Exploratorisch klinisch onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van Anti-CD19/BCMA CAR-NK-celinjectie voor de behandeling van refractaire pediatrische reumatische aandoeningen (Cell therapy)

Algemene inclusiecriteria:

1. . Geslacht onbeperkt, leeftijd ≥5 jaar;
2. . De patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger stemt in met deelname aan deze klinische studie en ondertekent de toestemmingsverklaring, wat wijst op hun begrip van het doel en de procedures van de studie en hun bereidheid om deel te nemen;
3. . Perifeer bloed B-cellen bevestigd door flowcytometrie om CD19 tot expressie te brengen, met een B-celaantal >5 cellen/µL;
4. . Indien eerder behandeld met B-celgerichte therapie, is het perifeer bloed B-celaantal bij screening teruggekeerd naar normaal of boven het niveau vóór behandeling;
5. . Echocardiografie wijst op in principe normale hartstructuur en linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥55%; elektrocardiogram toont geen significante afwijkingen;
6. . Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤3.0×ULN, totaal bilirubine (TBIL) ≤2.0×ULN;
7. . Nierfunctie: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 mL/min/1.73m²; (Indien eGFR <30 mL/min/1.73m² en/of ondergaande niervervangende therapie, kan de proefpersoon in aanmerking komen voor inclusie na beoordeling door de onderzoeker dat het voordeel opweegt tegen het risico en met volledige geïnformeerde toestemming van de patiënt/vertegenwoordiger);
8. . Longfunctie: Geen ernstige longafwijkingen, zuurstofsaturatie in het bloed (SpO₂) ≥92%;
9. . Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urinetest voor zwangerschap hebben en instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie tot 1 jaar na infusie.

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA):

1. . Begin vóór 16 jaar, ziekteduur ≥6 weken, gediagnosticeerd als polyarticulaire JIA volgens de classificatiecriteria van de International League of Associations for Rheumatology (ILAR) uit 2001, en positief voor reumafactor (RF) en/of anti-gecitrullineerd peptide/eiwit antilichaam (ACPA): positief op ≥2 gelegenheden minstens 3 maanden uit elkaar tijdens de eerste 6 maanden van de ziekte;
2. . Beoordeeld door de onderzoeker als actieve ziekte ondanks adequate standaarddosistherapie vóór screening, voldoen aan de volgende adequaatheid van behandelingsvoorwaarden: a. Behandeling met conventionele ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's) gedurende ten minste 6 maanden, met stabiele doseringen van 2 DMARD's gedurende ≥12 weken; b. Behandeling met ten minste 2 biologische middelen, met stabiele doseringen gedurende ≥12 weken;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8.5;
4. . Moet ten minste 5 actieve gewrichten hebben (gedefinieerd als de aanwezigheid van gewrichtszwelling; of bij afwezigheid van zwelling, de aanwezigheid van beperkte bewegingsuitslag vergezeld van pijn bij beweging en/of gevoeligheid) volgens de definitie van het American College of Rheumatology (ACR) bij zowel screening als baseline;
5. . Geen optreden van macrofaagactivatiesyndroom binnen 1 maand vóór screening.

Syndroom van Sjögren (SS):

1. . Gediagnosticeerd met primair SS met begin in de kindertijd ten minste 24 weken vóór ondertekening van de ICF, volgens de classificatiecriteria van de American-European Consensus Group (AECG) uit 2002 / EULAR/ACR classificatiecriteria uit 2016 en de Japanse classificatiecriteria voor primair SS in de kindertijd uit 2021;
2. . Voldoen aan de classificatiecriteria voor SS, en intolerantie of onvoldoende respons op glucocorticosteroïden (prednison 1-2 mg/kg/dag of equivalente doseringen van andere corticosteroïden) en ten minste 2 immunosuppressiva, met een duur van glucocorticosteroïdenbehandeling van ten minste 6 maanden;
3. . EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥5 in ten minste 1 van de volgende 8 domeinen bij screening: constitutioneel, lymfekliervergroting, glandulair, articulair, cutaan, renaal, hematologisch en serologisch;
4. . EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) score ≥5 bij screening;

5. . Positief voor anti-SSA/Ro antilichaam.

   Juveniele dermatomyositis (JDM):

6. . Gediagnosticeerd met JDM ten minste 24 weken vóór ondertekening van de ICF volgens de EULAR/ACR classificatiecriteria uit 2017;
7. . Voldoen aan de classificatiecriteria voor refractaire JDM (RJDM), en had intolerantie of onvoldoende respons op glucocorticosteroïden (prednison 1-2 mg/kg/dag of equivalente doseringen van andere corticosteroïden) en ten minste 2 immunosuppressiva, met een duur van glucocorticosteroïdenbehandeling van ten minste 6 maanden;
8. . Patiënten met anti-synthetase syndroom die anti-synthetase antilichaam positief zijn en voldoen aan de criteria voor RJDM kunnen direct worden geïncludeerd;
9. . Patiënten met immuungemedieerde necrotiserende myopathie die signaalherkenningspartikel (SRP) of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase (HMGCR) antilichaam positief zijn en voldoen aan de criteria voor RJDM kunnen direct worden geïncludeerd.

