Explorative klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anti-CD19/BCMA CAR-NK-Zellinjektion zur Behandlung refraktärer pädiatrischer rheumatischer Erkrankungen (Cell therapy)

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. . Geschlecht uneingeschränkt, Alter ≥5 Jahre;
2. . Der Patient oder dessen gesetzlicher Vertreter stimmt der Teilnahme an dieser klinischen Studie zu und unterzeichnet die Einwilligungserklärung nach Aufklärung, was sein Verständnis des Studienzwecks und der -verfahren sowie seine Bereitschaft zur Teilnahme zeigt;
3. . Durchflusszytometrie bestätigt periphere B-Zellen, die CD19 exprimieren, mit einer B-Zellzahl >5 Zellen/µl;
4. . Falls zuvor mit B-Zell-zielgerichteter Therapie behandelt, hat die periphere B-Zellzahl beim Screening den Normalwert oder den Wert vor der Behandlung erreicht oder überschritten;
5. . Echokardiographie zeigt im Wesentlichen normale Herzstruktur und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%; Elektrokardiogramm zeigt keine signifikanten Auffälligkeiten;
6. . Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3,0×ULN, Gesamtbilirubin (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. . Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m²;
   (Wenn eGFR <30 ml/min/1,73 m²
   und/oder Nierenersatztherapie durchgeführt wird, kann der Proband nach Einschätzung des Prüfers, dass der Nutzen das Risiko überwiegt, und mit vollständiger Einwilligungserklärung nach Aufklärung des Patienten/Vertreters für die Aufnahme in Betracht gezogen werden);
8. . Lungenfunktion: Keine schweren Lungenläsionen, Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≥92%;
9. . Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während der Studie bis 1 Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA):

1. . Beginn vor dem 16. Lebensjahr, Krankheitsdauer ≥6 Wochen, Diagnose einer polyartikulären JIA gemäß den ILAR-Klassifikationskriterien von 2001 und positiv für Rheumafaktor (RF) und/oder Anti-Citrullinierte Peptid/Protein-Antikörper (ACPA): positiv bei ≥2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 3 Monaten während der ersten 6 Krankheitsmonate;
2. . Vom Prüfer als aktive Erkrankung trotz adäquater Standarddosistherapie vor dem Screening beurteilt, die folgenden Adäquatheitsbedingungen der Behandlung erfüllend: a. Behandlung mit konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) für mindestens 6 Monate, mit stabilen Dosen von 2 DMARDs für ≥12 Wochen; b.
   Behandlung mit mindestens 2 Biologika, mit stabilen Dosen für ≥12 Wochen;
3. . Juvenile-Arthritis-Disease-Activity-Score-27 (JADAS-27) >8,5;
4. . Muss sowohl beim Screening als auch bei der Baseline mindestens 5 aktive Gelenke (definiert als Vorhandensein von Gelenkschwellung; oder bei Fehlen von Schwellung, Vorhandensein von eingeschränkter Bewegungsfreiheit begleitet von Bewegungsschmerz und/oder Druckempfindlichkeit) gemäß ACR-Definition aufweisen;
5. . Kein Auftreten von Makrophagenaktivierungssyndrom innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.

Sjögren-Syndrom (SS):

1. . Diagnose eines kindlichen primären SS mindestens 24 Wochen vor Unterzeichnung der ICF gemäß den AECG-Klassifikationskriterien von 2002 / EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 2016 und den japanischen Klassifikationskriterien für kindliches primäres SS von 2021;
2. . Erfüllt die Klassifikationskriterien für SS und Unverträglichkeit oder inadäquate Reaktion auf Glukokortikoide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) und mindestens 2 Immunsuppressiva, mit einer Glukokortikoid-Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten;
3. . EULAR-Sjögren-Syndrom-Disease-Activity-Index (ESSDAI)-Score ≥5 in mindestens 1 der folgenden 8 Domänen beim Screening: konstitutionell, Lymphadenopathie, glandulär, artikulär, kutan, renal, hämatologisch und serologisch;
4. . EULAR-Sjögren-Syndrom-Patient-Reported-Index (ESSPRI)-Score ≥5 beim Screening;

5. . Positiv für Anti-SSA/Ro-Antikörper.

   Juvenile Dermatomyositis (JDM):

6. . Diagnose einer JDM mindestens 24 Wochen vor Unterzeichnung der ICF gemäß den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 2017;
7. . Erfüllt die Klassifikationskriterien für refraktäre JDM (RJDM) und hatte Unverträglichkeit oder inadäquate Reaktion auf Glukokortikoide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) und mindestens 2 Immunsuppressiva, mit einer Glukokortikoid-Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten;
8. . Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom, die Anti-Synthetase-Antikörper-positiv sind und die Kriterien für RJDM erfüllen, können direkt aufgenommen werden;
9. . Patienten mit immunvermittelter nekrotisierender Myopathie, die Signalerkennungspartikel (SRP)- oder 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMGCR)-Antikörper-positiv sind und die Kriterien für RJDM erfüllen, können direkt aufgenommen werden.

