Tutkiva kliininen tutkimus Anti-CD19/BCMA CAR-NK-soluiskuksen turvallisuudesta ja tehosta refraktaaristen lasten reumasairauksien hoidossa (Cell therapy)

Yleiset kelpoisuuskriteerit:

1. . Sukupuoleen katsomatta, ikä ≥5 vuotta;
2. . Potilas tai hänen laillinen edustajansa suostuu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen, osoittaen ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyt sekä halukkuutensa osallistua;
3. . Virtaussytometrialla vahvistettu CD19-positiiviset perifeerisen veren B-solut, B-solujen määrä >5 solua/µL;
4. . Jos aiemmin hoidettu B-soluihin kohdistuvalla hoidolla, seulonnassa mitattu perifeerisen veren B-solumäärä on palautunut normaaliin tai ylittää hoidon aloittamisen edeltävän tason;
5. . Echokardiografia osoittaa perustasolla normaalin sydämen rakenteen ja vasemman kammion poistoaste (LVEF) ≥55%; elektrokardiogrammi ei osoita merkittäviä poikkeavuuksia;
6. . Maksaen toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3,0×ULN, kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤2,0×ULN;
7. . Munuaisten toiminta: arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥30 mL/min/1,73m²;
   (Jos eGFR <30 mL/min/1,73m²
   ja/tai potilas on munuaisten korvaushoidossa, potilasta voidaan harkita mukaanottamiseksi tutkijan arvion jälkeen, jossa hyöty ylittää riskin, ja potilaan/edustajan täydellisen tiedon saaneen suostumuksen kanssa);
8. . Keuhkojen toiminta: Ei vakavia keuhkovaurioita, veren happikyllästys (SpO₂) ≥92%;
9. . Lisääntymiskykyisillä naispotilailla on oltava negatiivinen virtsaraskaudentesti, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 1 vuoden ajan infuusion jälkeen.

Polyartikulaarinen nuoruusiän idiopaattinen artriitti (pJIA):

1. . Sairauden puhkeaminen ennen 16 vuoden ikää, sairauden kesto ≥6 viikkoa, diagnosoitu polyartikulaariseksi JIA:ksi vuoden 2001 International League of Associations for Rheumatology (ILAR) luokittelukriteerien mukaan, sekä positiivinen reumasoluille ominainen tekijä (RF) ja/tai anti-sitrulliinatuotteen/ proteiinin vasta-aine (ACPA): positiivinen ≥2 kertaa vähintään 3 kuukauden välein sairauden ensimmäisen 6 kuukauden aikana;
2. . Tutkijan arvion mukaan aktiivinen sairaus riittävästä vakiovahvuiseen hoitoon huolimatta ennen seulontaa, täyttäen seuraavat riittävän hoidon ehdot: a. Perinteinen sairautta muuttava reumalääke (DMARD) -hoito vähintään 6 kuukautta, kahden DMARD-lääkkeen vakaat annokset ≥12 viikkoa; b.
   Hoidettu vähintään kahdella biologisella lääkkeellä, vakailla annoksilla ≥12 viikkoa;
3. . Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8,5;
4. . On oltava vähintään 5 aktiivista niveltä (määritelty nivelturvotuksen läsnäolona; tai turvotuksen puuttuessa, liikkeen rajoittuneisuus liikkeen aikaisen kivun ja/tai herkkyyden kanssa) American College of Rheumatology (ACR) -määritelmän mukaisesti sekä seulonnassa että perustasolla;
5. . Ei makrofagien aktivaatiosyndroomaa 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

Sjögrenin oireyhtymä (SS):

