난치성 소아 류마티스 질환 치료를 위한 Anti-CD19/BCMA CAR-NK 세포 주사의 안전성과 효능에 관한 탐색적 임상 연구 (Cell therapy)

공통 포함 기준:

1. . 성별 제한 없음, 연령 ≥5세;
2. . 환자 또는 법적 보호자가 본 임상시험에 참여하는 데 동의하고, 시험의 목적과 절차를 이해하고 참여할 의사가 있음을 나타내는 동의서에 서명함;
3. . 유세포 분석으로 확인된 말초혈액 B 세포가 CD19를 발현하며, B 세포 수 >5 cells/μL;
4. . 이전에 B 세포 표적 치료를 받은 경우, 선별 시점의 말초혈액 B 세포 수가 정상으로 돌아왔거나 치료 전 수준 이상임;
5. . 심초음파 검사상 심장 구조가 기본적으로 정상이고 좌심실 박출률(LVEF) ≥55%; 심전도 상 유의한 이상 소견 없음;
6. . 간 기능: 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤3.0×ULN, 총 빌리루빈(TBIL) ≤2.0×ULN;
7. . 신장 기능: 추정 사구체여과율(eGFR) ≥30 mL/min/1.73m²; (eGFR <30 mL/min/1.73m² 및/또는 신대체요법을 받고 있는 경우, 연구자의 위험 대비 이익 평가와 환자/보호자의 충분한 사전 동의 후 대상자 등록이 고려될 수 있음);
8. . 폐 기능: 중증 폐 병변 없음, 혈중 산소 포화도(SpO₂) ≥92%;
9. . 가임 가능한 여성 대상자는 음성 소변 임신 검사 결과를 보유해야 하며, 시험 기간 중 및 주입 후 1년까지 효과적인 피임법을 사용할 것에 동의해야 함.

다관절 청소년 특발성 관절염(pJIA):

1. . 16세 이전 발병, 질병 기간 ≥6주, 2001년 국제 류마티스학회 연맹(ILAR) 분류 기준에 따른 다관절 JIA로 진단, 류마티스 인자(RF) 및/또는 항시트룰린화 펩타이드/단백질 항체(ACPA) 양성: 질병 첫 6개월 동안 최소 3개월 간격으로 ≥2회 양성;
2. . 선별 전 적절한 표준 용량 치료에도 불구하고 활동성 질환으로 판단되며, 다음과 같은 적절한 치료 조건 충족: a. 기존 질환 수정 항류마티스 약제(DMARDs) 치료 최소 6개월, 2가지 DMARDs 안정 용량 ≥12주; b. 최소 2가지 생물학적 제제 치료, 안정 용량 ≥12주;
3. . 청소년 관절염 질병 활동 점수-27(JADAS-27) >8.5;
4. . 미국 류마티스학회(ACR) 정의에 따라 선별 및 기준 시점 모두에서 최소 5개의 활동성 관절(관절 부종 존재; 또는 부종 없이 관절 운동 범위 제한과 함께 운동 시 통증 및/또는 압통 존재)을 가져야 함;
5. . 선별 1개월 이내에 대식세포 활성화 증후군 발생 없음.

쇼그렌 증후군(SS):

1. . ICF 서명 최소 24주 전에 소아기 발병 원발성 SS로 진단, 2002년 미국-유럽 합의 그룹(AECG) 분류 기준 / 2016년 EULAR/ACR 분류 기준 및 2021년 소아 원발성 SS 일본 분류 기준에 따름;
2. . SS 분류 기준 충족, 글루코코르티코이드(프레드니손 1-2 mg/kg/일 또는 다른 코르티코스테로이드 동등 용량) 및 최소 2가지 면역억제제에 대한 불내성 또는 불충분한 반응, 글루코코르티코이드 치료 기간 최소 6개월;
3. . 선별 시점에 다음 8개 영역 중 최소 1개에서 유럽 류마티스학회 쇼그렌 증후군 질병 활동 지수(ESSDAI) 점수 ≥5: 전신적, 림프절, 선샘, 관절, 피부, 신장, 혈액학적, 혈청학적;
4. . 선별 시점에 유럽 류마티스학회 쇼그렌 증후군 환자 보고 지수(ESSPRI) 점수 ≥5;

5. . 항-SSA/Ro 항체 양성.

   청소년 피부근염(JDM):

6. . ICF 서명 최소 24주 전에 2017년 EULAR/ACR 분류 기준에 따라 JDM 진단;
7. . 난치성 JDM(RJDM) 분류 기준 충족, 글루코코르티코이드(프레드니손 1-2 mg/kg/일 또는 다른 코르티코스테로이드 동등 용량) 및 최소 2가지 면역억제제에 대한 불내성 또는 불충분한 반응, 글루코코르티코이드 치료 기간 최소 6개월;
8. . 항합성효소 항체 양성이면서 RJDM 기준을 충족하는 항합성효소 증후군 환자는 직접 등록 가능;
9. . 신호인식입자(SRP) 또는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소(HMGCR) 항체 양성이면서 RJDM 기준을 충족하는 면역매개 괴사성 근병증 환자는 직접 등록 가능.