Systemische Sklerose (SSc):

1. . Erfüllt die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für SSc von 2013, mit erstem Nicht-Raynaud-Phänomen im Alter <18 Jahren und Krankheitsdauer ≥60 Monaten;
2. . Positiv für antinukleäre Antikörper (ANA) oder einen SSc-spezifischen Antikörper;
3. . Modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥15 (Gesamtpunktzahl 51);
4. . Erfüllt die Definition einer therapierefraktären Erkrankung: inadäquate Reaktion auf Glukokortikoide (≥0,5 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid und mindestens 1 weiteres immunmodulatorisches Medikament über mehr als 3 Monate;
5. . Diagnose einer refraktären UCTD-ILD: UCTD bezieht sich typischerweise auf Patienten mit Symptomen und Zeichen, die auf eine CTD hindeuten, und serologischen Hinweisen auf Autoimmunität, die jedoch keine Klassifikationskriterien für eine definierte CTD erfüllen.
   Vorhandensein von ILD-bezogenen klinischen Manifestationen: z. B. trockener Husten, Belastungsdyspnoe, beidseitige basale Rasselgeräusche, Trommelschlägelfinger, ODER Thorax-Hochauflösungs-CT mit ILD-typischen Merkmalen (oft symmetrisch, subpleural), ODER Lungenfunktionstests mit eingeschränkter Diffusionskapazität und restriktiver Ventilationsstörung.
   Alle Patienten müssen nach mindestens 1 Monat Glukokortikoidtherapie (Prednison ≥1 mg/kg/Tag oder äquivalent) keine Verbesserung von Symptomen wie Dyspnoe oder Husten gezeigt haben.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE):

(1. Diagnose eines kindlichen SLE gemäß den SLICC-Kriterien von 2012 oder den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE von 2019; (2).
Muss eine der folgenden Adäquatheitsbedingungen der Behandlung erfüllen:

• Nach Behandlung mit Glukokortikoiden (≥1 mg/kg/Tag Prednison oder äquivalent) und einem oder mehreren Immunmodulatoren (einschließlich Cyclophosphamid, MMF, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomid, Telitacicept, Belimumab und Rituximab) für 3 Monate (3M);
• Patienten, die konventionelle Therapie nicht vertragen, können nach Einschätzung des Prüfers, dass der Nutzen das Risiko überwiegt, und mit vollständiger Einwilligungserklärung nach Aufklärung des Patienten/Vertreters für die Aufnahme in Betracht gezogen werden;
• ODER Unfähigkeit, Glukokortikoide nach 6 Monaten (6M) konventioneller Therapie auf ≤5 mg/Tag zu reduzieren; (3).
  Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K)-Score >6; (4).
  Kein Auftreten von Makrophagenaktivierungssyndrom innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.

Mixed Connective Tissue Disease (MCTD):

(5).
Diagnose eines kindlichen primären MCTD mindestens 24 Wochen vor Unterzeichnung der ICF gemäß den für Kinder adaptierten Sharp-MCTD-Klassifikationskriterien von 1986; (6).
Erfüllt die oben genannten kindlichen MCTD-Klassifikationskriterien und hatte ebenfalls Unverträglichkeit oder inadäquate Reaktion auf Glukokortikoide (Prednison 1–2 mg/kg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) und mindestens 2 konventionelle Immunsuppressiva, mit einer Dauer der standardisierten Glukokortikoidbehandlung von mindestens 6 Monaten; (7).
Kinderversion des Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI)-Score ≥8 beim Screening; (8).
Patient-Reported Outcome (PRO)-Score für MCTD-charakteristische Beteiligungsdimensionen ≥5 beim Screening; (9).
Hochtiter-positiv für Anti-U1-RNP-Antikörper (Titer ≥1:1000) und negativ für Anti-Sm-Antikörper.

Ausschlusskriterien:

1. . Anamnese von Malignität (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, das vor mindestens 5 Jahren entfernt und geheilt wurde) oder aktuelles Malignom.
2. . Bekannte Allergie, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber CD19/BCMA-CAR-NK-Zellen oder einer beliebigen Komponente der in der Studie möglicherweise verwendeten Medikamente (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid und Tocilizumab) oder Probanden, die in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion erlitten haben.
3. . Hinweise auf schwere aktive virale oder bakterielle Infektion oder unkontrollierte systemische Pilzinfektion bei Screening- oder Baseline-Visiten oder Probanden mit aktiver oder unkontrollierter Infektion, die parenterale antimikrobielle Therapie erfordert.
4. . Probanden mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß NYHA-Funktionsklassifikation (siehe Anhang).
5. . Probanden mit angeborenem Herzfehler oder Anamnese von akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder schwerer Arrhythmie (einschließlich multifrequenter ventrikulärer Extrasystolen, supraventrikulärer Tachykardie, ventrikulärer Tachykardie usw.); oder kombiniert mit mittlerem bis großem Perikarderguss, schwerer Myokarditis usw.; oder instabile Vitalzeichen, die Vasopressoren zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks erfordern.
6. . Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit nachweisbaren Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegeln über dem normalen Referenzbereich im peripheren Blut beim Screening; ODER positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln über dem normalen Referenzbereich; ODER positiver Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper; ODER positiver Syphilis-Test; ODER positiver Zytomegalievirus (CMV)-DNA-Test.
7. . Anamnese von schwerer Herpesinfektion, wie Herpesenzephalitis, Augenherpes oder disseminiertem Herpes; Anzeichen von Herpes- oder Varizella-Zoster-Virusinfektion (insbesondere Varizellen, Herpes zoster) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
8. . Aktive Tuberkulose oder Anamnese von aktiver Tuberkulose oder Probanden, deren Interferon-Gamma-Release-Assay für Tuberkuloseinfektion während des Screening-Zeitraums kein negatives Ergebnis liefern kann.
9. . Probanden mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, sind ausgeschlossen: Forcierte Vitalkapazität (FVC) <50% des vorhergesagten Wertes beim Screening, ODER Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) <40% des vorhergesagten Wertes; Langzeitsauerstofftherapie oder nicht-invasive Beatmung erforderlich; Akute Exazerbation der interstitiellen Pneumonie/akutes Atemversagen innerhalb der letzten 6 Monate oder Hospitalisierung aufgrund von ILD, die intravenöse Pulskortikosteroidtherapie erforderte; Rasch fortschreitende ILD nach Einschätzung des Prüfers.

10. . Probanden mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, sind ausgeschlossen: Ergebnisse aus Rechtsherzkatheterisierung oder Echokardiographie (nicht-invasive Schätzung), die eine der folgenden Bedingungen erfüllen: a.
    Geschätzter systolischer pulmonalarterieller Druck (sPAP) >50 mmHg (bewertet in Verbindung mit Trikuspidalinsuffizienzgeschwindigkeit); b.
    Diagnose von PAH der WHO-Funktionsklasse III oder IV.

    Hospitalisierung innerhalb der letzten 6 Monate aufgrund akuter Exazerbation von PAH oder Rechtsherzinsuffizienz; Intravenöse Prostacyclin-Analogon-Therapie während des Screening-Zeitraums erforderlich; Vorhandensein von Anzeichen rechtsventrikulärer Dysfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aszites, hepatische Stauung, periphere Ödeme, begleitet von signifikant erhöhten BNP/NT-proBNP-Spiegeln und klinisch instabilen Symptomen.

11. . Anamnese von Epilepsie oder anderen aktiven Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
12. . Probanden mit erworbenen oder angeborenen Immundefekterkrankungen.
13. . Anamnese einer klinisch signifikanten kardialen, endokrinen, hämatologischen, hepatischen, immunologischen, metabolischen, urologischen, pulmonalen, neurologischen, dermatologischen, psychiatrischen, renalen Erkrankung oder eines anderen schwerwiegenden Zustands, der nach Einschätzung des Prüfers die Verabreichung von KN5601 ausschließt.
14. . Solide Organ- oder hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; ODER akute Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) des Grades 2 oder höher innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
15. . Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
16. . Folgende Behandlungen innerhalb der angegebenen Zeiträume vor dem Baseline-Visit erhalten: B-Zell-Depletionstherapie innerhalb von 26 Wochen; Innerhalb von 24 Wochen vor Randomisierung: Anti-CD40-monoklonaler Antikörper, Belimumab, Abatacept, Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (Anti-TNFα)-Biologika, Immunglobulin, Plasmapherese; Innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung: JAK-Inhibitoren oder andere Kinaseinhibitoren, sofern nicht explizit im Protokoll erlaubt; Verwendung von traditionellen chinesischen Arzneimitteln, Fertigarzneimitteln auf pflanzlicher Basis oder Gesundheitsprodukten, die Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen) oder weiße Pfingstrose (Paeonia lactiflora, Bai Shao) enthalten, innerhalb von 4 Wochen; Innerhalb von 3 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie, ODER innerhalb von 4 Wochen, ODER bis die erwarteten pharmakodynamischen Effekte auf Baseline-Niveau zurückgekehrt sind (je nachdem, was länger ist); B-Zellzahl unterhalb der unteren Grenze des Normalwerts oder des Baseline-Werts (je nachdem, was niedriger ist) nach vorheriger B-Zell-Depletionstherapie.
17. . Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von drei Monaten.
18. . Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.