Exploratorní klinická studie o bezpečnosti a účinnosti injekce anti-CD19/BCMA CAR-NK buněk pro léčbu refrakterních pediatrických revmatických onemocnění (Cell therapy)

Společná kritéria pro zařazení:

1. . Pohlaví neomezeno, věk ≥5 let;
2. . Pacient nebo jeho zákonný zástupce souhlasí s účastí v této klinické studii a podepíše informovaný souhlas, což prokazuje jejich pochopení účelu a postupů studie a ochotu účastnit se;
3. . Periferní krevní B buňky potvrzené průtokovou cytometrií, které exprimují CD19, s počtem B buněk >5 buněk/µl;
4. . Pokud byl pacient dříve léčen terapií cílenou na B buňky, počet periferních B buněk při screeningu se vrátil k normálu nebo je nad úrovní před léčbou;
5. . Echokardiografie ukazuje v podstatě normální srdeční strukturu a ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥55%; elektrokardiogram nevykazuje významné abnormality;
6. . Funkce jater: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3.0×ULN, celkový bilirubin (TBIL) ≤2.0×ULN;
7. . Funkce ledvin: odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1.73 m²;
   (Pokud je eGFR <30 ml/min/1.73 m²
   a/nebo pacient podstupuje náhradu ledvinných funkcí, může být subjekt po posouzení vyšetřovatelem, že přínos převažuje nad rizikem, a s plným informovaným souhlasem pacienta/zákonného zástupce zařazen);
8. . Funkce plic: Žádné závažné plicní léze, saturace kyslíkem v krvi (SpO₂) ≥92%;
9. . Ženské subjekty schopné otěhotnět musí mít negativní těhotenský test z moči a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie až do 1 roku po infuzi.

Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA):

1. . Onemocnění začalo před 16. rokem věku, trvání onemocnění ≥6 týdnů, diagnostikováno jako polyartikulární JIA podle klasifikačních kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (ILAR) z roku 2001 a pozitivní na revmatoidní faktor (RF) a/nebo protilátky proti citrulinovaným peptidům/proteinům (ACPA): pozitivní na ≥2 příležitostech s odstupem alespoň 3 měsíců během prvních 6 měsíců onemocnění;
2. . Podle posouzení vyšetřovatele má aktivní onemocnění navzdory adekvátní léčbě standardní dávkou před screeningem, splňující následující podmínky adekvátní léčby: a. Léčba konvenčními chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) po dobu alespoň 6 měsíců, se stabilními dávkami 2 DMARDs po dobu ≥12 týdnů; b.
   Léčba alespoň 2 biologickými látkami, se stabilními dávkami po dobu ≥12 týdnů;
3. . Skóre aktivity juvenilní artritidy-27 (JADAS-27) >8.5;
4. . Musí mít alespoň 5 aktivních kloubů (definováno jako přítomnost otoku kloubu; nebo při absenci otoku, přítomnost omezeného rozsahu pohybu doprovázeného bolestí při pohybu a/nebo citlivostí) podle definice Americké vysoké školy revmatologie (ACR) při screeningu i na začátku studie;
5. . Žádný výskyt syndromu aktivace makrofágů během 1 měsíce před screeningem.

Sjögrenův syndrom (SS):

1. . Diagnostikován s primárním SS s počátkem v dětství alespoň 24 týdnů před podpisem ICF, podle klasifikačních kritérií Americko-evropské konsenzuální skupiny (AECG) z roku 2002 / klasifikačních kritérií EULAR/ACR z roku 2016 a japonských klasifikačních kritérií pro dětský primární SS z roku 2021;
2. . Splňovat klasifikační kritéria pro SS a nesnášenlivost nebo nedostatečná odpověď na glukokortikoidy (prednison 1-2 mg/kg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) a alespoň 2 imunosupresiva, s dobou léčby glukokortikoidy alespoň 6 měsíců;
3. . Skóre indexu aktivity Sjögrenova syndromu EULAR (ESSDAI) ≥5 v alespoň 1 z následujících 8 domén při screeningu: konstituční, lymfadenopatie, žlázová, kloubní, kožní, renální, hematologická a sérologická;
4. . Skóre indexu hlášeného pacientem pro Sjögrenův syndrom EULAR (ESSPRI) ≥5 při screeningu;

5. . Pozitivní na protilátky anti-SSA/Ro.

   Juvenilní dermatomyozitida (JDM):

6. . Diagnostikována s JDM alespoň 24 týdnů před podpisem ICF podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR z roku 2017;
7. . Splňovat klasifikační kritéria pro refrakterní JDM (RJDM) a měla nesnášenlivost nebo nedostatečnou odpověď na glukokortikoidy (prednison 1-2 mg/kg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) a alespoň 2 imunosupresiva, s dobou léčby glukokortikoidy alespoň 6 měsíců;
8. . Pacienti s anti-syntetázovým syndromem, kteří jsou pozitivní na anti-syntetázové protilátky a splňují kritéria pro RJDM, mohou být přímo zařazeni;
9. . Pacienti s imunitně zprostředkovanou nekrotizující myopatií, kteří jsou pozitivní na protilátky proti signálnímu rozpoznávací částici (SRP) nebo 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáze (HMGCR) a splňují kritéria pro RJDM, mohou být přímo zařazeni.

