Sammenligning af 2024- og 2017-udgaven af McDonald-kriteriernes ydeevne til diagnostik af multipel sklerose i virkeligheden (DIAG24)

Efter indledende symptomer, der tyder på multipel sklerose (MS), og efter at neurologiske og ikke-neurologiske differentialdiagnoser er blevet udelukket, opstår spørgsmålet om, hvorvidt betændelsen i centralnervesystemet (CNS) vil fremskride og føre til permanent handicap.
Strengt taget kan begrebet "multipel sklerose" kun bruges, når der er sikkerhed for, at betændelsen vil vedvare, med potentiale til at påvirke hele CNS i de kommende år.
Per definition er MS en kronisk progressiv sygdom, i modsætning til isolerede inflammatoriske begivenheder over tid.
Denne distinktion gælder især i tilfælde af en første begivenhed, der tyder på et MS-relaps, som kan varsle en relapserende-remitterende (RR) form for MS (85 % af MS-tilfældene (Jakimovski et al. 2024)).
Ikke desto mindre vil en tredjedel af patienterne, der har oplevet sådan et relaps, ved 30 års alderen forblive uden nye tegn på klinisk eller radiologisk aktivitet og derfor uden en MS-diagnose (Chung et al. 2020).

Denne nødvendige diagnostiske forsigtighed efter en første begivenhed, der tyder på sygdommen, kan desværre føre til en betydelig forsinkelse i starten af grundlæggende behandling for sygdommen.
Hvis behandling først startes efter en ny klinisk eller radiologisk begivenhed, kan der gå flere år, og dette kan på lang sigt føre til højere niveauer af handicap (Iaffaldano et al. 2021).

Diagnosekriterierne for MS, især relapserende-remitterende MS, har altid været designet til at fremskynde diagnosen efter de første symptomer, der tyder på sygdommen (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017).
Dette var tilfældet med den første version af McDonald-kriterierne offentliggjort i 2001 sammenlignet med de tidligere Poser-kriterier (McDonald et al. 2001), og efterfølgende revisioner af disse kriterier har vist en højere procentdel af patienter diagnosticeret i de tidlige stadier af pleje sammenlignet med denne første version (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

På det 40. kongres for European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (september 2024, København) blev "McDonald 2024"-kriterierne for diagnosen af MS præsenteret.
De markerer en reel ændring fra tidligere versioner af disse kriterier på flere punkter:

• Forskellen mellem relapserende-remitterende og progressive former er ikke længere central, da kriterierne er ret ens uanset startmåden
• Patienter med radiologisk isolerede syndromer kan potentielt diagnosticeres med MS, selvom de er "præsymptomatiske"
• Muligheden for at bekræfte rumlig og tidsmæssig disseminering ved hjælp af kliniske data uanset yderligere tests er ikke længere gyldig.
  Definitionen af rumlig og tidsmæssig disseminering og alle yderligere kriterier er baseret på resultaterne af yderligere biologiske eller morfologiske tests.
• Rumlig disseminering er ikke længere nødvendig for diagnosen, som kan stilles med en enkelt læsion på en typisk MRI-lokalisering (og tilstrækkelige yderligere kriterier).
• Tidsmæssig disseminering er ikke længere nødvendig for diagnosen; det bliver et yderligere kriterium som andre.
• Blandt de yderligere kriterier, der kan være nødvendige i visse diagnostiske situationer, er tilstedeværelsen af læsioner med central vene-tegn i susceptibility-weighted imaging (SWI)-sekvenser på hjerne-MRI, eller tilstedeværelsen af mindst én læsion med en paramagnetisk kant på samme sekvens
• De typiske lokalisationer, der nødvendigvis er påvirkede, inkluderer en femte lokalisation: synsnervene, hvis læsioner kan bekræftes ved oftalmologisk undersøgelse, visuelle fremkaldte potentialer eller MRI af synsnervene
• Intratekal syntese af immunoglobulin G (IgG) kan bekræftes ved tilstedeværelsen af oligoklonale bånd af IgG (OB) i cerebrospinalvæsken (CSF), men også, med disse nye kriterier, ved en stigning i kappa letkæde-indekset (kappa-indeks).
  Denne kvantitative metode er let opnåelig for biologiske teams med ringe specialisering i studiet af OB'er og er ikke dyr.
  I litteraturen er en stigning i kappa-indekset ækvivalent med tilstedeværelsen af OB'er for diagnosen af MS efter en første demyeliniserende begivenhed (Levraut et al. 2023).
  Beregningen af dette indeks kunne derfor erstatte søgningen efter OB'er, og de nye kriterier inkluderer muligheden for at have enten test positiv som et diagnostisk argument.
  Imidlertid er grænseværdien brugt til at betragte dette indeks som "forhøjet," dvs. til fordel for diagnosen, endnu ikke fastlagt (Hegen et al. 2023).
  Grænseværdien på 6,1 ser ud til at være den mest sandsynlige, der vil blive vedtaget.

