Estudio Clínico Exploratorio sobre la Seguridad y Eficacia de la Inyección de Células CAR-NK Anti-CD19/BCMA para el Tratamiento de Enfermedades Reumáticas Pediátricas Refractarias (Cell therapy)

Criterios de inclusión comunes:

1. Género sin restricciones, edad ≥5 años;
2. El paciente o su tutor legal acepta participar en este ensayo clínico y firma el formulario de consentimiento informado, indicando que comprende el propósito y los procedimientos del ensayo y su voluntad de participar;
3. Células B en sangre periférica confirmadas por citometría de flujo que expresan CD19, con un recuento de células B >5 células/µL;
4. Si previamente tratado con terapia dirigida a células B, el recuento de células B en sangre periférica en el cribado ha vuelto a la normalidad o por encima del nivel previo al tratamiento;
5. La ecocardiografía indica estructura cardíaca básicamente normal y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%; el electrocardiograma no muestra anomalías significativas;
6. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3.0×LSN, bilirrubina total (TBIL) ≤2.0×LSN;
7. Función renal: tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min/1.73m²; (Si la TFGe <30 mL/min/1.73m² y/o está sometido a terapia de reemplazo renal, el sujeto puede ser considerado para inclusión después de que el investigador evalúe que el beneficio supera el riesgo y con el consentimiento informado completo del paciente/tutor);
8. Función pulmonar: Sin lesiones pulmonares graves, saturación de oxígeno en sangre (SpO₂) ≥92%;
9. Las sujetos femeninas con potencial de procreación deben tener una prueba de embarazo en orina negativa y aceptar usar anticoncepción efectiva durante el ensayo hasta 1 año después de la infusión.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular (pJIA):

1. Inicio antes de los 16 años, duración de la enfermedad ≥6 semanas, diagnosticada como JIA poliarticular según los criterios de clasificación de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) de 2001, y positivo para factor reumatoide (FR) y/o anticuerpo antipéptido/proteína citrulinada (ACPA): positivo en ≥2 ocasiones con al menos 3 meses de diferencia durante los primeros 6 meses de la enfermedad;
2. Juzgado por el investigador como enfermedad activa a pesar de un tratamiento estándar a dosis adecuada antes del cribado, cumpliendo las siguientes condiciones de adecuación del tratamiento: a. Tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales durante al menos 6 meses, con dosis estables de 2 FARME durante ≥12 semanas; b. Tratamiento con al menos 2 agentes biológicos, con dosis estables durante ≥12 semanas;
3. Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil-27 (JADAS-27) >8.5;
4. Debe tener al menos 5 articulaciones activas (definidas como la presencia de hinchazón articular; o en ausencia de hinchazón, la presencia de rango de movimiento limitado acompañado de dolor al movimiento y/o sensibilidad) según la definición del Colegio Americano de Reumatología (ACR) tanto en el cribado como en la línea de base;
5. Sin aparición de síndrome de activación macrofágica dentro del mes previo al cribado.

Síndrome de Sjögren (SS):

1. Diagnosticado con SS primario de inicio en la infancia al menos 24 semanas antes de firmar el CIF, según los criterios de clasificación del Grupo de Consenso Americano-Europeo (AECG) de 2002 / criterios de clasificación EULAR/ACR 2016 y los criterios de clasificación japoneses de 2021 para SS primario infantil;
2. Cumplir los criterios de clasificación para SS, e intolerancia o respuesta inadecuada a glucocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/día o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y al menos 2 inmunosupresores, con una duración del tratamiento con glucocorticoides de al menos 6 meses;
3. Puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) ≥5 en al menos 1 de los siguientes 8 dominios en el cribado: constitucional, linfadenopatía, glandular, articular, cutáneo, renal, hematológico y serológico;
4. Puntuación del Índice Reportado por el Paciente del Síndrome de Sjögren EULAR (ESSPRI) ≥5 en el cribado;
5. Positivo para anticuerpo anti-SSA/Ro.