Systémová sklerodermie (SSc):

1. . Splňovat klasifikační kritéria ACR/EULAR pro SSc z roku 2013, s prvním ne-Raynaudovým fenoménem vzniklým ve věku <18 let a dobou trvání onemocnění ≥60 měsíců;
2. . Pozitivní na antinukleární protilátky (ANA) nebo jakékoli SSc-specifické protilátky;
3. . Upravené skóre kůže podle Rodnana (mRSS) ≥15 (celkové skóre 51);
4. . Splňovat definici léčebně refrakterního onemocnění: nedostatečná odpověď na glukokortikoidy (≥0.5 mg/kg/den) a cyklofosfamid a alespoň 1 další imunomodulační lék po dobu přes 3 měsíce;
5. . Diagnostikována s refrakterní UCTD-ILD: UCTD typicky odkazuje na pacienty s příznaky a známkami naznačujícími CTD a sérologickými důkazy autoimunity, ale nesplňující klasifikační kritéria pro žádné definované CTD.
   Přítomnost klinických projevů souvisejících s ILD: např. suchý kašel, dušnost při námaze, bibazilární chrůpky, paličkovité prsty, NEBO hrudní CT s vysokým rozlišením odpovídající známkám ILD (často symetrické, subpleurální), NEBO testy plicních funkcí ukazující sníženou difuzní kapacitu a restriktivní ventilační poruchu.
   Všichni pacienti musí mít po alespoň 1 měsíci léčby glukokortikoidy (prednison ≥1 mg/kg/den nebo ekvivalent) žádné zlepšení příznaků jako je dušnost nebo kašel.

Systémový lupus erythematodes (SLE):

(1. Diagnostikován s SLE s počátkem v dětství podle klasifikačních kritérií Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) z roku 2012 nebo klasifikačních kritérií EULAR/ACR pro SLE z roku 2019; (2).
Musí splnit jednu z následujících podmínek adekvátní léčby:

• Po léčbě glukokortikoidy (≥1 mg/kg/den prednisonu nebo ekvivalent) a jedním nebo více imunomodulátory (včetně cyklofosfamidu, MMF, azathioprinu, metotrexátu, cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, leflunomidu, telitaciceptu, belimumabu a rituximabu) po dobu 3 měsíců (3M);
• Pacienti nesnášející konvenční terapii mohou být po posouzení vyšetřovatelem, že přínos převažuje nad rizikem, a s plným informovaným souhlasem pacienta/zákonného zástupce zařazeni;
• NEBO neschopnost snížit dávku glukokortikoidů na ≤5 mg/den po 6 měsících (6M) konvenční terapie; (3).
  Skóre indexu aktivity systémového lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2K) >6; (4).
  Žádný výskyt syndromu aktivace makrofágů během 1 měsíce před screeningem.

Smíšené onemocnění pojivové tkáně (MCTD):

(5).
Diagnostikován s primárním MCTD s počátkem v dětství alespoň 24 týdnů před podpisem ICF podle klasifikačních kritérií MCTD podle Sharpa z roku 1986 upravených pro děti; (6).
Splňovat výše uvedená klasifikační kritéria pro dětské MCTD a také měl nesnášenlivost nebo nedostatečnou odpověď na glukokortikoidy (prednison 1-2 mg/kg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) a alespoň 2 konvenční imunosupresiva, s dobou standardizované léčby glukokortikoidy alespoň 6 měsíců; (7).
Dětská verze indexu aktivity smíšeného onemocnění pojivové tkáně (MDAI) skóre ≥8 při screeningu; (8).
Skóre výsledků hlášených pacientem (PRO) pro charakteristické postižené dimenze MCTD ≥5 při screeningu; (9).
Vysoce titr pozitivní na protilátky anti-U1-RNP (titr ≥1:1000) a negativní na protilátky anti-Sm.

