Исследовательское клиническое исследование безопасности и эффективности инъекции CAR-NK клеток против CD19/BCMA для лечения рефрактерных детских ревматических заболеваний (Cell therapy)

Общие критерии включения:

1. . Пол не ограничен, возраст ≥5 лет;
2. . Пациент или его законный представитель соглашается участвовать в данном клиническом исследовании и подписывает форму информированного согласия, подтверждая понимание цели и процедур исследования и готовность к участию;
3. . Периферические В-клетки, подтвержденные методом проточной цитометрии, экспрессируют CD19, с количеством В-клеток >5 клеток/мкл;
4. . Если ранее проводилась терапия, направленная на В-клетки, количество периферических В-клеток при скрининге вернулось к норме или превысило уровень до лечения;
5. . Эхокардиография указывает на в основном нормальную структуру сердца и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55%; электрокардиограмма не показывает значительных отклонений;
6. . Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3.0×ВГН, общий билирубин (ОБ) ≤2.0×ВГН;
7. . Функция почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1.73м²; (Если рСКФ <30 мл/мин/1.73м² и/или проводится заместительная почечная терапия, субъект может быть рассмотрен для включения после оценки исследователем, что польза превышает риск, и при полном информированном согласии пациента/представителя);
8. . Функция легких: отсутствие тяжелых легочных поражений, насыщение крови кислородом (SpO₂) ≥92%;
9. . Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность по моче и согласиться использовать эффективную контрацепцию во время испытания и до 1 года после инфузии.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА):

1. . Начало до 16 лет, продолжительность заболевания ≥6 недель, диагностирован как полиартикулярный ЮИА согласно классификационным критериям Международной лиги ассоциаций ревматологов (ILAR) 2001 года, и положительный ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к цитруллинированным пептидам/белкам (АЦП): положительный результат ≥2 раз с интервалом не менее 3 месяцев в течение первых 6 месяцев болезни;
2. . По оценке исследователя, активное заболевание, несмотря на адекватное лечение стандартными дозами до скрининга, соответствует следующим условиям адекватности лечения: а. Лечение обычными базисными противоревматическими препаратами (БПРП) не менее 6 месяцев, со стабильными дозами 2 БПРП в течение ≥12 недель; б. Лечение не менее 2 биологических агентов со стабильными дозами в течение ≥12 недель;
3. . Индекс активности болезни ювенильного артрита-27 (JADAS-27) >8.5;
4. . Должно быть не менее 5 активных суставов (определяемых как наличие отека сустава; или при отсутствии отека, наличие ограничения диапазона движений, сопровождающегося болью при движении и/или болезненностью) согласно определению Американского колледжа ревматологии (ACR) как при скрининге, так и на исходном уровне;
5. . Отсутствие синдрома активации макрофагов в течение 1 месяца до скрининга.

Синдром Шегрена (СС):

1. . Диагностирован первичный СС с детским началом не менее чем за 24 недели до подписания ИС, согласно классификационным критериям Американско-Европейской консенсусной группы (AECG) 2002 года / критериям EULAR/ACR 2016 года и японским классификационным критериям для детского первичного СС 2021 года;
2. . Соответствие классификационным критериям СС, и непереносимость или неадекватный ответ на глюкокортикоиды (преднизолон 1-2 мг/кг/сут или эквивалентные дозы других кортикостероидов) и не менее 2 иммунодепрессантов, с продолжительностью лечения глюкокортикоидами не менее 6 месяцев;
3. . Индекс активности болезни синдрома Шегрена EULAR (ESSDAI) ≥5 хотя бы в одной из следующих 8 областей при скрининге: конституциональные симптомы, лимфаденопатия, железистые, суставные, кожные, почечные, гематологические и серологические;
4. . Индекс, сообщаемый пациентом при синдроме Шегрена EULAR (ESSPRI) ≥5 при скрининге;

5. . Положительный результат на антитела к SSA/Ro.

   Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ):

6. . Диагностирован ЮДМ не менее чем за 24 недели до подписания ИС согласно классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года;
7. . Соответствие классификационным критериям рефрактерного ЮДМ (РЮДМ), и была непереносимость или неадекватный ответ на глюкокортикоиды (преднизолон 1-2 мг/кг/сут или эквивалентные дозы других кортикостероидов) и не менее 2 иммунодепрессантов, с продолжительностью лечения глюкокортикоидами не менее 6 месяцев;
8. . Пациенты с антисинтетазным синдромом, у которых положительны антисинтетазные антитела и соответствуют критериям РЮДМ, могут быть включены напрямую;
9. . Пациенты с иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, у которых положительны антитела к сигнальному распознающему частицу (SRP) или 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазе (HMGCR) и соответствуют критериям РЮДМ, могут быть включены напрямую.

