Eksploratorisk klinisk undersøgelse af sikkerhed og effekt af Anti-CD19/BCMA CAR-NK-celleinjektion til behandling af refraktære pædiatriske reumatiske sygdomme (Cell therapy)

Almindelige inklusionskriterier:

1. . Køn ikke begrænset, alder ≥5 år;
2. . Patient eller deres værge samtykker til at deltage i denne kliniske undersøgelse og underskriver informeret samtykkeformular, hvilket indikerer deres forståelse af forsøgets formål og procedurer og vilje til at deltage;
3. . Perifert blod B-celler bekræftet ved flowcytometri til at udtrykke CD19, med et B-celleantal >5 celler/μL;
4. . Hvis tidligere behandlet med B-celle-målrettet terapi, er perifert blod B-celleantal ved screening vendt tilbage til normalt eller over præ-behandlingsniveauet;
5. . Echokardiografi indikerer grundlæggende normal hjerte struktur og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%; elektrokardiogram viser ingen væsentlige abnormiteter;
6. . Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0×ULN, totalt bilirubin (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. . Nyrefunktion: estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥30 mL/min/1,73m²;
   (Hvis eGFR <30 mL/min/1,73m²
   og/eller undergår nyreerstatningsterapi, kan forsøgspersonen overvejes til inklusion efter undersøgerens vurdering om, at fordelene opvejer risiciene og med fuldt informeret samtykke fra patient/værge);
8. . Lungefunktion: Ingen alvorlige læsioner i lungerne, iltmætning i blodet (SpO₂) ≥92%;
9. . Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin graviditetstest og acceptere at anvende effektiv prævention under forsøget indtil 1 år efter infusion.

Polyartikulær juvenil idiopatisk artritis (pJIA):

1. . Debut før 16-års alderen, sygdomsvarighed ≥6 uger, diagnosticeret som polyartikulær JIA ifølge 2001 International League of Associations for Rheumatology (ILAR) klassifikationskriterier, og positiv for reumatoid faktor (RF) og/eller anti-citrullineret peptid/protein antistof (ACPA): positiv på ≥2 lejligheder med mindst 3 måneders mellemrum i de første 6 måneder af sygdommen;
2. . Vurderet af undersøgeren til at have aktiv sygdom trods tilstrækkelig standard-dosis behandling før screening, opfylder følgende tilstrækkelighed af behandlingsbetingelser: a. Behandling med konventionelle sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD'er) i mindst 6 måneder, med stabile doser af 2 DMARD'er i ≥12 uger; b.
   Behandling med mindst 2 biologiske agenser, med stabile doser i ≥12 uger;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8,5;
4. . Skal have mindst 5 aktive led (defineret som tilstedeværelse af ledsvulst; eller i fravær af svulst, tilstedeværelse af begrænset bevægelighed ledsaget af smerte ved bevægelse og/eller ømhed) ifølge American College of Rheumatology (ACR) definition både ved screening og baseline;
5. . Ingen forekomst af makrofagaktiveringssyndrom inden for 1 måned før screening.

Sjögrens syndrom (SS):

1. . Diagnosticeret med barndomsdebut primær SS mindst 24 uger før underskrivelse af ICF, ifølge 2002 American-European Consensus Group (AECG) klassifikationskriterier / 2016 EULAR/ACR klassifikationskriterier og 2021 japanske klassifikationskriterier for barndoms primær SS;
2. . Opfylder klassifikationskriterierne for SS, og intolerance eller utilstrækkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider) og mindst 2 immundæmpende midler, med en varighed af glukokortikoidbehandling på mindst 6 måneder;
3. . EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥5 i mindst 1 af følgende 8 domæner ved screening: konstitutionelt, lymfeknude, kirtel, led, hud, nyre, hæmatologisk og serologisk;
4. . EULAR Sjögrens Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) score ≥5 ved screening;

5. . Positiv for anti-SSA/Ro antistof.

   Juvenil dermatomyositis (JDM):

6. . Diagnosticeret med JDM mindst 24 uger før underskrivelse af ICF ifølge 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier;
7. . Opfylder klassifikationskriterierne for Refrakter JDM (RJDM), og havde intolerance eller utilstrækkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider) og mindst 2 immundæmpende midler, med en varighed af glukokortikoidbehandling på mindst 6 måneder;
8. . Patienter med anti-synthetase syndrom, der er anti-synthetase antistof positive og opfylder kriterierne for RJDM, kan direkte inkluderes;
9. . Patienter med immunmedieret nekrotiserende myopati, der er signalgenkendelsespartikel (SRP) eller 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase (HMGCR) antistof positive og opfylder kriterierne for RJDM, kan direkte inkluderes.