Systemische sclerose (SSc):

1. . Voldoen aan de ACR/EULAR classificatiecriteria voor SSc uit 2013, met eerste niet-Raynaud fenomeen optredend op leeftijd <18 jaar en ziekteduur ≥60 maanden;
2. . Positief voor antinucleair antilichaam (ANA) of enig SSc-specifiek antilichaam;
3. . Gewijzigde Rodnan Huidscore (mRSS) ≥15 (totaalscore 51);
4. . Voldoen aan de definitie van therapieresistente ziekte: onvoldoende respons op glucocorticosteroïden (≥0.5 mg/kg/dag) en cyclofosfamide en ten minste 1 ander immunomodulerend geneesmiddel gedurende meer dan 3 maanden;
5. . Gediagnosticeerd met refractaire UCTD-ILD: UCTD verwijst typisch naar patiënten met symptomen en tekenen die wijzen op CTD en serologisch bewijs van auto-immuniteit, maar niet voldoen aan classificatiecriteria voor enige gedefinieerde CTD. Aanwezigheid van ILD-gerelateerde klinische manifestaties: bijv., droge hoest, inspanningsdyspnoe, bibasale crepitaties, trommelstokvingers, OF thorax hoge-resolutie CT consistent met ILD-kenmerken (vaak symmetrisch, subpleuraal), OF longfunctietesten die verminderde diffusiecapaciteit en restrictief ventilatoir defect tonen. Alle patiënten moeten geen verbetering hebben in symptomen zoals dyspnoe of hoest na ten minste 1 maand glucocorticosteroïdentherapie (prednison ≥1 mg/kg/dag of equivalent).

Systemische lupus erythematosus (SLE):

(1. Gediagnosticeerd met SLE met begin in de kindertijd volgens de 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) of 2019 EULAR/ACR classificatiecriteria voor SLE; (2). Moet voldoen aan een van de volgende adequaatheid van behandelingsvoorwaarden:

• Na behandeling met glucocorticosteroïden (≥1 mg/kg/dag prednison of equivalent) en een of meer immunomodulatoren (inclusief cyclofosfamide, MMF, azathioprine, methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, leflunomide, telitacicept, belimumab en rituximab) gedurende 3 maanden (3M);
• Patiënten intolerant voor conventionele therapie kunnen in aanmerking komen voor inclusie nadat de onderzoeker oordeelt dat voordeel opweegt tegen risico en met volledige geïnformeerde toestemming van de patiënt/vertegenwoordiger;
• OF onvermogen om glucocorticosteroïden af te bouwen tot ≤5 mg/dag na 6 maanden (6M) conventionele therapie; (3). Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score >6; (4). Geen optreden van macrofaagactivatiesyndroom binnen 1 maand vóór screening.

Gemengde bindweefselziekte (MCTD):

(5). Gediagnosticeerd met primaire MCTD met begin in de kindertijd ten minste 24 weken vóór ondertekening van de ICF volgens de aangepaste Sharp 1986 MCTD classificatiecriteria voor kinderen; (6). Voldoen aan de bovenstaande classificatiecriteria voor MCTD in de kindertijd, en ook had intolerantie of onvoldoende respons op glucocorticosteroïden (prednison 1-2 mg/kg/dag of equivalente doseringen van andere corticosteroïden) en ten minste 2 conventionele immunosuppressiva, met een duur van gestandaardiseerde glucocorticosteroïdenbehandeling van ten minste 6 maanden; (7). Kinderen versie van de Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) score ≥8 bij screening; (8). Door patiënt gerapporteerde uitkomst (PRO) score voor MCTD karakteristieke betrokkenheidsdimensies ≥5 bij screening; (9). Hoog-titer positief voor anti-U1-RNP antilichaam (titer ≥1:1000), en negatief voor anti-Sm antilichaam.

Exclusiecriteria:

1. . Voorgeschiedenis van maligniteit (behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals dat is verwijderd en genezen gedurende ten minste 5 jaar), of huidige maligniteit.
2. . Bekende allergie, overgevoeligheid, intolerantie of contra-indicatie voor CD19/BCMA CAR-NK cellen of enig bestanddeel van de geneesmiddelen die in de studie kunnen worden gebruikt (inclusief fludarabine, cyclofosfamide en tocilizumab), of proefpersonen die in het verleden een ernstige allergische reactie hebben ervaren.
3. . Bewijs van ernstige actieve virale of bacteriële infectie, of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie bij screening of baseline bezoeken, of proefpersonen met actieve of ongecontroleerde infectie die parenterale antimicrobiële therapie vereist.
4. . Proefpersonen met hartfalen geclassificeerd als Klasse III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie (zie Bijlage).
5. . Proefpersonen met aangeboren hartziekte, of voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór screening, of ernstige aritmie (inclusief multifrequente ventriculaire premature slagen, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, etc.); of gecombineerd met matige tot grote pericardiale effusie, ernstige myocarditis, etc.; of onstabiele vitale functies die vasopressoren vereisen om bloeddruk te handhaven.
6. . Positief hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis B kern-antilichaam (HBcAb) met detecteerbare hepatitis B virus (HBV) DNA niveaus boven het normale referentiebereik in perifeer bloed bij screening; OF positief hepatitis C virus (HCV) antilichaam met detecteerbare HCV RNA niveaus boven het normale referentiebereik; OF positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; OF positieve syfilistest; OF positieve cytomegalovirus (CMV) DNA test.
7. . Voorgeschiedenis van ernstige herpesinfectie, zoals herpes encefalitis, oculaire herpes of gedissemineerde herpes; tekenen van herpes of varicella-zoster virusinfectie (met name waterpokken, gordelroos) binnen 12 weken vóór screening.
8. . Huidige actieve tuberculose of voorgeschiedenis van actieve tuberculose, of proefpersonen waarvan de interferon-gamma release assay voor tuberculose-infectie geen negatief resultaat kan opleveren tijdens de screeningsperiode.
9. . Proefpersonen met interstitiële longziekte (ILD), die voldoen aan een van de volgende voorwaarden worden uitgesloten: Geforceerde vitale capaciteit (FVC) <50% van voorspelde waarde bij screening, OF diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) <40% van voorspelde waarde; Vereisen langdurige zuurstoftherapie of niet-invasieve beademing; Acute exacerbatie van interstitiële pneumonie/acute respiratoire insufficiëntie in de afgelopen 6 maanden, of ziekenhuisopname wegens ILD die intraveneuze pulscorticosteroïdentherapie vereist; Snel progressieve ILD zoals beoordeeld door de onderzoeker.

10. . Proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH), die voldoen aan een van de volgende voorwaarden worden uitgesloten: Resultaten van rechter hartkatheterisatie of echocardiografie (niet-invasieve schatting) voldoen aan een van de volgende: a. Geschatte systolische pulmonale arteriedruk (sPAP) >50 mmHg (beoordeeld in combinatie met tricuspidalisregurgitatiesnelheid); b. Diagnose van WHO functionele klasse III of IV PAH.

    Ziekenhuisopname in de afgelopen 6 maanden wegens acute exacerbatie van PAH of rechter hartfalen; Vereisen intraveneuze prostacycline analog therapie tijdens de screeningsperiode; Aanwezigheid van tekenen van rechter ventrikeldisfunctie, inclusief maar niet beperkt tot ascites, hepatische congestie, perifeer oedeem, vergezeld van significant verhoogde BNP/NT-proBNP niveaus en klinisch onstabiele symptomen.

11. . Voorgeschiedenis van epilepsie of andere actieve centrale zenuwstelselaandoeningen.
12. . Proefpersonen met verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten.
13. . Voorgeschiedenis van enige klinisch significante cardiale, endocriene, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische, renale ziekte, of andere belangrijke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de toediening van KN5601 uitsluit.
14. . Vaste orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 3 maanden vóór screening; OF acute graft-versus-host ziekte (GVHD) van graad 2 of hoger binnen 2 weken vóór screening.
15. . Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken vóór screening.
16. . Hebben de volgende behandelingen ontvangen binnen de gespecificeerde tijdsframes vóór het baseline bezoek: B-cel depletietherapie binnen 26 weken; Binnen 24 weken vóór randomisatie: Anti-CD40 monoklonaal antilichaam, belimumab, abatacept, anti-tumor necrose factor alfa (anti-TNFα) biologica, immunoglobuline, plasmaferese; Binnen 12 weken vóór randomisatie: JAK-remmers of andere kinaseremmers, tenzij expliciet toegestaan door het protocol; Gebruik van traditionele Chinese geneesmiddelen, Chinese patentgeneesmiddelen of gezondheidsproducten bevatten Tripterygium wilfordii(Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum(Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis(Huo Ba Hua Gen), of witte pioenwortel (Paeonia lactiflora, Bai Shao) binnen 4 weken; Binnen 3 halfwaardetijden van eerdere therapie, OF binnen 4 weken, OF tot de verwachte farmacodynamische effecten zijn teruggekeerd naar baseline niveaus (wat langer is); B-celaantal onder de ondergrens van normaal of baseline waarde (wat lager is) na eerdere B-cel depletietherapie.
17. . Deelname aan enige klinische studie binnen drie maanden.
18. . Enige andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de proefpersoon kan verhogen of de studieresultaten kan verstoren.