Dermatomiositis Juvenil (JDM):

1. Diagnosticado con JDM al menos 24 semanas antes de firmar el CIF según los criterios de clasificación EULAR/ACR 2017;
2. Cumplir los criterios de clasificación para JDM Refractaria (RJDM), y haber tenido intolerancia o respuesta inadecuada a glucocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/día o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y al menos 2 inmunosupresores, con una duración del tratamiento con glucocorticoides de al menos 6 meses;
3. Pacientes con síndrome antisintetasa que son positivos para anticuerpo antisintetasa y cumplen los criterios para RJDM pueden ser incluidos directamente;
4. Pacientes con miopatía necrotizante inmunomediada que son positivos para anticuerpo de partícula de reconocimiento de señal (SRP) o 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCR) y cumplen los criterios para RJDM pueden ser incluidos directamente.

Esclerosis Sistémica (SSc):

1. Cumplir los criterios de clasificación ACR/EULAR 2013 para SSc, con primer fenómeno no de Raynaud ocurriendo a edad <18 años y duración de la enfermedad ≥60 meses;
2. Positivo para anticuerpo antinuclear (ANA) o cualquier anticuerpo específico de SSc;
3. Puntuación de Piel de Rodnan Modificada (mRSS) ≥15 (puntuación total 51);
4. Cumplir la definición de enfermedad refractaria al tratamiento: respuesta inadecuada a glucocorticoides (≥0.5 mg/kg/día) y ciclofosfamida y al menos 1 otro fármaco inmunomodulador durante más de 3 meses;
5. Diagnosticado con UCTD-ILD refractaria: UCTD típicamente se refiere a pacientes con síntomas y signos sugestivos de CTD y evidencia serológica de autoinmunidad, pero que no cumplen criterios de clasificación para ningún CTD definido. Presencia de manifestaciones clínicas relacionadas con ILD: por ejemplo, tos seca, disnea de esfuerzo, crepitantes bibasales, acropaquia, O TAC de alta resolución de tórax consistente con características de ILD (a menudo simétricas, subpleurales), O pruebas de función pulmonar que muestran capacidad de difusión alterada y defecto ventilatorio restrictivo. Todos los pacientes deben no haber mostrado mejoría en síntomas como disnea o tos después de al menos 1 mes de terapia con glucocorticoides (prednisona ≥1 mg/kg/día o equivalente).

Lupus Eritematoso Sistémico (LES):

(1. Diagnosticado con LES de inicio en la infancia según los criterios de clasificación de Clínicos Colaboradores Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) 2012 o EULAR/ACR 2019 para LES; (2). Debe cumplir una de las siguientes condiciones de adecuación del tratamiento:

• Después del tratamiento con glucocorticoides (≥1 mg/kg/día de prednisona o equivalente) y uno o más inmunomoduladores (incluyendo ciclofosfamida, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, telitacicept, belimumab y rituximab) durante 3 meses (3M);
• Pacientes intolerantes a la terapia convencional pueden ser considerados para inclusión después de que el investigador juzgue que el beneficio supera el riesgo y con el consentimiento informado completo del paciente/tutor;
• O incapacidad para reducir los glucocorticoides a ≤5 mg/día después de 6 meses (6M) de terapia convencional; (3). Puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2K) >6; (4). Sin aparición de síndrome de activación macrofágica dentro del mes previo al cribado.

Enfermedad del Tejido Conectivo Mixta (MCTD):