Systemisk sklerose (SSc):

1. . Opfylder 2013 ACR/EULAR klassifikationskriterier for SSc, med første ikke-Raynauds fænomen forekommet ved alder <18 år og sygdomsvarighed ≥60 måneder;
2. . Positiv for antikerne antistof (ANA) eller ethvert SSc-specifikt antistof;
3. . Modificeret Rodnan Hud Score (mRSS) ≥15 (total score 51);
4. . Opfylder definitionen af behandlingsrefraktær sygdom: utilstrækkelig respons på glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) og cyclophosphamid og mindst 1 andet immunmodulerende lægemiddel i over 3 måneder;
5. . Diagnosticeret med refraktær UCTD-ILD: UCTD refererer typisk til patienter med symptomer og tegn, der tyder på CTD og serologisk evidens for autoimmunitet, men som ikke opfylder klassifikationskriterier for nogen defineret CTD.
   Tilstedeværelse af ILD-relaterede kliniske manifestationer: f.eks. tør hoste, anstrengelsesåndedrætsbesvær, bibasrale knalder, trommestikfingre, ELLER bryst højopløsning CT i overensstemmelse med ILD-karakteristika (ofte symmetrisk, subpleural), ELLER lungefunktionstest, der viser nedsat diffusionskapacitet og restriktiv ventilationsdefekt.
   Alle patienter skal have ingen forbedring i symptomer som åndenød eller hoste efter mindst 1 måneds glukokortikoidterapi (prednison ≥1 mg/kg/dag eller ækvivalent).

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

(1. Diagnosticeret med barndomsdebut SLE ifølge 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 EULAR/ACR klassifikationskriterier for SLE; (2).
Skal opfylde en af følgende tilstrækkelighed af behandlingsbetingelser:

• Efter behandling med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ækvivalent) og en eller flere immunmodulatorer (inklusive cyclophosphamid, MMF, azathioprin, methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid, telitacicept, belimumab og rituximab) i 3 måneder (3M);
• Patienter intolerante over for konventionel terapi kan overvejes til inklusion efter undersøgeren vurderer, at fordelene opvejer risiciene og med fuldt informeret samtykke fra patient/værge;
• ELLER manglende evne til at trappe glukokortikoider ned til ≤5 mg/dag efter 6 måneder (6M) af konventionel terapi; (3).
  Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score >6; (4).
  Ingen forekomst af makrofagaktiveringssyndrom inden for 1 måned før screening.

Blandet bindevævssygdom (MCTD):

(5).
Diagnosticeret med barndomsdebut primær MCTD mindst 24 uger før underskrivelse af ICF ifølge Sharp 1986 MCTD klassifikationskriterier tilpasset til børn; (6).
Opfylder ovenstående barndoms MCTD klassifikationskriterier, og havde også intolerance eller utilstrækkelig respons på glukokortikoider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider) og mindst 2 konventionelle immundæmpende midler, med en varighed af standardiseret glukokortikoidbehandling på mindst 6 måneder; (7).
Barneversion af Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) score ≥8 ved screening; (8).
Patient-rapporteret resultat (PRO) score for MCTD karakteristisk involveringsdimensioner ≥5 ved screening; (9).
Høj-titer positiv for anti-U1-RNP antistof (titer ≥1:1000), og negativ for anti-Sm antistof.

Eksklusionskriterier:

1. . Tidligere kræft (undtagen basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinoma in situ af livmoderhalsen, der er fjernet og helbredt i mindst 5 år), eller nuværende kræft.
2. . Kendt allergi, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation over for CD19/BCMA CAR-NK celler eller enhver komponent af de lægemidler, der kan anvendes i undersøgelsen (inklusive fludarabin, cyclophosphamid og tocilizumab), eller forsøgspersoner, der har oplevet en alvorlig allergisk reaktion tidligere.
3. . Evidens for alvorlig aktiv viral eller bakteriinfektion, eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion ved screening eller baseline besøg, eller forsøgspersoner med aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver parenteral antimikrobiel terapi.
4. . Forsøgspersoner med hjerteinsufficiens klassificeret som klasse III eller IV ifølge New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation (se bilag).
5. . Forsøgspersoner med medfødt hjertefejl, eller tidligere akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening, eller alvorlig arytmi (inklusive multifrekvente ventrikulære ekstrasystoler, supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi osv.); eller kombineret med moderat til stor pericardieeffusion, alvorlig myokarditis osv.; eller ustabile vitale tegn, der kræver vasopressorer for at opretholde blodtryk.
6. . Positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med detekterbare hepatitis B virus (HBV) DNA niveauer over det normale referenceområde i perifert blod ved screening; ELLER positiv hepatitis C virus (HCV) antistof med detekterbare HCV RNA niveauer over det normale referenceområde; ELLER positiv human immundefekt virus (HIV) antistof; ELLER positiv syfilistest; ELLER positiv cytomegalovirus (CMV) DNA test.
7. . Tidligere alvorlig herpesinfektion, såsom herpesencephalitis, okulær herpes eller dissemineret herpes; tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (især skoldkopper, helvedesild) inden for 12 uger før screening.
8. . Nuværende aktiv tuberkulose eller tidligere aktiv tuberkulose, eller forsøgspersoner, hvis interferon-gamma frigivelsestest for tuberkuloseinfektion ikke kan give et negativt resultat i screeningsperioden.
9. . Forsøgspersoner med interstitiel lungesygdom (ILD), der opfylder en af følgende betingelser, er ekskluderet: Tvungen vitalkapacitet (FVC) <50% af forudsagt værdi ved screening, ELLER diffusionskapacitet af lungerne for kulilte (DLCO) <40% af forudsagt værdi; Kræver langvarig iltbehandling eller ikke-invasiv ventilation; Akut exacerbering af interstitiel lungebetændelse/akut respiratorisk svigt inden for de sidste 6 måneder, eller indlæggelse på grund af ILD, der kræver intravenøs pulskortikosteroidterapi; Hurtigt progressiv ILD vurderet af undersøgeren.

10. . Forsøgspersoner med pulmonal arteriel hypertension (PAH), der opfylder en af følgende betingelser, er ekskluderet: Resultater fra højre hjertekateterisering eller echokardiografi (ikke-invasiv estimering) opfylder en af følgende: a.
    Estimerede systoliske pulmonalarterietryk (sPAP) >50 mmHg (vurderet i forbindelse med trikuspidal regurgitationshastighed); b.
    Diagnose af WHO funktionel klasse III eller IV PAH.

    Indlæggelse inden for de sidste 6 måneder på grund af akut exacerbering af PAH eller højre hjerteinsufficiens; Kræver intravenøs prostacyklin analog terapi i screeningsperioden; Tilstedeværelse af tegn på højre ventrikel dysfunktion, inklusive men ikke begrænset til ascites, leverkongestion, perifert ødem, ledsaget af signifikant forhøjede BNP/NT-proBNP niveauer og klinisk ustabile symptomer.

11. . Tidligere epilepsi eller andre aktive centralnervesystem sygdomme.
12. . Forsøgspersoner med erhvervet eller medfødt immundefektsygdomme.
13. . Tidligere klinisk signifikant hjerte-, endokrin-, hæmatologisk-, lever-, immunologisk-, metabolisk-, urinvejs-, lunge-, neurologisk-, hud-, psykiatrisk-, nyresygdom eller anden større tilstand, som efter undersøgerens vurdering forhindrer administration af KN5601.
14. . Fast organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før screening; ELLER akut graft-versus-host sygdom (GVHD) af grad 2 eller højere inden for 2 uger før screening.
15. . Vaccination med levende vaccine inden for 4 uger før screening.
16. . Har modtaget følgende behandlinger inden for de specificerede tidsrammer før baseline besøget: B-celle depletion terapi inden for 26 uger; Inden for 24 uger før randomisering: Anti-CD40 monoklonalt antistof, belimumab, abatacept, anti-tumor nekrosefaktor alfa (anti-TNFα) biologika, immunoglobulin, plasmaforese; Inden for 12 uger før randomisering: JAK hæmmere eller andre kinasehæmmere, medmindre eksplicit tilladt af protokollen; Brug af traditionelle kinesiske mediciner, patenterede kinesiske mediciner eller helseprodukter indeholdende Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen) eller hvid pæonrod (Paeonia lactiflora, Bai Shao) inden for 4 uger; Inden for 3 halveringstider af tidligere terapi, ELLER inden for 4 uger, ELLER indtil de forventede farmakodynamiske effekter er vendt tilbage til baseline niveauer (hvilket som helst der er længere); B-celleantal under den nedre normale grænse eller baseline værdi (hvilket som helst der er lavere) efter tidligere B-celle depletion terapi.
17. . Deltagelse i ethvert klinisk forsøg inden for tre måneder.
18. . Enhver anden tilstand, som efter undersøgerens mening kan øge risikoen for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgsresultaterne.