実際の臨床現場における多発性硬化症診断のための2024年と2017年のマクドナルド基準の性能比較 (DIAG24)

多発性硬化症（MS）を示唆する初期症状が現れた後、神経学的および非神経学的鑑別診断が除外されると、中枢神経系（CNS）の炎症が進行し永続的な障害につながるかどうかが問題となる。 厳密に言えば、「多発性硬化症」という用語は、炎症が持続し、今後数年間でCNS全体に影響を及ぼす可能性があることが確実な場合にのみ使用できる。 定義上、MSは時間の経過とともに孤立した炎症事象とは対照的に、慢性進行性疾患である。 この区別は、MS再発を示唆する最初の事象の場合に特に当てはまり、再発寛解型（RR）MS（MS症例の85％（Jakimovski et al. 2024））の前兆となる可能性がある。 それにもかかわらず、30歳時点で、そのような再発を経験した患者の3分の1は、新たな臨床的または放射線学的活動の徴候がなく、したがってMSの診断を受けないままである（Chung et al. 2020）。

この疾患を示唆する最初の事象後の必要な診断的慎重さは、残念ながら疾患の基本治療開始の大幅な遅れにつながる可能性がある。 治療が新たな臨床的または放射線学的イベントの後にのみ開始される場合、数年が経過する可能性があり、長期的にはより高いレベルの障害につながる可能性がある（Iaffaldano et al. 2021）。

MS、特に再発寛解型MSの診断基準は、常に疾患を示唆する最初の症状後の診断を加速するために設計されてきた（McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017）。 これは、以前のPoser基準と比較して2001年に発表されたMcDonald基準の最初のバージョン（McDonald et al. 2001）の場合であり、これらの基準のその後の改訂では、この最初のバージョンと比較して、初期ケア段階で診断された患者の割合が高いことが示されている（Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018）。

第40回多発性硬化症治療研究欧州委員会（ECTRIMS）会議（2024年9月、コペンハーゲン）で、MS診断のための「McDonald 2024」基準が発表された。 それらは、いくつかの点でこれらの基準の以前のバージョンからの真の変化を示している：

• 再発寛解型と進行型の区別はもはや中心ではなく、発症様式に関係なく基準はかなり類似している
• 放射線学的に孤立した症候群の患者は、たとえ「症状発現前」であっても、潜在的にMSと診断される可能性がある
• 追加検査に関係なく臨床データを使用して空間的および時間的播種を確認する可能性はもはや有効ではない。 空間的および時間的播種の定義、およびすべての追加基準は、追加の生物学的または形態学的検査の結果に基づいている。
• 空間的播種は診断に必要ではなく、典型的なMRI部位の単一病変（および十分な追加基準）で診断が可能である。
• 時間的播種は診断に必要ではなく、他の基準と同様に追加基準となる。
• 特定の診断状況で必要となる可能性のある追加基準には、脳MRIの磁化率強調画像（SWI）シーケンスにおける中心静脈徴候を有する病変の存在、または同じシーケンスにおける常磁性リムを有する少なくとも1つの病変の存在が含まれる
• 必ず影響を受ける典型的な部位には、5番目の部位が含まれる：視神経であり、その病変は眼科検査、視覚誘発電位、または視神経MRIによって確認できる
• 免疫グロブリンG（IgG）の髄腔内合成は、脳脊髄液（CSF）中のIgGオリゴクローナルバンド（OB）の存在によって確認できるが、これらの新しい基準では、カッパ軽鎖インデックス（カッパインデックス）の増加によっても確認できる。 この定量的方法は、OBの研究にあまり専門性のない生物学的チームでも容易に達成可能であり、高価ではない。 文献では、最初の脱髄イベント後のMS診断において、カッパインデックスの増加はOBの存在と同等である（Levraut et al. 2023）。 したがって、このインデックスの計算はOBの検索に取って代わる可能性があり、新しい基準には、診断論拠としてどちらかの検査が陽性である可能性が含まれている。 しかしながら、このインデックスを「増加」、すなわち診断を支持すると見なすために使用される閾値は、まだ決定されていない（Hegen et al. 2023）。 6.1の閾値が採用される可能性が最も高いと思われる。

これらすべての変更は、実生活でまだ研究される必要がある：初期神経学的管理後にMSの診断を受ける患者の割合に関して、以前のバージョン（「McDonald 2017」として知られる）と比較したこれらすべての新しい基準の性能は、まだ決定されるべきである。 「実生活」とは、MSを示唆する事象のために私立または病院の神経科医を受診し、日常診療の時間枠内（MRI前、眼科受診前、腰椎穿刺およびIgGおよびカッパ軽鎖分析前の数週間の潜在的な遅延）で2017年および2024年基準に従ってMSを診断するための完全な検査セットが使用される患者を意味する。

以前の研究では、2002年から2020年の間に最初の再発寛解型MS疑い事象を経験したロレーヌ地方の2,220人の患者に対して行われた検査に基づいて、3つの以前のバージョンと比較して2017年McDonald基準の性能が研究された。 初期評価時（最初の一連の検査および最初の神経学的相談）：McDonald 2017によると、患者の54％が再発寛解型MSであったのに対し、以前の2010年バージョンによると37％であった。 このケア段階での診断患者数の17％の増加は、既存の文献で報告されているMcDonald 2017を使用して診断された患者数の2010年と比較した24〜39％の増加とは対照的であり、主に文献中のコホートにおける患者の過剰選択の恣意的条件および利用可能なすべての検査（特にCSF分析）の準実験的使用によるものである（Ferrand et al. 2023）。

この研究の目的は、MSを示唆する最初の事象の後、McDonald 2024基準を使用した神経学的ケア開始時のMSと診断された患者の割合を、以前のMcDonald 2017基準と比較して記録することである。 この事象は、これらの新しい基準の範囲に従って、再発、進行、または関連症状のない示唆的病変を示す検査を示唆するものであった可能性がある。 診断を行うために実施される検査には、2024年基準によって提案されたすべての技術、特にSWI脳画像データ、視神経MRIおよび眼科相談、およびCSFおよび血清中のカッパ軽鎖の研究を使用する可能性が含まれる。 これらの検査の実施および分析の期限および条件は、臨床神経学的評価および患者フォローアップの頻度と同様に、日常診療のものとなる。

この研究はまた、CSF中のカッパインデックス陽性の最適な閾値を探す機会も提供する。

主要目的 MS疑いで受診した患者において、初期評価後にMcDonald 2024基準に従ってMSと診断された患者の割合と、McDonald 2017基準に従って診断された患者の割合を比較する。

副次目的

1. フォローアップ中にMcDonald 2024基準に従ってMSと診断された患者の割合と、McDonald 2017基準に従って診断された患者の割合を比較する。
2. 2024年基準に登場する新しい検査技術（脳MRI with SWI、視神経MRI、眼科検査データ、カッパインデックス）を使用して診断を行う必要性を、初期段階またはフォローアップ中に記録する。

3. ナンシー大学病院の生化学研究所でこのアッセイを受けた患者について、OBを有する患者とOBを有さない患者（OBはゴールドスタンダードと見なされる）を区別するための最適なカッパインデックス閾値を決定する：

   定義 ベースライン相談：神経科医の多発性硬化症診断に関する意見が求められる最初の相談／入院

   • この相談につながる症状に関係なく：最近の症状、数年前の症状、単一ではなく複数の以前のエピソード、症状発現前MSの疑問を提起する孤立した放射線学的所見など。

   初期ケア：ベースライン相談およびMSの疑いに寄与する可能性のある検査を含む期間。それらは相談前に実施されたかどうか、どれくらい前に実施されたかに関係なく（診断に使用できる病変を示す数年前のMRIスキャンは、この初期ケアの一部と見なされる）、または相談後、最大3か月後まで（ベースライン+90日後の検査はすべてフォローアップ検査と見なされる）。

   MS疑いの検査：MSの診断を示唆または寄与する可能性のあるあらゆる検査、以下を含む：

   • 脳MRI +/- 視神経、使用されるシーケンスに関係なく。 MSの診断に寄与する可能性のあるシーケンスは：脳をカバーするすべてのT2および/またはFLAIRシーケンス（2Dまたは3D）、ガドリニウム系造影剤注入後の脳をカバーするすべてのT1シーケンス（2Dまたは3D、スピンエコーまたはグラディエントエコー）、脳をカバーするすべての磁化率シーケンス（SWI、SWANなど）、冠状断視で視神経をカバーするすべてのT2シーケンス +/- FLAIR、FSEIRなど、冠状断視で視神経をカバーするガドリニウム造影剤注入後のすべてのT1シーケンス +/- 脂肪信号飽和。

     o 「十分な脳MRI」と見なされる検査には、少なくとも1つのT2 +/- FLAIRシーケンスが脳全体をカバーしている

     • 「十分な視神経MRI」と見なされる検査には、少なくとも1つのT2 +/- FSEIR... 冠状断視神経シーケンスが含まれる

   • 脊髄MRI、以下を含む：脊髄全体MRIおよび脊髄の一部のみをカバーするMRI：頸髄MRI（頸髄全体を十分にカバーする脳MRIを含む）、胸腰髄または腰仙髄MRI。 MSの診断に寄与する可能性のあるシーケンスは：少なくとも矢状断（+/- 軸方向断）のT2 +/- STIRシーケンスおよび少なくとも矢状断（+/- 軸方向断）のガドリニウム造影剤注入後のT1シーケンス。

     o 「十分な脊髄全体MRI」と見なされる検査には、少なくとも1つの矢状断T2 +/- STIRシーケンスが頸髄-胸髄-腰髄全体（全脊髄）をカバーしている

   • CSF研究：MSの診断に有用な2つの検査は、IgGオリゴクローナルバンドの検索（IgG、血清、およびCSFの等電点電気泳動）およびカッパインデックスの計算（Igおよびアルブミンのカッパ軽鎖、血清、およびCSF）である。 これら2つの検査のいずれも実施されていないCSF研究は、この研究では考慮されない。

     o カッパインデックスは、ナンシー大学病院で受診した患者に対してのみ事前に計算される。 この研究で選択された2024年基準の「CSF」基準を満たすための陽性閾値は6.1である（基準の公表で使用された）。

     o 第二段階では、6.1よりも最適である可能性のある閾値、すなわちOBを有する患者と有さない患者を区別する閾値が探される。 （他のすべての基準は同等のまま）。

   • 眼科相談：この相談中にMSの診断に寄与する可能性のあるいくつかの検査が実施される可能性がある。 これらの検査のいずれも実施されていない相談は、この研究には含まれない。 これらの検査は：

     o 遠見視力測定（片眼または両眼の視力の有意な低下）

     • 眼底検査（片眼または両眼の視神経乳頭浮腫または萎縮）
     • OCTにおける乳頭周囲RNFL厚（または他の関連層と見なされる層）の測定（片眼または両眼のRNFLまたは他の関連層と見なされる層の厚さの増加または減少）
     • 視野検査（視神経炎を示唆する暗点）
     • 視覚誘発電位検査（P100の延長および/または振幅低下など、視神経炎を示唆する病的結果）

   診断基準：付録1および2に記載されているように、公表された基準およびその実用的解釈を使用して確立される。

   • 付録1：再発寛解型MSおよび一次性進行型MSのためのMcDonald 2017診断基準：これらの基準で可能な2つの発症様式。 初期評価時にMSを示唆する症状がまったくなく、MSを示唆する症状以外の理由で実施された検査（主にMRI）が1つ以上のMSを示唆する病変を明らかにしたためにのみ評価された患者（放射線学的に孤立した症候群の症例）は、これらの2017年基準を使用してMSと診断されることは決してない。

   • 付録2：MSのためのMcDonald 2024診断基準：すべての発症様式（再発、進行、MSを示唆する症状のないMRI上のMS示唆的病変）。

   o 2024年基準は、未成年患者（ADEM、MOGADなどとの正しい鑑別診断）に対して、この研究で容易に考慮できないニュアンスを導入し、診断時50歳以上の患者に対して少なくとも1つの追加基準を必要とすることに注意

   • 特定の患者にこれらの基準が適用される日付（主要目的のための初期治療終了時）に、いくつかのケースが可能である：

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   方法論 情報は、非反対の原則（標準ケアに変更がないためRIPH外の研究）に基づいて、ベースライン相談中に患者に提供される。

   標準ケアの一環として、神経科医は現在の基準（McDonald 2024）に従ってMSの診断を確立するために必要なすべての診断ツールを使用する。 特に：

   • 少なくとも1つのT2 +/- FLAIR 2Dまたは3Dシーケンスが脳全体をカバーする脳MRIは、ルーチンと見なされる（初期管理に少なくとも1つの脳MRIがないことは、患者の除外につながる）。 このMRIスキャンは、ベースライン相談前の任意の時点およびその後90日以内に実施された可能性がある。

   • 2017年および2024年基準の多くは、T2 +/- FLAIRシーケンスを超える追加技術を必要とする：ガドリニウム注入によるT1シーケンス、SWIシーケンス、ガドリニウム注入による視神経のT2 +/- FLAIRおよびT1 MRI、ガドリニウム注入による脊髄のT2およびT1 MRI、本質的に。
   • 神経科医は、これらのシーケンスが実施されていない（または解釈不可能である）場合、およびMRI単独で診断ができない場合、CHRUまたはCHRの放射線科で初期脳MRIをこれらのシーケンスで補完するよう要求する可能性がある。 遅延は、この「初期ケア」期間に準拠するために、ベースライン相談後最大90日でなければならない。

   オリゴクローナルIgGバンド（およびCSFがナンシー大学病院の生化学研究所に送られた患者のカッパインデックス）のための脳脊髄液（CSF）検査は、ベースライン相談の90日以内に（または潜在的にこのベースライン訪問前に）ルーチンに実施される（手技の禁忌、患者の拒否、またはこの検査を必要とせずにすべての基準が満たされる場合を除く）。

   • 眼科相談も、初期検査（特に脳MRI）後に診断が確定しない場合、ベースライン相談後最大90日以内に、CHRUまたはCHR（または報告書が利用可能であり、視神経障害を診断するためのすべての手段が実施されている場合には開業医で）ルーチンに実施される。

   各症例は、ナンシー大学病院およびメルシー病院のベースライン相談担当神経科医によって、継続的に調査神経科医に報告される。

   各患者に対してCRFが使用され、ナンシー大学病院またはメッツ-ティオンヴィル地域病院の神経科医の報告書を読み、利用可能なすべての情報源：MRI報告書、眼科相談報告書、MRI画像読影、脳脊髄液検査結果の分析などを使用して遡及的に記入される。

   臨床訪問および追加フォローアップ検査の頻度、これらの調査の性質、および治療、特に長期MS治療の可能な使用は、体系的に標準ケアのものである。

   CSF中のカッパインデックスの分析のみが、CSFがナンシー大学病院の生化学研究所に送られた患者（ナンシー大学病院で相談を受けた患者）に追加される。 この追加分析は、患者に対してすでに日常診療で実施されている手技／介入に追加のものは含まない。

   このカッパインデックス分析は、従来の電気泳動に十分なCSFおよび血漿サンプルに対して、CSFおよび血漿中の免疫グロブリンGの等電点電気泳動（これらの患者に対してすでにルーチンに実施されている参照検査）およびカッパインデックス分析のために実施される。 試薬キットは、この試験を販売する工業研究所によって提供され、公表において謝辞が表記される。

   すべての患者は、同じ神経科医-調査員によって2017年および2024年基準を使用して評価される。

   統計分析 含まれた患者の社会人口統計学的、臨床的、生物学的、および画像特徴は、量的変数については平均および分散、カテゴリ変数については割合によって記述される。 各診断基準（2017年および2024年）のアルゴリズムが適用され、含まれたすべての被験者における診断患者の割合が計算される。

   各基準アルゴリズムによって診断された被験者の割合（95％信頼区間で提示）は、対応のあるカイ2乗検定（マクネマー）を使用して比較される。 この比較は、初期評価時、6か月、1年、および2年のフォローアップで実施される。

   各症状（臨床的、生物学的、および画像）の各アルゴリズムによる診断確立への寄与は、感度および特異度（95％信頼区間）を計算し、ユーデン指数および精度を計算することによって分析される。

   軽鎖カッパインデックスの識別閾値の探索は、文献で提案されたさまざまな閾値を使用し、ゴールドスタンダードとして取られたBOCの有無に応じた利用可能なサンプルにおける分布の可視化後に、サンプル固有の閾値に基づくこともある。 各閾値について、感度および特異度が計算される。 さらに、ROC曲線が確立され、曲線下面積およびその95％信頼区間が示される。 最適な閾値は、この曲線に基づいて選択できる。

   2017年基準において臨床による空間的および時間的播種の確認可能性を使用しない感度分析を提供する（これらの臨床による空間的および時間的播種の確認可能性は2024年基準ではもはや存在せず、これらの2017年基準は重大な不正確さの原因であったため）。

   期待される統計的有意性の程度：P < 0.05、アルファリスク閾値の補正は計画されていない。

   倫理および承認 日常診療で取得された健康データを再利用する非介入研究（ヒトを対象としない研究）。 この研究は、データ処理登録簿にMR004（参照方法論）（CNIL：情報技術および自由に関する国家委員会、フランス）の下で番号2025PI019-663で登録されている。 MR004によれば、患者の組み入れは、情報文書および組み入れられた各患者に対する潜在的反対フォームの提供とともに、研究目的で彼らの健康データを使用することに対する非反対の原則に基づいている。

   期待される結果および代替戦略？ 最初の神経学的相談と神経科医による実際の診断との間の時間に関して、2017年基準と比較した2024年診断基準の控えめな改善。 この優位性は、2017年基準がこれらの患者に実際には適用されなかったという単純な理由で、特定の集団、すなわち放射線学的に孤立した症候群の患者、未成年集団などにおいて、おそらくより重要である。

   短期的および中期的な患者への利益。 診断検査に関してより要求の厳しい2024年基準の実際の範囲を特定することは、これらの検査の使用を特定の症例に限定することを可能にする。 この研究はまた、実生活におけるこれらの基準の真の価値を洗練させ、将来のこれらの基準のバージョンを、使用される意思決定アルゴリズムおよび検査の可能な簡素化に向けて導くことを可能にする。 診断「精度」が簡略化された手順で維持される場合、診断の重要な瞬間におけるエラーまたは誤診のリスクが減少する。