1. . Diagnosoitu lapsuusiässä puhjenneeseen primaariin SS:ään vähintään 24 viikkoa ennen ICF:n allekirjoittamista, vuoden 2002 American-European Consensus Group (AECG) luokittelukriteerien / 2016 EULAR/ACR luokittelukriteerien ja vuoden 2021 Japanilaisen lapsuusiän primaarin SS:n luokittelukriteerien mukaan;
2. . Täytä SS:n luokittelukriteerit, ja glukokortikoidien (prednisoloni 1-2 mg/kg/päivä tai vastaavat annokset muita kortikosteroideja) ja vähintään kahden immunosuppressantin sietämättömyys tai riittämätön vaste, glukokortikoidihoidon kesto vähintään 6 kuukautta;
3. . EULAR Sjögrenin oireyhtymän sairausaktiivisuusindeksi (ESSDAI) pisteet ≥5 vähintään yhdessä seuraavista 8 alueesta seulonnassa: yleisoireet, imusolmukkeiden suurentuminen, rauhasoireet, niveloireet, iho-oireet, munuaisoireet, hematologiset oireet ja serologiset oireet;
4. . EULAR Sjögrenin oireyhtymän potilaan ilmoittama indeksi (ESSPRI) pisteet ≥5 seulonnassa;

5. . Positiivinen anti-SSA/Ro-vasta-aineelle.

   Nuoruusiän dermatomyosiitti (JDM):

6. . Diagnosoitu JDM:ksi vähintään 24 viikkoa ennen ICF:n allekirjoittamista vuoden 2017 EULAR/ACR luokittelukriteerien mukaan;
7. . Täytä Refraktaarin JDM:n (RJDM) luokittelukriteerit, ja glukokortikoidien (prednisoloni 1-2 mg/kg/päivä tai vastaavat annokset muita kortikosteroideja) ja vähintään kahden immunosuppressantin sietämättömyys tai riittämätön vaste, glukokortikoidihoidon kesto vähintään 6 kuukautta;
8. . Anti-syntetaasisyndrooma-potilaat, jotka ovat anti-syntetaasivasta-aine-positiivisia ja täyttävät RJDM:n kriteerit, voidaan ottaa suoraan mukaan;
9. . Immuunivälitteisen nekrosoivan myopatian potilaat, jotka ovat signaalintunnistuspartikkelin (SRP) tai 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A -reduktaasin (HMGCR) vasta-aine-positiivisia ja täyttävät RJDM:n kriteerit, voidaan ottaa suoraan mukaan.

Systeeminen skleroosi (SSc):

1. . Täytä vuoden 2013 ACR/EULAR SSc:n luokittelukriteerit, ensimmäinen ei-Raynaudin ilmiö tapahtunut iässä <18 vuotta ja sairauden kesto ≥60 kuukautta;
2. . Positiivinen antinukleaariselle vasta-aineelle (ANA) tai mille tahansa SSc-spesifiselle vasta-aineelle;
3. . Muokattu Rodnan ihon pisteytys (mRSS) ≥15 (kokonaispisteet 51);
4. . Täytä hoidolle refraktaarin sairauden määritelmä: riittämätön vaste glukokortikoideille (≥0,5 mg/kg/päivä) ja syklofosfamidille sekä vähintään yhdelle muulle immunomodulaattorilääkkeelle yli 3 kuukauden ajan;
5. . Diagnosoitu refraktaari UCTD-ILD: UCTD viittaa tyypillisesti potilaisiin, joilla on oireita ja merkkejä, jotka viittaavat sidekudossairauteen (CTD) ja serologisia todisteita autoimmuniteetista, mutta jotka eivät täytä minkään määritellyn CTD:n luokittelukriteerejä.
   ILD:hen liittyvien kliinisten ilmenemien läsnäolo: esim. kuiva yskä, rasitushengitysvaikeus, molempien alakeuhkojen rätinä, sormien nuijimaisuus, TAI rintakehän korkearesoluutio-CT yhdenmukainen ILD-ominaisuuksien kanssa (usein symmetrinen, subpleuraalinen), TAI keuhkotoimintatestit osoittavat heikentynyt diffuusio- ja rajoittava ventilaatiopoikkeama.
   Kaikkien potilaiden on oltava ilman parannusta oireissa kuten hengitysvaikeus tai yskä vähintään 1 kuukauden glukokortikoidihoidon (prednisoloni ≥1 mg/kg/päivä tai vastaava) jälkeen.