Vylučovací kritéria:

1. . Anamnéza malignity (kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl odstraněn a vyléčen alespoň 5 let), nebo současná malignita.
2. . Známá alergie, přecitlivělost, nesnášenlivost nebo kontraindikace k CD19/BCMA CAR-NK buňkám nebo jakékoli složce léků, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu a tocilizumabu), nebo subjekty, které v minulosti zažily závažnou alergickou reakci.
3. . Důkaz závažné aktivní virové nebo bakteriální infekce, nebo nekontrolované systémové plísňové infekce při screeningových nebo vstupních návštěvách, nebo subjekty s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí vyžadující parenterální antimikrobiální terapii.
4. . Subjekty se srdeční nedostatečností klasifikovanou jako třída III nebo IV podle funkční klasifikace Newyorské kardiologické asociace (NYHA) (viz Příloha).
5. . Subjekty s vrozenou srdeční vadou, nebo anamnézou akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před screeningem, nebo závažnou arytmií (včetně multifrekvenčních komorových extrasystol, supraventrikulární tachykardie, komorové tachykardie atd.); nebo kombinované se středně velkým až velkým perikardiálním výpotkem, závažnou myokarditidou atd.; nebo nestabilní vitální funkce vyžadující vazopresory k udržení krevního tlaku.
6. . Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s detekovatelnou hladinou DNA viru hepatitidy B (HBV) nad normálním referenčním rozsahem v periferní krvi při screeningu; NEBO pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou hladinou HCV RNA nad normálním referenčním rozsahem; NEBO pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); NEBO pozitivní test na syfilis; NEBO pozitivní test DNA cytomegaloviru (CMV).
7. . Anamnéza závažné herpetické infekce, jako je herpes encefalitida, oční herpes nebo diseminovaný herpes; známky infekce virem herpes nebo varicella-zoster (zejména plané neštovice, pásový opar) do 12 týdnů před screeningem.
8. . Současná aktivní tuberkulóza nebo anamnéza aktivní tuberkulózy, nebo subjekty, u kterých test uvolnění interferonu-gama pro infekci tuberkulózou nemůže během screeningového období poskytnout negativní výsledek.
9. . Subjekty s intersticiálním plicním onemocněním (ILD), které splňují kteroukoli z následujících podmínek, jsou vyloučeny: Nucená vitální kapacita (FVC) <50% předpokládané hodnoty při screeningu, NEBO difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) <40% předpokládané hodnoty; Vyžadující dlouhodobou oxygenoterapii nebo neinvazivní ventilaci; Akutní exacerbace intersticiální pneumonie/akutní respirační selhání během posledních 6 měsíců, nebo hospitalizace z důvodu ILD vyžadující intravenózní pulzní kortikosteroidní terapii; Rychle progresivní ILD podle posouzení vyšetřovatele.

10. . Subjekty s plicní arteriální hypertenzí (PAH), které splňují kteroukoli z následujících podmínek, jsou vyloučeny: Výsledky z pravé srdeční katetrizace nebo echokardiografie (neinvazivní odhad) splňující kteroukoli z následujících: a.
    Odhadovaný systolický tlak v plicní tepně (sPAP) >50 mmHg (hodnoceno ve spojení s rychlostí trikuspidální regurgitace); b.
    Diagnóza PAH funkční třídy WHO III nebo IV.

    Hospitalizace během posledních 6 měsíců z důvodu akutní exacerbace PAH nebo pravostranného srdečního selhání; Vyžadující intravenózní terapii analogem prostacyklinu během screeningového období; Přítomnost známek dysfunkce pravé komory, včetně, ale ne omezeno na, ascites, jaterní kongesce, periferní edém, doprovázené významně zvýšenými hladinami BNP/NT-proBNP a klinicky nestabilními příznaky.

11. . Anamnéza epilepsie nebo jiných aktivních onemocnění centrálního nervového systému.
12. . Subjekty s získanými nebo vrozenými imunodeficienčními onemocněními.
13. . Anamnéza jakéhokoli klinicky významného srdečního, endokrinního, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického, ledvinného onemocnění nebo jiné závažné stavu, který podle posouzení vyšetřovatele vylučuje podání KN5601.
14. . Transplantace solidního orgánu nebo hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců před screeningem; NEBO akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně 2 nebo vyššího do 2 týdnů před screeningem.
15. . Očkování živou vakcínou do 4 týdnů před screeningem.
16. . Obdržení následujících léčeb v rámci stanovených časových rámců před vstupní návštěvou: Terapie deplecí B buněk do 26 týdnů; Do 24 týdnů před randomizací: Monoklonální protilátka anti-CD40, belimumab, abatacept, biologika proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti-TNFα), imunoglobulin, plazmaferéza; Do 12 týdnů před randomizací: Inhibitory JAK nebo jiné inhibitory kináz, pokud to protokol výslovně nepovoluje; Užívání tradičních čínských léků, patentovaných čínských léků nebo zdravotních produktů obsahujících Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen) nebo bílý pivoňkový kořen (Paeonia lactiflora, Bai Shao) do 4 týdnů; Do 3 poločasů předchozí léčby, NEBO do 4 týdnů, NEBO dokud se očekávané farmakodynamické účinky nevrátí na výchozí úroveň (podle toho, co je delší); Počet B buněk pod dolní hranicí normálu nebo výchozí hodnoty (podle toho, co je nižší) po předchozí terapii deplecí B buněk.
17. . Účast v jakékoli klinické studii do tří měsíců.
18. . Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele může zvýšit riziko pro subjekt nebo ovlivnit výsledky studie.