk, leversjukdom, immunologisk, metabol, urologisk, lungsjukdom, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, njursjukdom eller annat större tillstånd som, i utredarens bedömning, utesluter administration av KN5601.
14. . Solid organ eller hematopoietisk stamcellstransplantation inom 3 månader före screening; ELLER akut graft-versus-host disease (GVHD) av grad 2 eller högre inom 2 veckor före screening.
15. . Vaccinering med levande vaccin inom 4 veckor före screening.
16. . Har fått följande behandlingar inom specificerade tidsramar före baslinjebesöket: B-celldepletionsterapi inom 26 veckor; Inom 24 veckor före randomisering: Anti-CD40 monoklonal antikropp, belimumab, abatacept, anti-tumörnekrosfaktor alfa (anti-TNFα) biologiska läkemedel, immunoglobulin, plasmapheres; Inom 12 veckor före randomisering: JAK-hämmare eller andra kinashämmare, om inte explicit tillåtet av protokollet; Användning av traditionella kinesiska läkemedel, patentmediciner eller hälsoprodukter innehållande Tripterygium wilfordii(Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum(Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var.
    mollis(Huo Ba Hua Gen), eller vit pionrot (Paeonia lactiflora, Bai Shao) inom 4 veckor; Inom 3 halveringstider av tidigare terapi, ELLER inom 4 veckor, ELLER tills förväntade farmakodynamiska effekter har återgått till baslinjenivåer (vilket som är längre); B-cellantal under nedre gränsen för normal eller baslinjevärde (vilket som är lägre) efter tidigare B-celldepletionsterapi.
17. . Deltagande i någon klinisk prövning inom tre månader.
18. . Alla andra förhållanden som, i utredarens åsikt, kan öka risken för subjektet eller störa prövningsresultaten.