抗CD19/BCMA CAR-NK细胞注射液治疗难治性儿童风湿性疾病的安全性与有效性探索性临床研究 (Cell therapy)

常见入选标准：

1. 性别不限，年龄≥5岁；
2. 患者或其法定监护人同意参加本临床试验并签署知情同意书，表示理解试验目的和程序并愿意参与；
3. 流式细胞术确认外周血B细胞表达CD19，且B细胞计数>5个/μL；
4. 若既往接受过B细胞靶向治疗，筛选时外周血B细胞计数已恢复正常或高于治疗前水平；
5. 超声心动图显示心脏结构基本正常且左心室射血分数（LVEF）≥55%；心电图无明显异常；
6. 肝功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×正常值上限，总胆红素（TBIL）≤2.0×正常值上限；
7. 肾功能：估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/min/1.73m²；（若eGFR <30 mL/min/1.73m²且/或正在接受肾脏替代治疗，经研究者评估获益大于风险且患者/监护人充分知情同意后，受试者可考虑入组）；
8. 肺功能：无严重肺部病变，血氧饱和度（SpO₂）≥92%；
9. 有生育潜力的女性受试者必须在试验期间至输注后1年内使用有效避孕措施，且尿妊娠试验阴性。

多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）：

1. 发病年龄<16岁，病程≥6周，符合2001年国际抗风湿病联盟（ILAR）分类标准诊断为多关节型JIA，且类风湿因子（RF）和/或抗瓜氨酸肽/蛋白抗体（ACPA）阳性：疾病前6个月内至少间隔3个月两次检测阳性；
2. 经研究者判断在筛选前经充分标准剂量治疗后仍存在活动性疾病，符合以下治疗充分性条件：a. 接受传统改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗至少6个月，其中2种DMARDs稳定剂量≥12周；b. 接受至少2种生物制剂治疗，且稳定剂量≥12周；
3. 幼年关节炎疾病活动度评分-27（JADAS-27）>8.5；
4. 根据美国风湿病学会（ACR）定义，在筛选期和基线期均至少有5个活动性关节（定义为存在关节肿胀；或无肿胀但存在活动范围受限伴活动痛和/或压痛）；
5. 筛选前1个月内未发生巨噬细胞活化综合征。

干燥综合征（SS）：

1. 根据2002年美欧共识组（AECG）分类标准/2016年EULAR/ACR分类标准及2021年儿童原发性SS日本分类标准，在签署知情同意书前至少24周诊断为儿童期发病的原发性SS；
2. 符合SS分类标准，且对糖皮质激素（泼尼松1-2 mg/kg/天或其他糖皮质激素等效剂量）和至少2种免疫抑制剂不耐受或应答不足，糖皮质激素治疗持续时间至少6个月；
3. 筛选时欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评分在以下8个领域中至少1个≥5分：全身症状、淋巴结、腺体、关节、皮肤、肾脏、血液学、血清学；
4. 筛选时欧洲抗风湿病联盟干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）评分≥5分；
5. 抗SSA/Ro抗体阳性。

   幼年皮肌炎（JDM）：

6. 根据2017年EULAR/ACR分类标准，在签署知情同意书前至少24周诊断为JDM；
7. 符合难治性JDM（RJDM）分类标准，且对糖皮质激素（泼尼松1-2 mg/kg/天或其他糖皮质激素等效剂量）和至少2种免疫抑制剂不耐受或应答不足，糖皮质激素治疗持续时间至少6个月；
8. 抗合成酶抗体阳性且符合RJDM标准的抗合成酶综合征患者可直接入组；
9. 信号识别颗粒（SRP）或3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体阳性且符合RJDM标准的免疫介导坏死性肌病患者可直接入组。

系统性硬化症（SSc）：

1. 符合2013年ACR/EULAR SSc分类标准，首次非雷诺现象发生于年龄<18岁且病程≥60个月；
2. 抗核抗体（ANA）或任何SSc特异性抗体阳性；
3. 改良Rodnan皮肤评分（mRSS）≥15分（总分51分）；
4. 符合治疗难治性疾病定义：对糖皮质激素（≥0.5 mg/kg/天）和环磷酰胺及至少1种其他免疫调节剂治疗超过3个月应答不足；
5. 诊断为难治性未分化结缔组织病相关间质性肺病（UCTD-ILD）：UCTD通常指具有提示CTD的症状和体征及自身免疫血清学证据，但不符合任何特定CTD分类标准的患者。存在ILD相关临床表现：如干咳、劳力性呼吸困难、双肺底爆裂音、杵状指，或胸部高分辨率CT符合ILD特征（常为对称性、胸膜下），或肺功能检查显示弥散功能受损和限制性通气功能障碍。所有患者必须在接受至少1个月糖皮质激素治疗（泼尼松≥1 mg/kg/天或等效剂量）后，呼吸困难或咳嗽等症状无改善。

系统性红斑狼疮（SLE）：

（1）根据2012年系统性红斑狼疮国际合作诊所（SLICC）或2019年EULAR/ACR SLE分类标准诊断为儿童期发病的SLE；（2）必须符合以下治疗充分性条件之一：