Системная склеродермия (ССД):

1. . Соответствие классификационным критериям ACR/EULAR 2013 года для ССД, с первым проявлением, не связанным с феноменом Рейно, в возрасте <18 лет и продолжительностью заболевания ≥60 месяцев;
2. . Положительный результат на антинуклеарные антитела (АНА) или любые специфичные для ССД антитела;
3. . Модифицированная оценка кожи по Роднану (mRSS) ≥15 (общий балл 51);
4. . Соответствие определению рефрактерного к лечению заболевания: неадекватный ответ на глюкокортикоиды (≥0.5 мг/кг/сут) и циклофосфамид и не менее 1 другого иммуномодулирующего препарата в течение более 3 месяцев;
5. . Диагностирована рефрактерная НДСТ-ИЗЛ: НДСТ обычно относится к пациентам с симптомами и признаками, указывающими на ДСТ, и серологическими свидетельствами аутоиммунитета, но не соответствующими классификационным критериям какого-либо определенного ДСТ. Наличие клинических проявлений, связанных с ИЗЛ: например, сухой кашель, одышка при нагрузке, базальные хрипы, барабанные пальцы, ИЛИ КТВР грудной клетки, соответствующая признакам ИЗЛ (часто симметричные, субплевральные), ИЛИ тесты функции легких, показывающие нарушение диффузионной способности и рестриктивный вентиляционный дефект. Все пациенты должны не иметь улучшения симптомов, таких как одышка или кашель, после не менее 1 месяца терапии глюкокортикоидами (преднизолон ≥1 мг/кг/сут или эквивалент).

Системная красная волчанка (СКВ):

(1. Диагностирована СКВ с детским началом согласно классификационным критериям Международного сотрудничества клиницистов по системной красной волчанке (SLICC) 2012 года или критериям EULAR/ACR 2019 года для СКВ; (2). Должен соответствовать одному из следующих условий адекватности лечения:

• После лечения глюкокортикоидами (≥1 мг/кг/сут преднизолона или эквивалента) и одним или более иммуномодуляторами (включая циклофосфамид, ММФ, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, лефлуномид, телитасицепт, белимумаб и ритуксимаб) в течение 3 месяцев (3М);
• Пациенты с непереносимостью обычной терапии могут быть рассмотрены для включения после того, как исследователь оценит, что польза превышает риск, и при полном информированном согласии пациента/представителя;
• ИЛИ невозможность снизить дозу глюкокортикоидов до ≤5 мг/сут после 6 месяцев (6М) обычной терапии; (3). Индекс активности болезни системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2K) >6; (4). Отсутствие синдрома активации макрофагов в течение 1 месяца до скрининга.

Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ):

(5). Диагностировано первичное СЗСТ с детским началом не менее чем за 24 недели до подписания ИС согласно адаптированным для детей классификационным критериям СЗСТ Шарпа 1986 года; (6). Соответствие вышеуказанным классификационным критериям детского СЗСТ, а также была непереносимость или неадекватный ответ на глюкокортикоиды (преднизолон 1-2 мг/кг/сут или эквивалентные дозы других кортикостероидов) и не менее 2 обычных иммунодепрессантов, с продолжительностью стандартизированного лечения глюкокортикоидами не менее 6 месяцев; (7). Детская версия индекса активности смешанного заболевания соединительной ткани (MDAI) ≥8 при скрининге; (8). Оценка результатов, сообщаемых пациентом (PRO), для характерных вовлеченных измерений СЗСТ ≥5 при скрининге; (9). Высокий титр положительных антител к U1-RNP (титр ≥1:1000) и отрицательный результат на антитела к Sm.

Критерии исключения:

1. . В анамнезе злокачественное новообразование (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, которые были удалены и излечены не менее 5 лет назад), или текущее злокачественное новообразование.
2. . Известная аллергия, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказание к CD19/BCMA CAR-NK клеткам или любому компоненту препаратов, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид и тоцилизумаб), или субъекты, у которых в прошлом была тяжелая аллергическая реакция.
3. . Признаки тяжелой активной вирусной или бактериальной инфекции, или неконтролируемой системной грибковой инфекции при скрининговых или исходных визитах, или субъекты с активной или неконтролируемой инфекцией, требующей парентеральной антимикробной терапии.
4. . Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV класса по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение).
5. . Субъекты с врожденным пороком сердца, или в анамнезе острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, или тяжелая аритмия (включая частые желудочковые экстрасистолы, наджелудочковую тахикардию, желудочковую тахикардию и т.д.); или сочетание с умеренным или большим перикардиальным выпотом, тяжелым миокардитом и т.д.; или нестабильные жизненные показатели, требующие вазопрессоров для поддержания артериального давления.
6. . Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с определяемыми уровнями ДНК вируса гепатита B (HBV) выше нормального референсного диапазона в периферической крови при скрининге; ИЛИ положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) с определяемыми уровнями РНК HCV выше нормального референсного диапазона; ИЛИ положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); ИЛИ положительный тест на сифилис; ИЛИ положительный тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ).
7. . В анамнезе тяжелая герпетическая инфекция, такая как герпетический энцефалит, глазной герпес или диссеминированный герпес; признаки инфекции герпеса или вируса ветряной оспы (особенно ветрянка, опоясывающий лишай) в течение 12 недель до скрининга.
8. . Текущий активный туберкулез или история активного туберкулеза, или субъекты, у которых тест высвобождения интерферона-гамма на туберкулезную инфекцию не может дать отрицательный результат в период скрининга.
9. . Субъекты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), соответствующие любому из следующих условий, исключаются: Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <50% от прогнозируемого значения при скрининге, ИЛИ диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) <40% от прогнозируемого значения; Требуется длительная кислородная терапия или неинвазивная вентиляция; Обострение интерстициальной пневмонии/острая дыхательная недостаточность в течение последних 6 месяцев, или госпитализация из-за ИЗЛ, требующая внутривенной пульс-терапии кортикостероидами; Быстро прогрессирующее ИЗЛ по оценке исследователя.

10. . Субъекты с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), соответствующие любому из следующих условий, исключаются: Результаты катетеризации правых отделов сердца или эхокардиографии (неинвазивная оценка), соответствующие любому из следующих: а. Оценочное систолическое давление в легочной артерии (сДЛА) >50 мм рт. ст. (оценивается вместе со скоростью трикуспидальной регургитации); б. Диагноз ЛАГ III или IV функционального класса ВОЗ.

    Госпитализация в течение последних 6 месяцев из-за острого обострения ЛАГ или правожелудочковой недостаточности; Требуется терапия внутривенными аналогами простациклина в период скрининга; Наличие признаков дисфункции правого желудочка, включая, но не ограничиваясь, асцит, застой в печени, периферические отеки, сопровождающиеся значительно повышенными уровнями BNP/NT-proBNP и клинически нестабильными симптомами.

11. . В анамнезе эпилепсия или другие активные заболевания центральной нервной системы.
12. . Субъекты с приобретенными или врожденными иммунодефицитными заболеваниями.
13. . В анамнезе любое клинически значимое сердечное, эндокринное, гематологическое, печеночное, иммунологическое, метаболическое, урологическое, легочное, неврологическое, дерматологическое, психиатрическое, почечное заболевание или другое серьезное состояние, которое, по мнению исследователя, препятствует введению KN5601.
14. . Трансплантация твердого органа или гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до скрининга; ИЛИ острая реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ) 2 степени или выше в течение 2 недель до скрининга.
15. . Вакцинация живой вакциной в течение 4 недель до скрининга.
16. . Получение следующих методов лечения в указанные сроки до исходного визита: Терапия истощения В-клеток в течение 26 недель; В течение 24 недель до рандомизации: Моноклональные антитела к CD40, белимумаб, абатацепт, биологические препараты против фактора некроза опухоли альфа (анти-ФНОα), иммуноглобулин, плазмаферез; В течение 12 недель до рандомизации: Ингибиторы JAK или другие ингибиторы киназ, если это явно не разрешено протоколом; Использование традиционных китайских лекарств, патентованных китайских лекарств или биологически активных добавок, содержащих Tripterygium wilfordii (Лэй Гун Тэн), Tripterygium hypoglaucum (Куньмин Шань Хай Тан), Colquhounia coccinea var. mollis (Хо Ба Хуа Гэнь) или корень белого пиона (Paeonia lactiflora, Бай Шао) в течение 4 недель; В течение 3 периодов полувыведения предыдущей терапии, ИЛИ в течение 4 недель, ИЛИ до тех пор, пока ожидаемые фармакодинамические эффекты не вернутся к исходным уровням (в зависимости от того, что дольше); Количество В-клеток ниже нижнего предела нормы или исходного значения (в зависимости от того, что ниже) после предыдущей терапии истощения В-клеток.
17. . Участие в любом клиническом исследовании в течение трех месяцев.
18. . Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для субъекта или повлиять на результаты исследования.