(5). Diagnosticado con MCTD primaria de inicio en la infancia al menos 24 semanas antes de firmar el CIF según los criterios de clasificación de MCTD de Sharp 1986 adaptados para niños; (6). Cumplir los criterios de clasificación de MCTD infantil anteriores, y también haber tenido intolerancia o respuesta inadecuada a glucocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/día o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y al menos 2 inmunosupresores convencionales, con una duración del tratamiento estandarizado con glucocorticoides de al menos 6 meses; (7). Puntuación de la versión infantil del Índice de Actividad de la Enfermedad del Tejido Conectivo Mixta (MDAI) ≥8 en el cribado; (8). Puntuación de resultado reportado por el paciente (PRO) para dimensiones de afectación características de MCTD ≥5 en el cribado; (9). Positivo de alto título para anticuerpo anti-U1-RNP (título ≥1:1000), y negativo para anticuerpo anti-Sm.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de malignidad (excepto cáncer de piel de células basales o escamosas o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido extirpado y curado durante al menos 5 años), o malignidad actual.
2. Alergia conocida, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación a células CAR-NK CD19/BCMA o cualquier componente de los fármacos que puedan usarse en el estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida y tocilizumab), o sujetos que hayan experimentado una reacción alérgica grave en el pasado.
3. Evidencia de infección viral o bacteriana activa grave, o infección fúngica sistémica no controlada en las visitas de cribado o línea de base, o sujetos con infección activa o no controlada que requiera terapia antimicrobiana parenteral.
4. Sujetos con insuficiencia cardíaca clasificada como Clase III o IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) (ver Apéndice).
5. Sujetos con cardiopatía congénita, o antecedentes de infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos al cribado, o arritmia grave (incluyendo extrasístoles ventriculares multifrecuentes, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, etc.); o combinado con derrame pericárdico moderado a grande, miocarditis grave, etc.; o signos vitales inestables que requieran vasopresores para mantener la presión arterial.
6. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) con niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) detectables por encima del rango de referencia normal en sangre periférica en el cribado; O anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con niveles de ARN del VHC detectables por encima del rango de referencia normal; O anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo; O prueba de sífilis positiva; O prueba de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva.
7. Antecedentes de infección por herpes grave, como encefalitis por herpes, herpes ocular o herpes diseminado; signos de infección por virus del herpes o varicela-zóster (particularmente varicela, herpes zóster) dentro de las 12 semanas previas al cribado.
8. Tuberculosis activa actual o antecedentes de tuberculosis activa, o sujetos cuya prueba de liberación de interferón-gamma para infección tuberculosa no pueda arrojar un resultado negativo durante el período de cribado.
9. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial (EPI), cumpliendo cualquiera de las siguientes condiciones están excluidos: Capacidad vital forzada (CVF) <50% del valor predicho en el cribado, O capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) <40% del valor predicho; Que requieran oxigenoterapia a largo plazo o ventilación no invasiva; Exacerbación aguda de neumonía intersticial/insuficiencia respiratoria aguda dentro de los últimos 6 meses, u hospitalización debido a EPI que requiera terapia con corticosteroides en pulsos intravenosos; EPI rápidamente progresiva según el juicio del investigador.
10. Sujetos con hipertensión arterial pulmonar (HAP), cumpliendo cualquiera de las siguientes condiciones están excluidos: Resultados de cateterismo cardíaco derecho o ecocardiografía (estimación no invasiva) cumpliendo cualquiera de los siguientes: a. Presión arterial pulmonar sistólica estimada (PAPs) >50 mmHg (evaluada junto con la velocidad de regurgitación tricuspídea); b. Diagnóstico de HAP de clase funcional OMS III o IV. Hospitalización dentro de los últimos 6 meses debido a exacerbación aguda de HAP o insuficiencia cardíaca derecha; Que requieran terapia con análogo de prostaciclina intravenosa durante el período de cribado; Presencia de signos de disfunción ventricular derecha, incluyendo pero no limitado a ascitis, congestión hepática, edema periférico, acompañado de niveles significativamente elevados de BNP/NT-proBNP y síntomas clínicamente inestables.
11. Antecedentes de epilepsia u otras enfermedades activas del sistema nervioso central.
12. Sujetos con enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas.
13. Antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca, endocrina, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica, renal clínicamente significativa, u otra condición importante que, en el juicio del investigador, impida la administración de KN5601.
14. Trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses previos al cribado; O enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 o superior dentro de las 2 semanas previas al cribado.
15. Vacunación con vacuna viva dentro de las 4 semanas previas al cribado.
16. Haber recibido los siguientes tratamientos dentro de los plazos especificados antes de la visita de línea de base: Terapia de depleción de células B dentro de 26 semanas; Dentro de las 24 semanas previas a la aleatorización: Anticuerpo monoclonal anti-CD40, belimumab, abatacept, productos biológicos anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα), inmunoglobulina, plasmaféresis; Dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización: Inhibidores de JAK u otros inhibidores de quinasas, a menos que explícitamente permitido por el protocolo; Uso de medicinas tradicionales chinas, medicinas patentadas chinas o productos de salud que contengan Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen), o raíz de peonía blanca (Paeonia lactiflora, Bai Shao) dentro de 4 semanas; Dentro de 3 vidas medias de terapia previa, O dentro de 4 semanas, O hasta que los efectos farmacodinámicos esperados hayan vuelto a los niveles basales (lo que sea más largo); Recuento de células B por debajo del límite inferior normal o valor basal (lo que sea menor) tras terapia previa de depleción de células B.
17. Participación en cualquier ensayo clínico dentro de tres meses.
18. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo para el sujeto o interferir con los resultados del ensayo.