Eksploracyjne badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności wstrzykiwania komórek CAR-NK anty-CD19/BCMA w leczeniu opornych chorób reumatycznych u dzieci (Cell therapy)

Wspólne kryteria włączenia:

1. Płeć dowolna, wiek ≥5 lat;
2. Pacjent lub jego opiekun prawny zgadza się na udział w tym badaniu klinicznym i podpisuje formularz świadomej zgody, potwierdzając zrozumienie celu i procedur badania oraz chęć udziału;
3. Limfocyty B krwi obwodowej potwierdzone za pomocą cytometrii przepływowej jako ekspresujące CD19, z liczbą limfocytów B >5 komórek/µL;
4. Jeśli wcześniej stosowano terapię ukierunkowaną na limfocyty B, liczba limfocytów B krwi obwodowej przy badaniu przesiewowym wróciła do normy lub przekracza poziom sprzed leczenia;
5. Badanie echokardiograficzne wskazuje na zasadniczo prawidłową strukturę serca i frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥55%; elektrokardiogram nie wykazuje istotnych nieprawidłowości;
6. Funkcja wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3,0×ULN, całkowita bilirubina (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. Funkcja nerek: szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m²;
   (Jeśli eGFR <30 ml/min/1,73 m² i/lub poddawany terapii nerkozastępczej, pacjent może zostać rozważony do włączenia po ocenie przez badacza, że korzyści przewyższają ryzyko oraz po uzyskaniu pełnej świadomej zgody od pacjenta/opiekuna);
8. Funkcja płuc: Brak ciężkich zmian płucnych, saturacja krwi tlenem (SpO₂) ≥92%;
9. Kobiece osoby badane w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu i zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania do 1 roku po infuzji.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów wielostawowe (pJIA):

1. Początek przed 16. rokiem życia, czas trwania choroby ≥6 tygodni, rozpoznanie wielostawowego JIA zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi Międzynarodowej Ligi Stowarzyszeń Reumatologicznych (ILAR) z 2001 roku oraz dodatni czynnik reumatoidalny (RF) i/lub przeciwciała przeciwko cytrulinowanym peptydom/białkom (ACPA): dodatni w ≥2 przypadkach w odstępie co najmniej 3 miesięcy w ciągu pierwszych 6 miesięcy choroby;
2. Według oceny badacza choroba aktywna pomimo odpowiedniego leczenia standardowymi dawkami przed badaniem przesiewowym, spełniająca następujące warunki odpowiedniego leczenia: a. Leczenie konwencjonalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) przez co najmniej 6 miesięcy, ze stabilnymi dawkami 2 DMARDs przez ≥12 tygodni; b. Leczenie co najmniej 2 lekami biologicznymi, ze stabilnymi dawkami przez ≥12 tygodni;
3. Wskaźnik aktywności choroby młodzieńczego zapalenia stawów-27 (JADAS-27) >8,5;
4. Musi mieć co najmniej 5 aktywnych stawów (zdefiniowanych jako obecność obrzęku stawu; lub przy braku obrzęku, obecność ograniczonego zakresu ruchu z towarzyszącym bólem podczas ruchu i/lub tkliwością) zgodnie z definicją Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) zarówno przy badaniu przesiewowym, jak i w punkcie wyjściowym;
5. Brak wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

Zespół Sjögrena (SS):

1. Rozpoznanie pierwotnego SS o początku w dzieciństwie co najmniej 24 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF), zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi Amerykańsko-Europejskiej Grupy Konsensusowej (AECG) z 2002 roku / kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2016 roku oraz japońskimi kryteriami klasyfikacyjnymi dla dziecięcego pierwotnego SS z 2021 roku;
2. Spełnia kryteria klasyfikacyjne dla SS oraz nietolerancja lub niewystarczająca odpowiedź na glikokortykosteroidy (prednizon 1-2 mg/kg/dzień lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) i co najmniej 2 leki immunosupresyjne, z czasem trwania leczenia glikokortykosteroidami co najmniej 6 miesięcy;
3. Wskaźnik aktywności choroby zespołu Sjögrena EULAR (ESSDAI) ≥5 w co najmniej 1 z następujących 8 domen przy badaniu przesiewowym: ogólne, węzły chłonne, gruczołowe, stawowe, skórne, nerkowe, hematologiczne i serologiczne;
4. Wskaźnik zgłaszany przez pacjenta w zespole Sjögrena EULAR (ESSPRI) ≥5 przy badaniu przesiewowym;
5. Dodatni wynik na przeciwciała anty-SSA/Ro.

Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (JDM):

1. Rozpoznanie JDM co najmniej 24 tygodnie przed podpisaniem ICF zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2017 roku;
2. Spełnia kryteria klasyfikacyjne dla opornego JDM (RJDM) oraz miało nietolerancję lub niewystarczającą odpowiedź na glikokortykosteroidy (prednizon 1-2 mg/kg/dzień lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) i co najmniej 2 leki immunosupresyjne, z czasem trwania leczenia glikokortykosteroidami co najmniej 6 miesięcy;
3. Pacjenci z zespołem anty-syntetazowym, którzy są dodatni na przeciwciała anty-syntetazowe i spełniają kryteria RJDM, mogą być bezpośrednio włączeni;
4. Pacjenci z immunologicznie mediowaną martwiczą miopatią, którzy są dodatni na przeciwciała przeciwko cząsteczce rozpoznającej sygnał (SRP) lub reduktazie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMGCR) i spełniają kryteria RJDM, mogą być bezpośrednio włączeni.