• 接受糖皮质激素（泼尼松≥1 mg/kg/天或等效剂量）和一种或多种免疫调节剂（包括环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、西罗莫司、来氟米特、泰它西普、贝利尤单抗、利妥昔单抗）治疗3个月（3M）后；
• 对常规治疗不耐受的患者，经研究者判断获益大于风险且患者/监护人充分知情同意后可考虑入组；
• 或常规治疗6个月（6M）后无法将糖皮质激素减量至≤5 mg/天；（3）系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分>6分；（4）筛选前1个月内未发生巨噬细胞活化综合征。

混合性结缔组织病（MCTD）：

（5）根据适用于儿童的Sharp 1986年MCTD分类标准，在签署知情同意书前至少24周诊断为儿童期发病的原发性MCTD；（6）符合上述儿童MCTD分类标准，且对糖皮质激素（泼尼松1-2 mg/kg/天或其他糖皮质激素等效剂量）和至少2种传统免疫抑制剂不耐受或应答不足，标准化糖皮质激素治疗持续时间至少6个月；（7）筛选时儿童版混合性结缔组织病活动指数（MDAI）评分≥8分；（8）筛选时MCTD特征受累维度的患者报告结局（PRO）评分≥5分；（9）抗U1-RNP抗体高滴度阳性（滴度≥1:1000），且抗Sm抗体阴性。

排除标准：

1. 恶性肿瘤病史（除外已切除且治愈至少5年的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌），或当前患有恶性肿瘤。
2. 已知对CD19/BCMA CAR-NK细胞或研究中可能使用的任何药物成分（包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗）过敏、超敏、不耐受或禁忌，或既往发生过严重过敏反应的受试者。
3. 筛选或基线访视时有严重活动性病毒或细菌感染证据，或未控制的系统性真菌感染，或需要肠外抗菌治疗的活动性或未控制感染的受试者。
4. 根据纽约心脏协会（NYHA）功能分级（见附录）为III级或IV级心功能不全的受试者。
5. 患有先天性心脏病，或筛选前6个月内有急性心肌梗死病史，或严重心律失常（包括频发室性早搏、室上性心动过速、室性心动过速等）；或合并中大量心包积液、严重心肌炎等；或需要血管升压药维持血压的不稳定生命体征。
6. 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平检测高于正常参考范围；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA水平检测高于正常参考范围；或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；或梅毒检测阳性；或巨细胞病毒（CMV）DNA检测阳性。
7. 严重疱疹感染史，如疱疹性脑炎、眼疱疹或播散性疱疹；筛选前12周内有疱疹或水痘-带状疱疹病毒感染迹象（特别是水痘、带状疱疹）。
8. 当前活动性结核病或活动性结核病史，或筛选期间结核感染干扰素-γ释放试验无法得出阴性结果的受试者。
9. 患有间质性肺病（ILD）的受试者，符合以下任一条件者排除：筛选时用力肺活量（FVC）<预测值的50%，或一氧化碳弥散量（DLCO）<预测值的40%；需要长期氧疗或无创通气；过去6个月内发生间质性肺炎急性加重/急性呼吸衰竭，或因ILD住院需要静脉脉冲式皮质类固醇治疗；研究者判断为快速进展性ILD。

10. 患有肺动脉高压（PAH）的受试者，符合以下任一条件者排除：右心导管检查或超声心动图（无创评估）结果符合以下任一条件：a. 估测收缩期肺动脉压力（sPAP）>50 mmHg（结合三尖瓣反流速度评估）；b. 诊断为世界卫生组织（WHO）功能分级III级或IV级PAH。

    过去6个月内因PAH急性加重或右心衰竭住院；筛选期间需要静脉前列环素类似物治疗；存在右心室功能障碍迹象，包括但不限于腹水、肝淤血、外周水肿，伴显著升高的BNP/NT-proBNP水平和临床不稳定症状。

11. 癫痫或其他活动性中枢神经系统疾病史。
12. 患有获得性或先天性免疫缺陷疾病的受试者。
13. 有任何临床显著的心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺部、神经、皮肤、精神、肾脏疾病或其他主要疾病史，经研究者判断不适合接受KN5601治疗的受试者。
14. 筛选前3个月内接受过实体器官或造血干细胞移植；或筛选前2周内发生2级或以上急性移植物抗宿主病（GVHD）。
15. 筛选前4周内接种过活疫苗。
16. 基线访视前在规定时间内接受过以下治疗：26周内接受过B细胞清除治疗；随机化前24周内：抗CD40单克隆抗体、贝利尤单抗、阿巴西普、抗肿瘤坏死因子α（抗-TNFα）生物制剂、免疫球蛋白、血浆置换；随机化前12周内：JAK抑制剂或其他激酶抑制剂（除非方案明确允许）；4周内使用过含有雷公藤、昆明山海棠、火把花根或白芍（芍药）的中药、中成药或保健品；既往治疗药物的3个半衰期内，或4周内，或直至预期药效学效应恢复至基线水平（以较长者为准）；既往B细胞清除治疗后B细胞计数低于正常值下限或基线值（以较低者为准）。
17. 3个月内参加过任何临床试验。
18. 研究者认为可能增加受试者风险或干扰试验结果的任何其他情况。