Alle disse ændringer skal stadig studeres i virkeligheden: ydeevnen af alle disse nye kriterier i forhold til procentdelen af patienter, der får en MS-diagnose efter indledende neurologisk behandling sammenlignet med den forrige version (kendt som "McDonald 2017"), skal afgøres.
"Virkeligt liv" betyder: på patienter, der konsulterer en privat eller hospitalsneurolog for en begivenhed, der tyder på MS, og for hvem hele sættet af tests til at diagnosticere MS ifølge 2017- og 2024-kriterierne bruges, inden for tidsrammerne for rutinemæssig pleje (potentielle forsinkelser på flere uger før MRI, før oftalmologisk konsultation, før lumbalpunktur og analyse af IgG og kappa letkæder).

Et tidligere arbejde studerede ydeevnen af McDonald 2017-kriterierne i sammenligning med de tre tidligere versioner baseret på tests udført på 2.220 patienter i Lorraine, der havde oplevet en første mistænkt relapserende-remitterende MS-begivenhed mellem 2002 og 2020.
Ved den indledende vurdering (første serie tests og første neurologisk konsultation): 54 % af patienterne havde relapserende-remitterende MS ifølge McDonald 2017, sammenlignet med 37 % ifølge den forrige 2010-version.
Denne 17 % stigning i antallet af patienter diagnosticeret på dette stadium af plejen står i kontrast til den 24-39 % stigning i patienter diagnosticeret ved hjælp af McDonald 2017 sammenlignet med 2010 rapporteret i den eksisterende litteratur, hovedsageligt på grund af de vilkårlige betingelser for overselektion af patienter i kohorterne i litteraturen og den kvasi-eksperimentelle brug af alle tilgængelige undersøgelser (især CSF-analyse) (Ferrand et al. 2023).

Målet med dette studie er at dokumentere procentdelen af patienter diagnosticeret med MS i starten af neurologisk pleje ved hjælp af McDonald 2024-kriterierne sammenlignet med de tidligere McDonald 2017-kriterier efter en første begivenhed, der tyder på MS.
Denne begivenhed kan have været suggestiv for et relaps, progression eller undersøgelse, der viser suggestive læsioner uden relaterede symptomer, i overensstemmelse med omfanget af disse nye kriterier.
Testsne udført for at stille diagnosen vil inkludere alle de teknikker foreslået af 2024-kriterierne, især muligheden for at bruge SWI-hjerneimagingdata, MRI af synsnervene og oftalmologisk konsultation, og studiet af kappa letkæder i CSF og serum.
Fristene og betingelserne for udførelse og analyse af disse undersøgelser vil være dem for rutinemæssig pleje, ligesom frekvensen af kliniske neurologiske vurderinger og patientopfølgning.

Dette arbejde vil også give mulighed for at søge efter en optimal tærskel for kappa-indeks positivitet i CSF.

Primært mål Sammenlign procentdelen af patienter diagnosticeret med MS efter indledende vurdering ifølge McDonald 2024-kriterierne og dem diagnosticeret ifølge McDonald 2017-kriterierne blandt patienter set for mistænkt MS.

Sekundære mål

1. Sammenlign procentdelen af patienter diagnosticeret med MS under opfølgning ifølge McDonald 2024-kriterierne og dem ifølge McDonald 2017-kriterierne.
2. Dokumenter behovet for at bruge de nye undersøgelsesteknikker, der optræder i 2024-kriterierne, for at stille diagnosen, på det indledende stadium eller under opfølgning (hjerne-MRI med SWI, synsnerves-MRI, oftalmologiske undersøgelsesdata, kappa-indeks).

3. Bestem den optimale kappa-indeks tærskel for at skelne mellem patienter med OB'er og dem uden (OB'er betragtes som guldstandarden) for patienter, der drager fordel af denne assay i biokemilaboratoriet på Nancy Universitetshospital:

   Definitioner Baseline-konsultation: indledende konsultation/indlæggelse, hvor neurologens mening vedrørende diagnosen af multipel sklerose efterspørges

   • Uanset symptomerne, der fører til denne konsultation: nylige symptomer, symptomer dateret flere år tilbage, flere tidligere episoder snarere end kun en, isolerede radiologiske fund, der rejser spørgsmålet om præsymptomatisk MS, osv.

   Indledende pleje: periode inkluderende baseline-konsultationen og eventuelle tests, der bidrager til mistanken om MS, uanset om de blev udført før konsultationen, uanset hvor lang tid siden (en MRI-skanning dateret flere år tilbage og visende læsioner, der kan bruges til diagnose, betragtes som en del af denne indledende pleje), eller efter konsultationen, op til maksimalt tre måneder senere (enhver undersøgelse efter baseline + 90 dage betragtes som en opfølgende undersøgelse).

   Tests for mistænkt MS: enhver undersøgelse, der kan tyde på eller bidrage til diagnosen af MS, inkluderende:

   • MRI af hjernen +/- synsnervene, uanset de sekvenser, der bruges.
     Sekvenserne, der sandsynligvis bidrager til diagnosen af MS, er: alle T2 og/eller FLAIR-sekvenser, der dækker hjernen (2D eller 3D), alle T1-sekvenser efter injektion af gadolinium-baseret kontrastmiddel, der dækker hjernen (2D eller 3D, spin echo eller gradient echo), alle magnetisk susceptibilitet-sekvenser, der dækker hjernen (SWI, SWAN, etc.), alle T2-sekvenser +/- FLAIR, FSEIR, etc. der dækker synsnervene i koronalt view, alle T1-sekvenser efter injektion af gadolinium-kontrastmiddel +/- fedtsignal-mætning, der dækker synsnervene i koronalt view.

     o En undersøgelse betragtet som "tilstrækkelig hjerne-MRI" indeholder mindst en T2 +/- FLAIR-sekvens, der dækker hele hjernen

     • En undersøgelse betragtet som "tilstrækkelig synsnerves-MRI" indeholder mindst en T2 +/- FSEIR... koronal sekvens på synsnervene

   • Rygmarvs-MRI, inkluderende: hele rygmarvs-MRI og MRI, der kun dækker en del af rygmarven: cervical rygmarvs-MRI (inkluderende hjerne-MRI, der tilfredsstillende dækker hele den cervikale rygmarv), thorakolumbal eller lumbosakral MRI.
     Sekvenserne, der sandsynligvis bidrager til diagnosen af MS, er: T2 +/- STIR-sekvenser mindst sagittale (+/- aksiale snit) og T1-sekvenser efter injektion af gadolinium-kontrastmiddel mindst sagittale (+/- aksiale snit).

     o En undersøgelse betragtet som "tilstrækkelig hele rygmarvs-MRI" indeholder mindst en sagittal T2 +/- STIR-sekvens, der dækker hele den cervikale-dorsale-lumbale rygmarv (pan-medullær)

   • CSF-studie: de to tests nyttige for at diagnosticere MS er søgning efter oligoklonale bånd af IgG (isoelektrofokusering af IgG, serum og CSF) og beregning af kappa-indekset (kappa letkæder af Ig og albumin, serum og CSF).
     Et CSF-studie, hvor ingen af disse to tests udføres, tages ikke i betragtning for dette studie.

     o Kappa-indekset vil a priori blive beregnet for patienter set på Nancy Universitetshospital kun.
     Positivitetstærsklen for at opfylde "CSF"-kriteriet i 2024-kriterierne valgt til dette studie er 6,1 (brugt i publiceringen af kriterierne).

     o I et andet trin vil en tærskel, der kan være mere optimal end 6,1, blive søgt, en tærskel, der diskriminerer mellem patienter med OB'er og dem uden.
     (alle andre kriterier forbliver ens).

   • Oftalmologisk konsultation: flere tests kan udføres under denne konsultation, der kan bidrage til diagnosen af MS.
     En konsultation, hvor ingen af disse tests udføres, inkluderes ikke i dette studie.
     Disse tests er:

     o Måling af fjernsynsskarphed (signifikant nedsættelse af synsskarphed i et eller begge øjne)

     • Fundusundersøgelse (ødem eller atrofi af en eller begge optiske diske)
     • Måling af RNFL-tykkelse (eller andre lag anset for relevante) peripapillært i OCT (forøgelse eller reduktion i tykkelsen af en eller begge RNFL'er eller andre lag anset for relevante)
     • Synsfeltstest (skotom suggestivt for optisk neuritis)
     • Test af visuelle fremkaldte potentialer (patologiske resultater suggestivt for optisk neuritis, såsom forlængelse og/eller nedsat amplitude af P100)

   Diagnostiske kriterier: etableret ved hjælp af de offentliggjorte kriterier og deres praktiske fortolkning, som angivet i Bilag 1 og 2.

   • Bilag 1: McDonald 2017 diagnostiske kriterier for relapserende-remitterende MS og primær progressiv MS: de to mulige former for start med disse kriterier.
   Patienter, der ikke præsenterede nogen symptomer suggestivt for MS ved indledende vurdering, og som kun blev vurderet, fordi en undersøgelse (primært MRI) udført af andre årsager end symptomer suggestivt for MS afslørede en eller flere læsioner suggestivt for MS (tilfælde af radiologisk isoleret syndrom), kan aldrig diagnosticeres med MS ved hjælp af disse 2017-kriterier.

   • Bilag 2: McDonald 2024 diagnostiske kriterier for MS: alle former for start (relapserende, progressiv, MS-suggestiv læsion på MRI uden MS-suggestive symptomer).

   o Bemærk venligst, at 2024-kriterierne introducerer nuancer for mindreårige patienter (korrekt differentialdiagnose med ADEM, MOGAD, etc.), der ikke let kan tages i betragtning i dette studie, og mindst et yderligere kriterium er påkrævet for patienter på 50 år eller derover på diagnosetidspunktet

   • Flere tilfælde er mulige på den dato, disse kriterier anvendes på en given patient (ved afslutningen af indledende behandling for det primære mål):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologi Information gives til patienten under baseline-konsultationen, baseret på princippet om ikke-modstand (forskning uden for RIPH, da der ikke er nogen ændring i standardpleje).

   Som en del af standardplejen bruger neurologen alle de diagnostiske værktøjer nødvendige for at etablere en MS-diagnose ifølge de nuværende kriterier (McDonald 2024).
   Især:

   • En hjerne-MRI med mindst en T2 +/- FLAIR 2D eller 3D sekvens, der dækker hele hjernen, betragtes som rutinemæssig (fraværet af mindst en hjerne-MRI i den indledende pleje fører til udelukkelse af patienten).
   Denne MRI-skanning kan være blevet udført på ethvert tidspunkt før baseline-konsultationen og op til 90 dage efter.

   • Mange af 2017- og 2024-kriterierne kræver yderligere teknikker ud over T2 +/- FLAIR-sekvensen: T1-sekvens med gadolinium-injektion, SWI-sekvens, T2 +/- FLAIR og T1-MRI af synsnervene med gadolinium-injektion, T2 og T1-MRI af rygmarven med gadolinium-injektion, i det væsentlige.
   • Neurologen kan anmode om, at den indledende hjerne-MRI suppleres med disse sekvenser, i radiologi på CHRU eller CHR, hvis disse sekvenser ikke er blevet udført (eller er ufortolkbare) og diagnosen ikke kan stilles med MRI alene.
     Forsinkelsen må derefter være maksimalt 90 dage efter baseline-konsultationen for at overholde denne "indledende pleje"-periode.

   Cerebrospinalvæske (CSF)-test for oligoklonale IgG-bånd (og kappa-indeks for patienter, hvis CSF sendes til biokemilaboratoriet på Nancy Universitetshospital) udføres rutinemæssigt inden for 90 dage efter baseline-konsultationen (eller potentielt udført før dette baseline-besøg) (medmindre der er kontraindikationer for proceduren, patienten nægter, eller alle kriterier er opfyldt uden behov for denne undersøgelse).

   • En oftalmologisk konsultation vil også blive udført rutinemæssigt på CHRU eller CHR (eller i privat praksis, hvis en rapport er tilgængelig og med alle midler implementeret til at diagnosticere synsnerveskade), hvis diagnosen ikke stilles efter de indledende undersøgelser (især hjerne-MRI), inden for maksimalt 90 dage efter baseline-konsultationen.

   Hvert tilfælde rapporteres løbende til den undersøgende neurolog af den neurolog ansvarlig for baseline-konsultationen på Nancy Universitetshospital og Mercy Hospital.

   En CRF bruges for hver patient og udfyldes retrospektivt ved at læse rapporten fra neurologen på Nancy Universitetshospital eller Metz-Thionville Regional Hospital og ved at bruge alle tilgængelige kilder: MRI-rapporter, oftalmologiske konsultationsrapporter, MRI-billedlæsninger, analyse af cerebrospinalvæsketestresultater, etc.

   Frekvensen af kliniske besøg og yderligere opfølgende undersøgelser, arten af disse undersøgelser og den mulige brug af behandlinger, især langsigtede MS-behandlinger, er systematisk dem for standardpleje.

   Kun analysen af kappa-indekset i CSF tilføjes for patienter, hvis CSF sendes til biokemilaboratoriet på Nancy Universitetshospital (patienter set i konsultation på Nancy Universitetshospital).
   Denne yderligere analyse involverer ikke nogen yderligere procedurer/interventioner end dem allerede udført i rutinemæssig pleje for patienten.

   Denne kappa-indeksanalyse vil blive udført for enhver CSF- og plasmaprøve tilstrækkelig for konventionel elektroforese ved isoelektrisk fokusering af immunoglobulin G i CSF og plasma (en reference-test allerede udført rutinemæssigt for disse patienter) OG kappa-indeksanalyse.
   Reagenssættene vil blive leveret af det industrielle laboratorium, der markedsfører denne test, hvilket vil blive anerkendt i publikationen.

   Alle patienter vil blive vurderet ved hjælp af 2017- og 2024-kriterierne af den samme neurolog-undersøger.

   Statistisk analyse De socio-demografiske, kliniske, biologiske og billeddannende karakteristika af de inkluderede patienter vil blive beskrevet ved deres middelværdi og varians for kvantitative variable og deres andel for kategoriske variable.
   Algoritmerne for hvert diagnostisk kriterium (2017 og 2024) vil blive anvendt, og andelene af diagnostiske patienter blandt alle inkluderede emner vil blive beregnet.

   Andelene af emner diagnosticeret af hver kriteriealgoritme (præsenteret med deres 95 % konfidensinterval) vil blive sammenlignet ved hjælp af en parret Chi²-test (McNemar).
   Denne sammenligning vil blive udført ved den indledende vurdering, ved 6 måneder, et år og to års opfølgning.

   Bidraget fra hvert symptom (klinisk, biologisk og billeddannende) til etableringen af diagnosen ved hver algoritme ved den indledende vurdering vil blive analyseret ved at beregne deres sensitivitet og specificitet, med deres 95 % konfidensinterval, og ved at beregne Youden-indekset og nøjagtigheden.

   Søgningen efter en diskriminerende tærskel for letkæde kappa-indekset vil bruge forskellige tærskler foreslået i litteraturen og kan også baseres på tærskler specifikke for prøven efter visualisering af deres fordeling i den tilgængelige prøve ifølge tilstedeværelsen eller fraværet af BOC taget som guldstandarden.
   For hver tærskel vil sensitivitet og specificitet blive beregnet.
   Derudover vil en ROC-kurve blive etableret, med arealet under kurven og dens 95 % konfidensinterval.
   Den optimale tærskel kan vælges baseret på denne kurve.

   Forudse en sensitivitetsanalyse ved ikke at bruge muligheden for at bekræfte rumlig og tidsmæssig disseminering ved klinikken i 2017-kriterierne (da disse muligheder for at bekræfte rumlig og tidsmæssig disseminering ved klinikken ikke længere eksisterer i 2024-kriterierne, og disse kriterier i 2017 var en kilde til betydelige unøjagtigheder).

   Forventet grad af statistisk signifikans: P < 0,05, ingen korrektion af alfarisikotærsklen planlagt.

   Etik og tilladelser Ikke-interventionel forskning, der genbruger sundhedsdata erhvervet i rutinemæssig pleje (forskning, der ikke involverer menneskelige emner).
   Denne forskning er registreret i databehandlingsregistret under MR004 (méthodologie de référence, referencemetodologi) (CNIL: commission nationale de l'informatique et des libertés, National Commission for Information Technology and Civil Liberties, Frankrig) under nummer 2025PI019-663.
   Ifølge MR004 er inklusionen af patienter baseret på princippet om ikke-modstand mod brugen af deres sundhedsdata til forskningsformål med levering af et informationsdokument og en formular for potentiel indsigelse til hver inkluderet patient.

   Forventede resultater og alternative strategier?
   En beskeden forbedring i 2024 diagnostiske kriterier sammenlignet med dem fra 2017 i forhold til tiden mellem den første neurologiske konsultation og den faktiske diagnose stillet af neurologen.
   Denne overlegenhed vil sandsynligvis være mere signifikant i visse specifikke populationer, simpelthen fordi 2017-kriterierne ikke rigtig anvendtes på disse patienter: patienter med radiologisk isoleret syndrom, mindreårige populationer, etc.

   Fordele for patienter på kort og mellemlang sigt.
   Identificering af det reelle omfang af 2024-kriterierne, som er mere krævende i forhold til diagnostiske tests, vil gøre det muligt at begrænse brugen af disse tests til specifikke tilfælde.
   Dette studie vil også gøre det muligt at forfine den reelle værdi af disse kriterier i virkeligheden, for at guide fremtidige versioner af disse kriterier mod en mulig forenkling af beslutningsalgoritmerne og testsne brugt.
   Hvis diagnostisk "nøjagtighed" opretholdes med forenklede procedurer, vil risikoen for fejl eller fejldiagnose på det afgørende tidspunkt for diagnosen blive reduceret.