Twardzina układowa (SSc):

1. Spełnia kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2013 roku dla SSc, z pierwszym objawem innym niż objaw Raynauda występującym w wieku <18 lat i czasem trwania choroby ≥60 miesięcy;
2. Dodatni wynik na przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub jakiekolwiek przeciwciała specyficzne dla SSc;
3. Zmodyfikowany wynik skóry Rodnana (mRSS) ≥15 (suma punktów 51);
4. Spełnia definicję choroby opornej na leczenie: niewystarczająca odpowiedź na glikokortykosteroidy (≥0,5 mg/kg/dzień) i cyklofosfamid oraz co najmniej 1 inny lek immunomodulujący przez ponad 3 miesiące;
5. Rozpoznanie opornej śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu niezróżnicowanej choroby tkanki łącznej (UCTD-ILD): UCTD zwykle odnosi się do pacjentów z objawami i oznakami sugerującymi chorobę tkanki łącznej (CTD) i serologicznymi dowodami autoimmunizacji, ale niespełniających kryteriów klasyfikacyjnych dla żadnej określonej CTD.
   Obecność objawów klinicznych związanych z ILD: np. suchy kaszel, duszność wysiłkowa, trzeszczenia u podstawy płuc, palce pałeczkowate, LUB tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej zgodna z cechami ILD (często symetryczne, podopłucnowe), LUB badania czynnościowe płuc wykazujące upośledzoną zdolność dyfuzyjną i restrykcyjny defekt wentylacyjny.
   Wszyscy pacjenci muszą nie wykazywać poprawy w objawach takich jak duszność lub kaszel po co najmniej 1 miesiącu terapii glikokortykosteroidami (prednizon ≥1 mg/kg/dzień lub równoważny).

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE):

(1. Rozpoznanie SLE o początku w dzieciństwie zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) z 2012 roku lub kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2019 roku dla SLE; (2).
Musi spełniać jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

• Po leczeniu glikokortykosteroidami (≥1 mg/kg/dzień prednizonu lub równoważny) i jednym lub więcej immunomodulatorami (w tym cyklofosfamid, MMF, azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, leflunomid, telitakicept, belimumab i rytuksymab) przez 3 miesiące (3M);
• Pacjenci nietolerujący konwencjonalnej terapii mogą być rozważeni do włączenia po ocenie przez badacza, że korzyści przewyższają ryzyko oraz po uzyskaniu pełnej świadomej zgody od pacjenta/opiekuna;
• LUB niemożność zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów do ≤5 mg/dzień po 6 miesiącach (6M) konwencjonalnej terapii; (3).
  Wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego 2000 (SLEDAI-2K) >6; (4).
  Brak wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

Mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD):

(5).
Rozpoznanie pierwotnej MCTD o początku w dzieciństwie co najmniej 24 tygodnie przed podpisaniem ICF zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi MCTD Sharpa z 1986 roku dostosowanymi dla dzieci; (6).
Spełnia powyższe kryteria klasyfikacyjne dziecięcej MCTD, a także miało nietolerancję lub niewystarczającą odpowiedź na glikokortykosteroidy (prednizon 1-2 mg/kg/dzień lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) i co najmniej 2 konwencjonalne leki immunosupresyjne, z czasem trwania standaryzowanego leczenia glikokortykosteroidami co najmniej 6 miesięcy; (7).
Wersja dla dzieci wskaźnika aktywności mieszanej choroby tkanki łącznej (MDAI) ≥8 przy badaniu przesiewowym; (8).
Wynik zgłaszany przez pacjenta (PRO) dla wymiarów charakterystycznego zajęcia MCTD ≥5 przy badaniu przesiewowym; (9).
Wysokomiano dodatni na przeciwciała anty-U1-RNP (miano ≥1:1000) i ujemny na przeciwciała anty-Sm.

Kryteria wykluczenia:

1. Wywiad nowotworowy (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, który został wycięty i wyleczony co najmniej 5 lat wcześniej) lub obecny nowotwór złośliwy.
2. Znana alergia, nadwrażliwość, nietolerancja lub przeciwwskazanie do komórek CAR-NK CD19/BCMA lub jakiegokolwiek składnika leków, które mogą być stosowane w badaniu (w tym fludarabina, cyklofosfamid i tocilizumab), lub osoby, które doświadczyły ciężkiej reakcji alergicznej w przeszłości.
3. Dowody na ciężką aktywną infekcję wirusową lub bakteryjną, lub niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą przy wizytach przesiewowych lub w punkcie wyjściowym, lub osoby z aktywną lub niekontrolowaną infekcją wymagającą pozajelitowej terapii przeciwdrobnoustrojowej.
4. Osoby z niewydolnością serca zaklasyfikowaną jako III lub IV klasa według funkcjonalnej klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz Załącznik).
5. Osoby z wrodzoną wadą serca, lub wywiadem ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub ciężką arytmią (w tym wielokrotne przedwczesne pobudzenia komorowe, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy itp.); lub w połączeniu z umiarkowanym do dużym wysiękiem osierdziowym, ciężkim zapaleniem mięśnia sercowego itp.; lub niestabilne parametry życiowe wymagające stosowania leków wazopresyjnych do utrzymania ciśnienia krwi.
6. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z wykrywalnymi poziomami DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) powyżej normalnego zakresu referencyjnego we krwi obwodowej przy badaniu przesiewowym; LUB dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnymi poziomami RNA HCV powyżej normalnego zakresu referencyjnego; LUB dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); LUB dodatni test na kiłę; LUB dodatni test DNA cytomegalowirusa (CMV).
7. Wywiad ciężkiej infekcji opryszczkowej, takiej jak opryszczkowe zapalenie mózgu, opryszczka oka lub rozsiana opryszczka; oznaki infekcji wirusem opryszczki lub ospy wietrznej-półpaśca (w szczególności ospa wietrzna, półpasiec) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
8. Obecna aktywna gruźlica lub wywiad aktywniej gruźlicy, lub osoby, których test uwalniania interferonu gamma w kierunku zakażenia gruźlicą nie może dać wyniku negatywnego w okresie badania przesiewowego.
9. Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc (ILD), spełniające którykolwiek z następujących warunków są wykluczone: Wymuszona pojemność życiowa (FVC) <50% wartości przewidywanej przy badaniu przesiewowym, LUB zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) <40% wartości przewidywanej; Wymagające długotrwałej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej; Zaostrzenie śródmiąższowego zapalenia płuc/ostra niewydolność oddechowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, lub hospitalizacja z powodu ILD wymagająca dożylnej pulsowej terapii kortykosteroidami; Szybko postępująca ILD według oceny badacza.
10. Osoby z nadciśnieniem płucnym (PAH), spełniające którykolwiek z następujących warunków są wykluczone: Wyniki cewnikowania prawego serca lub echokardiografii (nieinwazyjna ocena) spełniające którykolwiek z następujących: a. Szacowane skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (sPAP) >50 mmHg (oceniane w połączeniu z prędkością regurgitacji zastawki trójdzielnej); b. Rozpoznanie PAH w klasie funkcjonalnej WHO III lub IV.
    Hospitalizacja w ciągu ostatnich 6 miesięcy z powodu zaostrzenia PAH lub niewydolności prawej komory; Wymagające dożylnej terapii analogami prostacykliny w okresie badania przesiewowego; Obecność oznak dysfunkcji prawej komory, w tym, ale nie ograniczając się do, wodobrzusza, przekrwienia wątroby, obrzęków obwodowych, z towarzyszącymi znacznie podwyższonymi poziomami BNP/NT-proBNP i klinicznie niestabilnymi objawami.
11. Wywiad padaczki lub innych aktywnych chorób ośrodkowego układu nerwowego.
12. Osoby z nabytymi lub wrodzonymi chorobami niedoboru odporności.
13. Wywiad jakiejkolwiek klinicznie istotnej choroby serca, endokrynologicznej, hematologicznej, wątrobowej, immunologicznej, metabolicznej, moczowej, płucnej, neurologicznej, dermatologicznej, psychiatrycznej, nerkowej lub innego poważnego schorzenia, które zdaniem badacza uniemożliwia podanie KN5601.
14. Przeszczepienie narządu stałego lub komórek macierzystych krwiotworzenia w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; LUB ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 lub wyższego w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
15. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
16. Otrzymanie następujących leczenia w określonych ramach czasowych przed wizytą w punkcie wyjściowym: Terapia deplecji limfocytów B w ciągu 26 tygodni; W ciągu 24 tygodni przed randomizacją: Przeciwciało monoklonalne anty-CD40, belimumab, abatacept, leki biologiczne przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa (anti-TNFα), immunoglobulina, plazmafereza; W ciągu 12 tygodni przed randomizacją: Inhibitory JAK lub inne inhibitory kinaz, chyba że wyraźnie dozwolone przez protokół; Stosowanie leków tradycyjnej medycyny chińskiej, gotowych leków chińskich lub produktów zdrowotnych zawierających Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen) lub korzeń białej piwonii (Paeonia lactiflora, Bai Shao) w ciągu 4 tygodni; W ciągu 3 okresów półtrwania poprzedniej terapii, LUB w ciągu 4 tygodni, LUB do czasu, gdy oczekiwane efekty farmodynamiczne powrócą do poziomów wyjściowych (co trwa dłużej); Liczba limfocytów B poniżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowej (co jest niższe) po poprzedniej terapii deplecji limfocytów B.
17. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym w ciągu trzech miesięcy.
18. Jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza może zwiększyć ryzyko dla osoby badanej lub zakłócić wyniki badania.