Sammenligning av ytelsen til 2024- og 2017-versjonene av McDonald-kriteriene for diagnosen av multippel sklerose i praksis (DIAG24)

Etter innledende symptomer som tyder på multippel sklerose (MS), når både nevrologiske og ikke-nevrologiske differensialdiagnoser er utelukket, er spørsmålet om betennelsen i sentralnervesystemet (SNS) vil utvikle seg og føre til permanent funksjonsnedsettelse.
Strengt tatt kan begrepet "multippel sklerose" bare brukes når det er sikkerhet for at betennelsen vil vedvare, med potensial til å påvirke hele SNS i årene som kommer.
Per definisjon er MS en kronisk progressiv sykdom, i motsetning til isolerte betennelseshendelser over tid.
Denne forskjellen gjelder spesielt ved en første hendelse som tyder på et MS-attakk, som kan varsle en attakkvis (relapsing-remitting, RR) form for MS (85 % av MS-tilfellene (Jakimovski et al. 2024)).
Likevel vil en tredjedel av pasienter som har opplevd et slikt attakk, ved 30 års alder forbli uten nye tegn på klinisk eller radiologisk aktivitet og dermed uten MS-diagnose (Chung et al. 2020).

Denne nødvendige diagnostiske forsiktigheten etter en første hendelse som tyder på sykdommen kan dessverre føre til en betydelig forsinkelse i starten av grunnleggende behandling for sykdommen.
Hvis behandling først startes etter en ny klinisk eller radiologisk hendelse, kan det gå flere år, og dette kan føre til høyere grad av funksjonsnedsettelse på lang sikt (Iaffaldano et al. 2021).

Diagnosekriteriene for MS, spesielt attakkvis MS, har alltid vært utformet for å fremskynde diagnosen etter de første symptomene som tyder på sykdommen (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017).
Dette var tilfellet med den første versjonen av McDonald-kriteriene publisert i 2001 sammenlignet med de tidligere Poser-kriteriene (McDonald et al. 2001), og påfølgende revisjoner av disse kriteriene har vist en høyere prosentandel pasienter diagnostisert i de tidlige fasene av behandlingen sammenlignet med denne første versjonen (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

På den 40. kongressen til European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (september 2024, København) ble "McDonald 2024"-kriteriene for MS-diagnose presentert.
De markerer en reell endring fra tidligere versjoner av disse kriteriene på flere områder:

• Forskjellen mellom attakkvis og progressive former er ikke lenger sentral, ettersom kriteriene er ganske like uavhengig av debutmåte
• Pasienter med radiologisk isolert syndrom kan potensielt diagnostiseres med MS selv om de er "presymptomatiske"
• Muligheten for å bekrefte romlig og tidsmessig disseminasjon ved bruk av kliniske data uavhengig av ytterligere tester er ikke lenger gyldig.
  Definisjonen av romlig og tidsmessig disseminasjon, og alle tilleggskriterier, er basert på resultatene av ytterligere biologiske eller morfologiske tester.
• Romlig disseminasjon er ikke lenger nødvendig for diagnose, som kan stilles med en enkelt lesjon på en typisk MR-plassering (og tilstrekkelige tilleggskriterier).
• Tidsmessig disseminasjon er ikke lenger nødvendig for diagnose; den blir et tilleggskriterium som andre.
• Blant tilleggskriteriene som kan være nødvendige i visse diagnostiske situasjoner, er tilstedeværelsen av lesjoner med sentralvenes tegn i susceptibilitetsvektet bilde (SWI)-sekvenser på hjerne-MR, eller tilstedeværelsen av minst én lesjon med en paramagnetisk kant på samme sekvens
• De typiske plasseringene som nødvendigvis er berørt, inkluderer en femte plassering: synsnervene, hvis lesjoner kan bekreftes ved øyelegeundersøkelse, visuelt fremkalt potensial (VEP), eller MR av synsnervene
• Intratekal syntese av immunoglobulin G (IgG) kan bekreftes ved tilstedeværelse av oligoklonale bånd av IgG (OB) i cerebrospinalvæsken (CSF), men også, med disse nye kriteriene, ved en økning i kappa lettkjeders indeks (kappa-indeks).
  Denne kvantitative metoden er enkelt gjennomførbar for biologiske team med liten spesialisering i studiet av OB og er ikke kostbar.
  I litteraturen er en økning i kappa-indeksen ekvivalent med tilstedeværelsen av OB for diagnosen MS etter en første demyeliniserende hendelse (Levraut et al. 2023).
  Beregningen av denne indeksen kan derfor erstatte søket etter OB, og de nye kriteriene inkluderer muligheten for å ha enten test positiv som et diagnostisk argument.
  Imidlertid gjenstår det å fastsette terskelen som brukes for å vurdere denne indeksen som "økt", dvs. til fordel for diagnose (Hegen et al. 2023).
  Terskelen på 6,1 virker mest sannsynlig å bli vedtatt.

Alle disse endringene må fortsatt studeres i virkeligheten: ytelsen til alle disse nye kriteriene når det gjelder prosentandel pasienter som får MS-diagnose etter innledende nevrologisk behandling sammenlignet med forrige versjon (kjent som "McDonald 2017") er ennå ikke fastsatt.
"Virkelig liv" betyr: på pasienter som konsulterer en privat eller sykehusnevrolog for en hendelse som tyder på MS og for hvem hele settet med tester for å diagnostisere MS i henhold til 2017- og 2024-kriteriene brukes, innenfor rammene av rutinemessig behandling (potensielle forsinkelser på flere uker før MR, før øyelegekonsultasjon, før lumbalpunksjon og analyse av IgG og kappa lettkjeder).

Et tidligere arbeid studerte ytelsen til McDonald 2017-kriteriene sammenlignet med de tre foregående versjonene basert på tester utført på 2220 pasienter i Lorraine som hadde opplevd en første mistenkt attakkvis MS-hendelse mellom 2002 og 2020.
Ved den innledende vurderingen (første serie tester og første nevrologisk konsultasjon): 54 % av pasientene hadde attakkvis MS ifølge McDonald 2017, sammenlignet med 37 % ifølge den forrige 2010-versjonen.
Denne 17 % økningen i antall pasienter diagnostisert på dette stadiet av behandlingen står i kontrast til 24–39 % økningen i pasienter diagnostisert ved bruk av McDonald 2017 sammenlignet med 2010 rapportert i eksisterende litteratur, hovedsakelig på grunn av de vilkårlige betingelsene for overutvalg av pasienter i kohortene i litteraturen og den kvasieksperimentelle bruken av alle tilgjengelige undersøkelser (spesielt CSF-analyse) (Ferrand et al. 2023).

Målet med denne studien er å dokumentere prosentandelen pasienter diagnostisert med MS ved starten av nevrologisk behandling ved bruk av McDonald 2024-kriteriene sammenlignet med de forrige McDonald 2017-kriteriene etter en første hendelse som tyder på MS.
Denne hendelsen kan ha vært indikativ for et attakk, progresjon, eller undersøkelse som viser suggestive lesjoner uten relaterte symptomer, i samsvar med omfanget av disse nye kriteriene.
Testene utført for å stille diagnosen vil inkludere alle teknikker foreslått av 2024-kriteriene, spesielt muligheten for å bruke SWI hjernebildedata, MR av synsnervene og øyelegekonsultasjon, og studiet av kappa lettkjeder i CSF og serum.
Fristene og betingelsene for utførelse og analyse av disse undersøkelsene vil være de for rutinemessig behandling, det samme gjelder frekvensen av kliniske nevrologiske vurderinger og pasientoppfølging.

Dette arbeidet vil også gi en mulighet til å søke etter en optimal terskel for kappa-indeks positivitet i CSF.

Primært mål Sammenligne prosentandelen pasienter diagnostisert med MS etter innledende vurdering i henhold til McDonald 2024-kriteriene og de diagnostisert i henhold til McDonald 2017-kriteriene blant pasienter sett for mistenkt MS.

Sekundære mål

1. Sammenligne prosentandelen pasienter diagnostisert med MS under oppfølging i henhold til McDonald 2024-kriteriene og de i henhold til McDonald 2017-kriteriene.
2. Dokumentere behovet for å bruke de nye undersøkelsesteknikkene som dukker opp i 2024-kriteriene for å stille diagnosen, på innledende stadium eller under oppfølging (hjerne-MR med SWI, synsnerves-MR, øyelegeundersøkelsesdata, kappa-indeks).

3. Fastsette den optimale kappa-indeks terskelen for å skille mellom pasienter med OB og de uten (OB betraktes som gullstandarden) for pasienter som får denne analysen i biokjemilaboratoriet ved Universitetssykehuset i Nancy:

   Definisjoner Baseline-konsultasjon: innledende konsultasjon/innleggelse der nevrologens vurdering angående MS-diagnose søkes

   • Uavhengig av symptomene som fører til denne konsultasjonen: nylige symptomer, symptomer som daterer flere år tilbake, flere tidligere episoder i stedet for bare én, isolerte radiologiske funn som reiser spørsmålet om presymptomatisk MS, etc.

   Innledende behandling: periode som inkluderer baseline-konsultasjonen og eventuelle tester som bidrar til mistanken om MS, enten de ble utført før konsultasjonen, uansett hvor lenge siden (en MR-skanning som daterer flere år tilbake og viser lesjoner som kan brukes til diagnose anses som en del av denne innledende behandlingen), eller etter konsultasjonen, opp til maksimalt tre måneder senere (enhver undersøkelse etter baseline + 90 dager anses som en oppfølgingsundersøkelse).

   Tester for mistenkt MS: enhver undersøkelse som kan tyde på eller bidra til MS-diagnose, inkludert:

   • MR av hjernen +/- synsnervene, uavhengig av sekvensene brukt.
     Sekvensene som sannsynligvis bidrar til MS-diagnose er: alle T2 og/eller FLAIR-sekvenser som dekker hjernen (2D eller 3D), alle T1-sekvenser etter injeksjon av gadoliniumbasert kontrastmiddel som dekker hjernen (2D eller 3D, spinecho eller gradient echo), alle magnetisk susceptibilitetsekvenser som dekker hjernen (SWI, SWAN, etc.), alle T2-sekvenser +/- FLAIR, FSEIR, etc. som dekker synsnervene i koronalt bilde, alle T1-sekvenser etter injeksjon av gadoliniumkontrastmiddel +/- fettsignalmetning som dekker synsnervene i koronalt bilde.

     o En undersøkelse ansett som "tilstrekkelig hjerne-MR" inneholder minst én T2 +/- FLAIR-sekvens som dekker hele hjernen

     • En undersøkelse ansett som "tilstrekkelig synsnerves-MR" inneholder minst én T2 +/- FSEIR... koronal sekvens på synsnervene

   • Ryggmargs-MR, inkludert: hele ryggmargs-MR og MR som dekker bare deler av ryggmargen: cervical ryggmargs-MR (inkludert hjerne-MR som tilfredsstillende dekker hele cervical ryggmarg), thoracolumbal eller lumbosacral MR.
     Sekvensene som sannsynligvis bidrar til MS-diagnose er: T2 +/- STIR-sekvenser minst sagittale (+/- aksiale skiver) og T1-sekvenser etter injeksjon av gadoliniumkontrastmiddel minst sagittale (+/- aksiale skiver).

     o En undersøkelse ansett å være "tilstrekkelig hele ryggmargs-MR" inneholder minst én sagittal T2 +/- STIR-sekvens som dekker hele cervical-dorsal-lumbal ryggmarg (pan-medullær)

   • CSF-studie: de to testene nyttige for å diagnostisere MS er søket etter oligoklonale bånd av IgG (isoelektrofokusering av IgG, serum og CSF) og beregningen av kappa-indeksen (kappa lettkjeder av Ig og albumin, serum og CSF).
     En CSF-studie der ingen av disse to testene er utført tas ikke med i denne studien.

     o Kappa-indeksen vil a priori beregnes for pasienter sett ved Universitetssykehuset i Nancy bare.
     Positivitets terskelen for å oppfylle "CSF"-kriteriet i 2024-kriteriene valgt for denne studien er 6,1 (brukt i publiseringen av kriteriene).

     o I et andre trinn vil en terskel som kan være mer optimal enn 6,1 bli søkt, en terskel som skiller mellom pasienter med OB og de uten.
     (alle andre kriterier forblir like).

   • Øyelegekonsultasjon: flere tester kan utføres under denne konsultasjonen som kan bidra til MS-diagnose.
     En konsultasjon der ingen av disse testene er utført inkluderes ikke i denne studien.
     Disse testene er:

     o Måling av fjernsynsskarphet (betydelig reduksjon i synsskarphet i ett eller begge øyne)

     • Øyenhintergrunnsundersøkelse (ødem eller atrofi av en eller begge synspapiller)
     • Måling av RNFL-tykkelse (eller andre lag ansett relevante) peripapillært i OCT (økning eller reduksjon i tykkelsen av en eller begge RNFL eller andre lag ansett relevante)
     • Synsfelt testing (skotom indikativ for optikusnevritt)
     • Testing av visuelt fremkalt potensial (patologiske resultater indikative for optikusnevritt, som forlengelse og/eller redusert amplitude av P100)

   Diagnosekriterier: etablert ved bruk av publiserte kriterier og deres praktiske tolkning, som angitt i Vedlegg 1 og 2.

   • Vedlegg 1: McDonald 2017 diagnosekriterier for attakkvis MS og primær progressiv MS: de to mulige debutformer med disse kriteriene.
   Pasienter som ikke presenterte noen symptomer som tydet på MS ved innledende vurdering, og som bare ble vurdert fordi en undersøkelse (hovedsakelig MR) utført av andre grunner enn symptomer som tydet på MS avdekket en eller flere lesjoner som tydet på MS (tilfeller av radiologisk isolert syndrom), kan aldri diagnostiseres med MS ved bruk av disse 2017-kriteriene.

   • Vedlegg 2: McDonald 2024 diagnosekriterier for MS: alle debutformer (attakkvis, progressiv, MS-suggestiv lesjon på MR uten MS-suggestive symptomer).

   o Vær oppmerksom på at 2024-kriteriene introduserer nyanser for mindreårige pasienter (korrekt differensialdiagnose med ADEM, MOGAD, etc.) som ikke lett kan tas i betraktning i denne studien, og minst ett tilleggskriterium er påkrevd for pasienter 50 år eller eldre på diagnosetidspunktet

   • Flere tilfeller er mulige på datoen disse kriteriene påføres en gitt pasient (ved slutten av innledende behandling for det primære målet):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologi Informasjon gis til pasienten under baseline-konsultasjonen, basert på prinsippet om ikke-motstand (forskning utenfor RIPH, siden det ikke er endring i standardbehandling).

   Som en del av standardbehandling bruker nevrologen alle diagnostiske verktøy nødvendige for å etablere en MS-diagnose i henhold til gjeldende kriterier (McDonald 2024).
   Spesielt:

   • En hjerne-MR med minst én T2 +/- FLAIR 2D eller 3D sekvens som dekker hele hjernen anses som rutine (fraværet av minst én hjerne-MR i den innledende behandlingen fører til utelukkelse av pasienten).
   Denne MR-skanningen kan ha blitt utført når som helst før baseline-konsultasjonen og opp til 90 dager etter.

   • Mange av 2017- og 2024-kriteriene krever ytterligere teknikker utover T2 +/- FLAIR-sekvensen: T1-sekvens med gadoliniuminjeksjon, SWI-sekvens, T2 +/- FLAIR og T1 MR av synsnervene med gadoliniuminjeksjon, T2 og T1 MR av ryggmargen med gadoliniuminjeksjon, i hovedsak.
   • Nevrologen kan be om at den innledende hjerne-MR-en suppleres med disse sekvensene, i radiologi ved CHRU eller CHR hvis disse sekvensene ikke er utført (eller er ufortolkbare) og diagnosen ikke kan stilles med MR-en alene.
     Forsinkelsen må da være maksimalt 90 dager etter baseline-konsultasjonen for å overholde denne "innledende behandlings" perioden.

   Cerebrospinalvæske (CSF) testing for oligoklonale IgG-bånd (og kappa-indeks for pasienter hvis CSF sendes til biokjemilaboratoriet ved Universitetssykehuset i Nancy) utføres rutinemessig innen 90 dager etter baseline-konsultasjonen (eller potensielt utført før dette baseline-besøket) (med mindre det er kontraindikasjoner for inngrepet, pasienten nekter, eller alle kriterier er oppfylt uten behov for denne undersøkelsen).

   • En øyelegekonsultasjon vil også utføres rutinemessig ved CHRU eller CHR (eller i privat praksis hvis en rapport er tilgjengelig og med alle tiltak iverksatt for å diagnostisere synsnerveskade) hvis diagnosen ikke stilles etter de innledende undersøkelsene (spesielt hjerne-MR), innen maksimalt 90 dager etter baseline-konsultasjonen.

   Hvert tilfelle rapporteres til den undersøkende nevrologen på løpende basis av nevrologen ansvarlig for baseline-konsultasjonen ved Universitetssykehuset i Nancy og Mercy Hospital.

   En CRF brukes for hver pasient og fylles ut retrospektivt ved å lese rapporten fra nevrologen ved Universitetssykehuset i Nancy eller Metz-Thionville Regional Hospital, og ved å bruke alle tilgjengelige kilder: MR-rapporter, øyelegekonsultasjonsrapporter, MR-bildelesninger, analyse av cerebrospinalvæsketestresultater, etc.

   Frekvensen av kliniske besøk og ytterligere oppfølgingsundersøkelser, arten av disse undersøkelsene, og den mulige bruken av behandlinger, spesielt langsiktige MS-behandlinger, er systematisk de for standardbehandling.

   Kun analysen av kappa-indeksen i CSF legges til for pasienter hvis CSF sendes til biokjemilaboratoriet ved Universitetssykehuset i Nancy (pasienter sett i konsultasjon ved Universitetssykehuset i Nancy).
   Denne ekstra analysen innebærer ikke noen ekstra prosedyrer/inngrep utover de allerede utførte i rutinemessig behandling for pasienten.

   Denne kappa-indeks analysen vil utføres for alle CSF- og plasma-prøver tilstrekkelige for konvensjonell elektroforese ved isoelektrisk fokusering av immunoglobulin G i CSF og plasma (en referansetest allerede rutinemessig utført for disse pasientene) OG kappa-indeks analyse.
   Reagenssett vil bli levert av det industrielle laboratoriet som markedsfører denne testen, som vil bli anerkjent i publikasjonen.

   Alle pasienter vil bli vurdert ved bruk av 2017- og 2024-kriteriene av samme nevrolog-undersøker.

   Statistisk analyse De sosiodemografiske, kliniske, biologiske og bildekarakteristikkene til de inkluderte pasientene vil beskrives ved deres gjennomsnitt og varians for kvantitative variabler og deres andel for kategoriske variabler.
   Algoritmene for hvert diagnosekriterium (2017 og 2024) vil bli anvendt, og andelene av diagnostiserte pasienter blant alle inkluderte subjekter vil bli beregnet.

   Andelene av subjekter diagnostisert av hvert kriteriealgoritme (presentert med deres 95 % konfidensintervall) vil bli sammenlignet ved bruk av en parvis Chi² test (McNemar).
   Denne sammenligningen vil bli utført ved den innledende vurderingen, ved 6 måneder, ett år og to år oppfølging.

   Bidraget fra hvert symptom (klinisk, biologisk og bilde) til etableringen av diagnosen ved hver algoritme ved den innledende vurderingen vil bli analysert ved å beregne deres sensitivitet og spesifisitet, med deres 95 % konfidensintervall, og ved å beregne Youden-indeksen og nøyaktighet.

   Søket etter en diskriminerende terskel for lettkjedekappa-indeksen vil bruke ulike terskler foreslått i litteraturen, og kan også baseres på terskler spesifikke for utvalget etter visualisering av deres distribusjon i det tilgjengelige utvalget i henhold til tilstedeværelse eller fravær av BOC tatt som gullstandarden.
   For hver terskel vil sensitivitet og spesifisitet beregnes.
   I tillegg vil en ROC-kurve etableres, med arealet under kurven og dens 95 % konfidensintervall.
   Den optimale terskelen kan velges basert på denne kurven.

   Forutse en sensitivitetsanalyse ved ikke å bruke muligheten for å bekrefte romlig og tidsmessig disseminasjon ved klinikk i 2017-kriteriene (ettersom disse mulighetene for å bekrefte romlig og tidsmessig disseminasjon ved klinikk ikke lenger eksisterer i 2024-kriteriene, og disse kriteriene i 2017 var en kilde til betydelige unøyaktigheter).

   Forventet grad av statistisk signifikans: P < 0,05, ingen korreksjon av alfarisk terskel planlagt.

   Etikk og autorisasjoner Ikke-intervensjonell forskning som gjenbruker helsedata innhentet i rutinemessig behandling (forskning som ikke involverer menneskelige subjekter).
   Denne forskningen er registrert i databehandlingsregisteret under MR004 (méthodologie de référence, referansemetodologi) (CNIL: commission nationale de l'informatique et des libertés, National Commission for Information Technology and Civil Liberties, Frankrike) under nummer 2025PI019-663.
   I henhold til MR004 er inkludering av pasienter basert på prinsippet om ikke-motstand mot bruk av deres helsedata for forskningsformål med utlevering av et informasjonsdokument og et skjema for potensiell innvending til hver inkluderte pasient.

   Forventede resultater og alternative strategier?
   En beskjeden forbedring i 2024 diagnosekriteriene sammenlignet med de fra 2017 når det gjelder tiden mellom den første nevrologiske konsultasjonen og den faktiske diagnosen stilt av nevrologen.
   Denne overlegenheten vil sannsynligvis være mer betydelig i visse spesifikke populasjoner, ganske enkelt fordi 2017-kriteriene ikke virkelig gjaldt for disse pasientene: pasienter med radiologisk isolert syndrom, mindreårige populasjoner, etc.

   Fordeler for pasienter på kort og mellomlang sikt.
   Identifisering av det virkelige omfanget av 2024-kriteriene, som er mer krevende når det gjelder diagnostiske tester, vil gjøre det mulig å begrense bruken av disse testene til spesifikke tilfeller.
   Denne studien vil også gjøre det mulig å avgrense den virkelige verdien av disse kriteriene i virkeligheten, for å veilede fremtidige versjoner av disse kriteriene mot en mulig forenkling av beslutningsalgoritmer og brukte tester.
   Hvis diagnostisk "nøyaktighet" opprettholdes med forenklede prosedyrer, vil risikoen for feil eller feildiagnose på det avgjørende tidspunktet for diagnose reduseres.