전신성 경피증(SSc):

1. . 2013년 ACR/EULAR SSc 분류 기준 충족, 첫 비-레이노 현상이 연령 <18세에 발생하고 질병 기간 ≥60개월;
2. . 항핵항체(ANA) 또는 SSc 특이 항체 양성;
3. . 수정 로단 피부 점수(mRSS) ≥15 (총점 51);
4. . 치료 난치성 질환 정의 충족: 글루코코르티코이드(≥0.5 mg/kg/일) 및 사이클로포스파미드와 최소 1가지 다른 면역조절제에 대한 3개월 이상의 불충분한 반응;
5. . 난치성 미분류 결체조직병-간질성폐질환(UCTD-ILD) 진단: UCTD는 일반적으로 결체조직병을 시사하는 증상과 징후 및 자가면역 혈청학적 증거가 있지만 정의된 결체조직병 분류 기준을 충족하지 않는 환자를 지칭함. ILD 관련 임상 증상 존재: 예: 마른기침, 운동 시 호흡곤란, 양측 폐기저부 수포음, 곤봉지, 또는 ILD 특징(종종 대칭적, 흉막하)과 일치하는 고해상도 흉부 CT, 또는 폐 확산 능력 저하와 제한성 환기 장애를 보이는 폐기능 검사. 모든 환자는 글루코코르티코이드 치료(프레드니손 ≥1 mg/kg/일 또는 동등) 최소 1개월 후 호흡곤란 또는 기침과 같은 증상 개선 없음.

전신성 홍반성 루푸스(SLE):

(1. 2012년 전신성 루푸스 국제 임상 협력 그룹(SLICC) 또는 2019년 EULAR/ACR SLE 분류 기준에 따른 소아기 발병 SLE 진단; (2). 다음 적절한 치료 조건 중 하나 충족:

• 글루코코르티코이드(≥1 mg/kg/일 프레드니손 또는 동등) 및 하나 이상의 면역조절제(사이클로포스파미드, MMF, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스, 레플루노마이드, 텔리타시셉트, 벨리무맙, 리툭시맙 포함) 3개월(3M) 치료 후;
• 기존 치료에 불내성이 있는 환자는 연구자의 위험 대비 이익 평가와 환자/보호자의 충분한 사전 동의 후 등록 고려 가능;
• 또는 기존 치료 6개월(6M) 후 글루코코르티코이드를 ≤5 mg/일로 감량할 수 없음; (3). 전신성 홍반성 루푸스 질병 활동 지수 2000(SLEDAI-2K) 점수 >6; (4). 선별 1개월 이내에 대식세포 활성화 증후군 발생 없음.

혼합 결체조직병(MCTD):

(5). ICF 서명 최소 24주 전에 소아용으로 수정된 Sharp 1986 MCTD 분류 기준에 따른 소아기 발병 원발성 MCTD 진단; (6). 상기 소아 MCTD 분류 기준 충족, 또한 글루코코르티코이드(프레드니손 1-2 mg/kg/일 또는 다른 코르티코스테로이드 동등 용량) 및 최소 2가지 기존 면역억제제에 대한 불내성 또는 불충분한 반응, 표준화된 글루코코르티코이드 치료 기간 최소 6개월; (7). 선별 시점에 소아용 혼합 결체조직병 활동 지수(MDAI) 점수 ≥8; (8). 선별 시점에 MCTD 특성 관여 영역에 대한 환자 보고 결과(PRO) 점수 ≥5; (9). 항-U1-RNP 항체 고역가 양성(역가 ≥1:1000), 항-Sm 항체 음성.

제외 기준:

1. . 악성 종양 병력(기저세포암 또는 편평세포 피부암 또는 완전 절제 및 최소 5년간 완치된 자궁경부 상피내암 제외), 또는 현재 악성 종양.
2. . CD19/BCMA CAR-NK 세포 또는 연구에 사용될 수 있는 약물의 어떤 성분(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 토실리주맙 포함)에 대한 알레르기, 과민반응, 불내성 또는 금기증이 알려져 있거나, 과거에 중증 알레르기 반응을 경험한 대상자.
3. . 선별 또는 기준 방문 시 중증 활동성 바이러스 또는 세균 감염 증거, 또는 조절되지 않은 전신성 진균 감염, 또는 정맥 내 항균 치료가 필요한 활동성 또는 조절되지 않은 감염이 있는 대상자.
4. . 뉴욕심장학회(NYHA) 기능 분류에 따른 III급 또는 IV급 심부전이 있는 대상자(부록 참조).
5. . 선천성 심장병이 있거나, 선별 6개월 이내 급성 심근경색 병력, 또는 중증 부정맥(다빈도 심실기외수축, 심실상빈맥, 심실빈맥 등 포함); 또는 중등도 이상의 심낭삼출, 중증 심근염 등이 동반됨; 또는 혈압 유지를 위해 혈관수축제가 필요한 불안정한 활력 징후.
6. . 선별 시 말초혈액에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 또는 B형 간염 코어 항체(HBcAb) 양성이면서 검출 가능한 B형 간염 바이러스(HBV) DNA 수치가 정상 참고 범위 초과; 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성이면서 검출 가능한 HCV RNA 수치가 정상 참고 범위 초과; 또는 인간면역결핍 바이러스(HIV) 항체 양성; 또는 매독 검사 양성; 또는 거대세포바이러스(CMV) DNA 검사 양성.
7. . 중증 헤르페스 감염 병력(헤르페스 뇌염, 안구 헤르페스, 또는 파종성 헤르페스 등); 선별 12주 이내 헤르페스 또는 수두대상포진 바이러스 감염 징후(특히 수두, 대상포진).
8. . 현재 활동성 결핵 또는 활동성 결핵 병력, 또는 선별 기간 동안 결핵 감염 인터페론-감마 방출 검사 음성 결과를 얻을 수 없는 대상자.
9. . 간질성폐질환(ILD)이 있는 대상자, 다음 조건 중 하나 충족 시 제외: 선별 시 강제폐활량(FVC) <예측값의 50%, 또는 폐일산화탄소확산능(DLCO) <예측값의 40%; 장기 산소 요법 또는 비침습적 환기 필요; 지난 6개월 이내 간질성폐렴 급성악화/급성 호흡부전, 또는 정맥 펄스 코르티코스테로이드 치료가 필요한 ILD로 인한 입원; 연구자 판단 하에 급속 진행성 ILD.

10. . 폐동맥고혈압(PAH)이 있는 대상자, 다음 조건 중 하나 충속 시 제외: 우심 카테터 삽입 또는 심초음파(비침습적 추정) 결과 다음 중 하나 충족: a. 추정 수축기 폐동맥압(sPAP) >50 mmHg(삼첨판 역류 속도와 함께 평가); b. 세계보건기구(WHO) 기능 분류 III급 또는 IV급 PAH 진단.

    지난 6개월 이내 PAH 급성악화 또는 우심부전으로 인한 입원; 선별 기간 중 정맥 프로스타사이클린 유사체 치료 필요; 복수, 간울혈, 말초 부종을 포함하되 이에 국한되지 않는 우심실 기능 장애 징후 존재, BNP/NT-proBNP 수치 현저 상승과 임상적으로 불안정한 증상 동반.

11. . 간질 또는 기타 활동성 중추신경계 질환 병력.
12. . 후천성 또는 선천성 면역결핍 질환이 있는 대상자.
13. . 연구자의 판단에 따라 KN5601 투여를 배제하는 임상적으로 유의한 심장, 내분비, 혈액, 간, 면역, 대사, 비뇨기, 폐, 신경, 피부, 정신, 신장 질환 또는 기타 주요 상태 병력.
14. . 선별 3개월 이내 고형 장기 또는 조혈모세포 이식; 또는 선별 2주 이내 2급 이상의 급성 이식편대숙주병(GVHD).
15. . 선별 4주 이내 생백신 접종.
16. . 기준 방문 전 지정된 기간 내 다음 치료 받음: 26주 이내 B 세포 고갈 치료; 무작위 배정 24주 이내: 항-CD40 단일클론항체, 벨리무맙, 아바타셉트, 항종양괴사인자 알파(항-TNFα) 생물학적 제제, 면역글로불린, 혈장분리교환술; 무작위 배정 12주 이내: JAK 억제제 또는 기타 키나제 억제제(연구 계획서에서 명시적으로 허용되지 않는 한); 4주 이내 한약, 중성약 또는 뇌공등(Lei Gong Teng), 곤명산해당(Kunming Shan Hai Tang), 화파화근(Huo Ba Hua Gen) 또는 백작약(Paeonia lactiflora, Bai Shao)을 함유한 건강기능식품 사용; 이전 치료의 3 반감기 이내, 또는 4주 이내, 또는 예상 약력학적 효과가 기준 수준으로 돌아올 때까지(더 긴 쪽); 이전 B 세포 고갈 치료 후 B 세포 수가 정상 하한치 또는 기준치(더 낮은 쪽) 미만.
17. . 3개월 이내 다른 임상시험 참여.
18. . 연구자의 의견에 따라 대상자 위험을 증가시키거나 시험 결과에 간섭할 수 있는 기타 상태.