Systeeminen lupus erythematosus (SLE):

(1. Diagnosoitu lapsuusiässä puhjenneeseen SLE:hen vuoden 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) tai 2019 EULAR/ACR SLE:n luokittelukriteerien mukaan; (2).
Täytyy täyttää yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

• Glukokortikoidien (≥1 mg/kg/päivä prednisolonia tai vastaava) ja yhden tai useamman immunomodulaattorin (mukaan lukien syklofosfamidi, MMF, atsatiopriini, metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, leflunomidi, telitakisepti, belimumabi ja rituksimabi) hoidon jälkeen 3 kuukauden (3M) ajan;
• Perinteisen hoidon sietämättömyydestä kärsivät potilaat voidaan harkita mukaanottamiseksi tutkijan arvion jälkeen, jossa hyöty ylittää riskin, ja potilaan/edustajan täydellisen tiedon saaneen suostumuksen kanssa;
• TAI kyvyttömyys vähentää glukokortikoidien annosta ≤5 mg/päivä 6 kuukauden (6M) perinteisen hoidon jälkeen; (3).
  Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) pisteet >6; (4).
  Ei makrofagien aktivaatiosyndroomaa 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

Sekasidekudosoireyhtymä (MCTD):

(5).
Diagnosoitu lapsuusiässä puhjenneeseen primaariin MCTD:hen vähintään 24 viikkoa ennen ICF:n allekirjoittamista lapsille sovitettujen Sharp 1986 MCTD luokittelukriteerien mukaan; (6).
Täytä yllä olevat lapsuusiän MCTD:n luokittelukriteerit, ja myös glukokortikoidien (prednisoloni 1-2 mg/kg/päivä tai vastaavat annokset muita kortikosteroideja) ja vähintään kahden perinteisen immunosuppressantin sietämättömyys tai riittämätön vaste, standardoidun glukokortikoidihoidon kesto vähintään 6 kuukautta; (7).
Lapsiversio Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) -pisteet ≥8 seulonnassa; (8).
Potilaan ilmoittaman tuloksen (PRO) pisteet MCTD:lle ominaisille osa-alueille ≥5 seulonnassa; (9).
Korkeasti positiivinen anti-U1-RNP-vasta-aineelle (tiitteri ≥1:1000), ja negatiivinen anti-Sm-vasta-aineelle.

Poissulkemiskriteerit:

1. . Syöpätauti (paitsi emättimen kohdunsyöpä, joka on poistettu ja parantunut vähintään 5 vuotta), tai nykyinen syöpä.
2. . Tunnettu allergia, yliherkkyys, sietämättömyys tai vasta-aiheisuus CD19/BCMA CAR-NK -soluille tai minkään tutkimuksessa käytettävissä olevan lääkkeen osalle (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi ja tosilitsumabi), tai potilaat, joilla on aiemmin ollut vakava allerginen reaktio.
3. . Todisteita vakavasta aktiivisesta viruksesta tai bakteeri-infektiosta, tai hallitsemattomasta systeemisestä sieni-infektiosta seulonta- tai perustasovierailuilla, tai potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka vaatii parenteraalista antimikrobista hoitoa.
4. . Potilaat, joilla on sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan luokassa III tai IV (katso liite).
5. . Potilaat, joilla on synnynnäinen sydänsairaus, tai akuutin sydäninfarktin sairastaminen 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, tai vakava rytmihäiriö (mukaan lukien monisäikeiset eteislyönnit, supraventrikulaarinen takykardia, ventrikulaarinen takykardia jne.); tai yhdistettynä kohtalaisen suureen perikardiaaliseen nesteeseen, vakavaan myokardiittiin jne.; tai epävakaat elintoiminnot, jotka vaativat verenpainetta ylläpitävää lääkitystä.
6. . Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinantigeeni (HBcAb) havaittavilla hepatiitti B -virus (HBV) DNA -tasojen ollessa normaaliarvovälin yläpuolella perifeerisessä veressä seulonnassa; TAI positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vasta-aine havaittavilla HCV RNA -tasojen ollessa normaaliarvovälin yläpuolella; TAI positiivinen HIV-vasta-aine; TAI positiivinen kuppatesti; TAI positiivinen sytomegalovirus (CMV) DNA -testi.
7. . Vakavan herpesinfektion sairastaminen, kuten herpesaivokuume, silmäherpes tai levittynyt herpes; herpeksen tai vesirokkoviruksen (erityisesti vesirokko, vyöruusu) infektion merkit 12 viikon sisällä ennen seulontaa.
8. . Nykyinen aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivisen tuberkuloosin sairastaminen, tai potilaat, joiden tuberkuloosi-infektion interferon-gamma -vapautumistesti ei tuota negatiivista tulosta seulontajakson aikana.
9. . Potilaat, joilla on interstitiaalikeuhkosairaus (ILD), täyttävät minkä tahansa seuraavista ehdoista suljetaan ulos: Pakotettu elinvoimakapasiteetti (FVC) <50 % ennustetusta arvosta seulonnassa, TAI hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) <40 % ennustetusta arvosta; Vaativat pitkäaikaista happiterapiaa tai ei-invasiivista ventilaatiota; Interstitiaalipneumonian akuutti paheneminen/akuutti hengitysvajaus viimeisen 6 kuukauden aikana, tai sairaalahoito ILD:hen liittyen, joka vaatii intravenoosista kortikosteroidipulssihoitoa; Tutkijan arvion mukaan nopeasti etenevä ILD.

10. . Potilaat, joilla on keuhkovaltimon korkeanpaine (PAH), täyttävät minkä tahansa seuraavista ehdoista suljetaan ulos: Oikean sydämen katetroinnin tai echokardiografian (ei-invasiivinen arvio) tulokset täyttävät minkä tahansa seuraavista: a.
    Arvioitu systolinen keuhkovaltimopaine (sPAP) >50 mmHg (arvioitu yhdessä trikuspidaalisen regurgitaation nopeuden kanssa); b.
    WHO:n toiminnallisen luokan III tai IV PAH:n diagnoosi.

    Sairaalahoito viimeisen 6 kuukauden aikana PAH:n akuutin pahenemisen tai oikean sydämen vajaatoiminnan vuoksi; Vaativat intravenoosista prostasykliinianalogihoitoa seulontajakson aikana; Oikean kammion vajaatoiminnan merkit, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vatsan nesteeseen, maksan tukokseen, ääreisöödeemaan, yhdessä merkittävästi kohonneiden BNP/NT-proBNP -tasojen ja kliinisesti epävakaiden oireiden kanssa.

11. . Epilepsian tai muun aktiivisen keskushermostosairauden sairastaminen.
12. . Potilaat, joilla on hankittu tai synnynnäinen immuunivajaus.
13. . Minkä tahansa kliinisesti merkittävän sydän-, endokriini-, veri-, maksa-, immunologisen, aineenvaihdunnan-, virtsa-, keuhko-, hermo-, iho-, mielenterveys-, munuais- tai muun merkittävän sairauden sairastaminen, joka tutkijan arvion mukaan estää KN5601:n antamisen.
14. . Kiinteän elimen tai hematopoieettisen kantasolun siirto 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa; TAI akuutti graft-versus-host-tauti (GVHD) 2. asteen tai korkeampi 2 viikon sisällä ennen seulontaa.
15. . Elävän rokotteen saanti 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
16. . Seuraavien hoitojen saanti määriteltyjen aikaväleillä ennen perustasovierailua: B-solujen vähentävä hoito 26 viikon sisällä; 24 viikon sisällä ennen satunnaistamista: Anti-CD40-monoklonaalinen vasta-aine, belimumabi, abatasepti, anti-tumori nekroosi tekijä alfa (anti-TNFα) biologinen lääke, immunoglobuliini, plasmafereesi; 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista: JAK-inhibiittorit tai muut kinaasi-inhibiittorit, ellei tutkimussuunnitelma nimenomaisesti salli; Perinteisten kiinalaisten lääkkeiden, patenttilääkkeiden tai terveystuotteiden, jotka sisältävät Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var.
    mollis (Huo Ba Hua Gen) tai valkoista pioni juurta (Paeonia lactiflora, Bai Shao), käyttö 4 viikon sisällä; 3 puoliintumisajan sisällä aiemmasta hoidosta, TAI 4 viikon sisällä, TAI kunnes odotetut farmakodynaamiset vaikutukset ovat palanneet perustasolle (kumpi on pidempi); B-solujen määrä normaalin alarajan tai perustason alapuolella (kumpi on alempi) aiemman B-solujen vähentävän hoidon jälkeen.
17. . Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen kolmen kuukauden sisällä.
18. . Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä voi lisätä potilaan riskiä tai häiritä tutkimustuloksia.