现实环境中2024年与2017年McDonald诊断标准在多发性硬化症诊断中的性能比较 (DIAG24)

在出现提示多发性硬化（MS）的初始症状后，一旦排除神经学和非神经学鉴别诊断，问题在于中枢神经系统（CNS）的炎症是否会进展并导致永久性残疾。 严格来说，只有当确信炎症会持续存在，并可能在未来几年影响整个CNS时，才能使用“多发性硬化”这一术语。 根据定义，MS是一种慢性进展性疾病，与随时间推移发生的孤立炎症事件相对。 这种区分在首次事件提示MS复发时尤其重要，这可能预示着复发缓解型（RR）MS（占MS病例的85%（Jakimovski等人，2024年））。 然而，在30岁时，经历过此类复发的患者中有三分之一将不会出现新的临床或放射学活动迹象，因此不会被诊断为MS（Chung等人，2020年）。

不幸的是，在首次提示疾病的事件后，这种必要的诊断谨慎可能导致疾病基础治疗的启动显著延迟。 如果仅在出现新的临床或放射学事件后才开始治疗，可能会过去数年，这可能导致长期残疾程度更高（Iaffaldano等人，2021年）。

MS，特别是复发缓解型MS的诊断标准，一直旨在加速首次提示疾病的症状后的诊断（McDonald等人，2001年；Polman等人，2005年；2011年；Cohen，2017年）。 与之前的Poser标准相比，2001年发布的McDonald标准第一版就是如此（McDonald等人，2001年），这些标准的后续修订显示，与第一版相比，在护理早期阶段被诊断的患者比例更高（Schwenkenbecher等人，2018年；Hacohen等人，2020年；Gaetani等人，2018年）。

在第40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）大会（2024年9月，哥本哈根）上，介绍了用于诊断MS的“McDonald 2024”标准。 它们在几个方面标志着与先前版本的真实变化：

• 复发缓解型与进展型之间的区分不再核心，因为无论发病模式如何，标准都相当相似
• 患有放射学孤立综合征的患者即使“无症状”也可能被诊断为MS
• 仅使用临床数据确认空间和时间传播的可能性不再有效。 空间和时间传播的定义，以及所有附加标准，都基于额外的生物学或形态学检查结果。
• 空间传播不再是诊断所必需，诊断可以通过单个位于典型MRI位置的病灶（以及足够的附加标准）做出。
• 时间传播不再是诊断所必需；它成为像其他标准一样的附加标准。
• 在某些诊断情况下可能需要的附加标准包括：脑部MRI磁敏感加权成像（SWI）序列中存在中央静脉征的病灶，或同一序列中存在至少一个具有顺磁性边缘的病灶
• 必然受累的典型位置包括第五个位置：视神经，其病变可通过眼科检查、视觉诱发电位或视神经MRI确认
• 免疫球蛋白G（IgG）的鞘内合成可通过脑脊液（CSF）中存在IgG寡克隆带（OB）确认，但根据这些新标准，也可通过κ轻链指数（kappa指数）升高确认。 这种定量方法对于在OB研究方面专业化程度不高的生物团队来说易于实现，且成本不高。 文献中，kappa指数升高等同于OB的存在，用于首次脱髓鞘事件后的MS诊断（Levraut等人，2023年）。 因此，该指数的计算可以替代OB的检测，新标准包括将任一检测阳性作为诊断论据的可能性。 然而，用于认为该指数“升高”（即支持诊断）的阈值仍有待确定（Hegen等人，2023年）。 6.1的阈值似乎最有可能被采用。

所有这些变化仍需在现实生活中进行研究：与先前版本（称为“McDonald 2017”）相比，所有这些新标准在初步神经科处理后诊断为MS的患者百分比方面的表现尚待确定。 “现实生活中”指的是：患者因提示MS的事件咨询私立或医院神经科医生，并在常规护理时间范围内（MRI、眼科咨询、腰椎穿刺以及IgG和κ轻链分析可能延迟数周）使用了根据2017年和2024年标准诊断MS的完整检查组合。

先前的一项工作基于2002年至2020年间在洛林地区经历首次疑似复发缓解型MS事件的2,220名患者进行的检查，研究了2017年McDonald标准与三个先前版本的性能。 在初始评估时（第一系列检查和首次神经科咨询）：根据McDonald 2017标准，54%的患者患有复发缓解型MS，而根据先前的2010年版本，这一比例为37%。 在护理此阶段诊断患者数量增加17%，与现有文献中报道的使用McDonald 2017标准相比2010年标准诊断患者增加24-39%形成对比，这主要归因于文献中队列过度选择患者的任意条件以及所有可用检查（特别是CSF分析）的准实验性使用（Ferrand等人，2023年）。

本研究的目标是记录在首次提示MS的事件后，使用McDonald 2024标准与先前McDonald 2017标准相比，在神经科护理开始时诊断为MS的患者百分比。 根据这些新标准的范围，此事件可能提示复发、进展或检查显示提示性病灶但无相关症状。 为做出诊断而进行的检查将包括2024年标准提出的所有技术，特别是使用SWI脑成像数据、视神经MRI和眼科咨询，以及CSF和血清中κ轻链的研究的可能性。 执行和分析这些检查的截止时间和条件将是常规护理的条件，临床神经科评估和患者随访的频率也是如此。

这项工作还将为寻找CSF中kappa指数阳性的最佳阈值提供机会。

主要目标 比较在疑似MS患者中，根据McDonald 2024标准初始评估后诊断为MS的患者百分比与根据McDonald 2017标准诊断为MS的患者百分比。

次要目标

1. 比较在随访期间根据McDonald 2024标准诊断为MS的患者百分比与根据McDonald 2017标准诊断为MS的患者百分比。
2. 记录在初始阶段或随访期间使用2024年标准中出现的新检查技术以做出诊断的必要性（带SWI的脑部MRI、视神经MRI、眼科检查数据、kappa指数）。

3. 确定最佳kappa指数阈值，以区分南锡大学医院生物化学实验室进行此测定的患者中有OB和无OB的患者（OB被视为金标准）：

   定义 基线咨询：寻求神经科医生关于多发性硬化诊断意见的初始咨询/住院

   • 无论导致此次咨询的症状如何：近期症状、数年前的症状、多次先前发作而非仅一次、孤立的放射学发现引发无症状前MS问题等。

   初始护理：包括基线咨询和任何有助于怀疑MS的检查的时期，无论这些检查是在咨询前进行的（无论多久之前（数年前的MRI扫描显示可用于诊断的病灶被视为此初始护理的一部分）），还是在咨询后进行的，最多延迟三个月（基线后+90天之后的任何检查被视为随访检查）。

   疑似MS的检查：任何可能提示或有助于MS诊断的检查，包括：

   • 脑部+/-视神经MRI，无论使用何种序列。 可能有助于MS诊断的序列包括：覆盖脑部的所有T2和/或FLAIR序列（2D或3D）、注射钆基造影剂后覆盖脑部的所有T1序列（2D或3D，自旋回波或梯度回波）、覆盖脑部的所有磁敏感序列（SWI、SWAN等）、覆盖视神经冠状位的所有T2+/-FLAIR、FSEIR等序列、注射钆造影剂后覆盖视神经冠状位的所有T1序列+/-脂肪信号饱和。

     o 被视为“充分脑部MRI”的检查至少包含一个覆盖整个脑部的T2+/-FLAIR序列

     • 被视为“充分视神经MRI”的检查至少包含一个覆盖视神经的T2+/-FSEIR...冠状序列

   • 脊髓MRI，包括：全脊髓MRI和仅覆盖部分脊髓的MRI：颈髓MRI（包括满意覆盖整个颈髓的脑部MRI）、胸腰段或腰骶段MRI。 可能有助于MS诊断的序列包括：至少矢状位（+/-轴位切片）的T2+/-STIR序列和注射钆造影剂后至少矢状位（+/-轴位切片）的T1序列。

     o 被视为“充分全脊髓MRI”的检查至少包含一个覆盖整个颈-胸-腰脊髓（全脊髓）的矢状T2+/-STIR序列

   • CSF研究：对MS诊断有用的两项检查是IgG寡克隆带检测（IgG等电聚焦，血清和CSF）和kappa指数计算（Ig和Albumin的κ轻链，血清和CSF）。 未进行这两项检查中任何一项的CSF研究不计入本研究。

     o kappa指数将仅对在南锡大学医院就诊的患者进行先验计算。 本研究中选择的2024年标准“CSF”标准的阳性阈值为6.1（标准发布中使用）。

     o 在第二步中，将寻求可能比6.1更优的阈值，一个能区分有OB和无OB患者的阈值。 （所有其他标准保持不变）。

   • 眼科咨询：在此次咨询中可能进行多项有助于MS诊断的检查。 未进行任何这些检查的咨询不包括在本研究中。 这些检查包括：

     o 远视力测量（单眼或双眼视力显著下降）

     • 眼底检查（单侧或双侧视盘水肿或萎缩）
     • OCT中视盘周围RNFL厚度（或其他认为相关的层）测量（单侧或双侧RNFL或其他认为相关的层厚度增加或减少）
     • 视野测试（提示视神经炎的暗点）
     • 视觉诱发电位测试（提示视神经炎的病理结果，如P100延长和/或振幅降低）

   诊断标准：使用发布的标准及其实际解释建立，如附录1和2所述。

   • 附录1：复发缓解型MS和原发进展型MS的McDonald 2017诊断标准：这些标准下可能的两种发病形式。 在初始评估时未出现任何提示MS症状的患者，以及仅因非MS症状原因进行的检查（主要是MRI）发现一个或多个提示MS的病灶（放射学孤立综合征病例）而接受评估的患者，永远无法使用这些2017标准诊断为MS。

   • 附录2：MS的McDonald 2024诊断标准：所有发病形式（复发型、进展型、MRI上提示MS病灶但无MS症状）。

   o 请注意，2024年标准为未成年患者引入了细微差别（与ADEM、MOGAD等的正确鉴别诊断），这些在本研究中不易考虑，并且对于诊断时年龄50岁或以上的患者，至少需要一个附加标准

   • 在将这些标准应用于给定患者时（在初始治疗结束时用于主要目标），可能有几种情况：

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   方法学 在基线咨询期间向患者提供信息，基于不反对原则（RIPH之外的研究，因为标准护理无变化）。

   作为标准护理的一部分，神经科医生使用所有必要的诊断工具，根据当前标准（McDonald 2024）建立MS诊断。 特别是：

   • 至少包含一个覆盖整个脑部的T2+/-FLAIR 2D或3D序列的脑部MRI被视为常规（初始护理中缺乏至少一次脑部MRI导致患者被排除）。 此MRI扫描可能在基线咨询前的任何时间以及咨询后90天内进行。

   • 许多2017年和2024年标准需要超出T2+/-FLAIR序列的额外技术：注射钆的T1序列、SWI序列、T2+/-FLAIR和注射钆的视神经T1 MRI、注射钆的脊髓T2和T1 MRI等。
   • 如果未进行这些序列（或无法解读）且仅凭MRI无法做出诊断，神经科医生可要求在CHRU或CHR的放射科补充初始脑部MRI的这些序列。 延迟必须在基线咨询后最多90天内，以符合此“初始护理”时期。

   脑脊液（CSF）IgG寡克隆带检测（以及CSF被送至南锡大学医院生物化学实验室的患者的kappa指数）在基线咨询后90天内常规进行（或可能在此基线访问前进行）（除非有操作禁忌症、患者拒绝，或所有标准均已满足无需此检查）。

   • 如果在初始检查（特别是脑部MRI）后未做出诊断，眼科咨询也将在CHRU或CHR常规进行（或在私人诊所进行，如果报告可用且已实施所有诊断视神经损伤的方法），在基线咨询后最多90天内。

   每个病例由南锡大学医院和Mercy医院负责基线咨询的神经科医生持续报告给研究神经科医生。

   为每位患者使用CRF，并通过阅读南锡大学医院或梅斯-蒂永维尔地区医院的神经科医生报告，以及使用所有可用来源：MRI报告、眼科咨询报告、MRI图像解读、脑脊液检查结果分析等，进行回顾性填写。

   临床访问和额外随访检查的频率、这些调查的性质，以及可能的治疗使用，特别是长期MS治疗，系统地遵循标准护理。

   仅对CSF被送至南锡大学医院生物化学实验室的患者（在南锡大学医院咨询就诊的患者）添加CSF中kappa指数的分析。 此额外分析不涉及超出患者常规护理已执行的任何额外程序/干预。

   此kappa指数分析将对任何足够用于CSF和血浆中免疫球蛋白G等电聚焦常规电泳（这些患者已常规进行的参考测试）AND kappa指数分析的CSF和血浆样本进行。 试剂盒将由销售此测试的工业实验室提供，将在出版物中致谢。

   所有患者将由同一位神经科医生-研究员使用2017年和2024年标准进行评估。

   统计分析 将描述纳入患者的社会人口学、临床、生物学和影像学特征，定量变量以均值和方差描述，分类变量以比例描述。 将应用每个诊断标准（2017年和2024年）的算法，并计算所有纳入受试者中诊断患者的比例。

   将使用配对卡方检验（McNemar）比较每个标准算法诊断的受试者比例（呈现其95%置信区间）。 此比较将在初始评估时、随访6个月、一年和两年时进行。

   将通过计算其敏感性和特异性（及其95%置信区间），以及计算Youden指数和准确度，分析每个症状（临床、生物学和影像学）对初始评估时每个算法建立诊断的贡献。

   寻找κ轻链指数的区分阈值将使用文献中提出的各种阈值，并可能基于样本特定阈值，在根据是否存在被视为金标准的BOC可视化可用样本中的分布后进行。 对于每个阈值，将计算敏感性和特异性。 此外，将建立ROC曲线，包括曲线下面积及其95%置信区间。 最佳阈值可基于此曲线选择。

   计划进行敏感性分析，在2017年标准中不使用通过临床确认空间和时间传播的可能性（因为这些通过临床确认空间和时间传播的可能性在2024年标准中已不存在，且2017年的这些标准是重大不准确性的来源）。

   预期统计显著性水平：P < 0.05，未计划校正α风险阈值。

   伦理与授权 非干预性研究，重复使用常规护理中获取的健康数据（不涉及人类受试者的研究）。 本研究已在数据处理登记处注册，依据MR004（参考方法学）（CNIL：国家信息与自由委员会，法国），编号2025PI019-663。 根据MR004，患者的纳入基于不反对将其健康数据用于研究目的的原则，并向每位纳入患者提供信息文件和潜在反对表格。

   预期结果与替代策略？ 与2017年标准相比，2024年诊断标准在首次神经科咨询与神经科医生实际做出诊断之间的时间方面有适度改善。 这种优势可能在特定人群中更为显著，仅仅因为2017年标准并未真正适用于这些患者：放射学孤立综合征患者、未成年人群等。

   对患者的短期和中期益处。 确定2024年标准的真实范围（这些标准在诊断检查方面要求更高），将能够限制这些检查在特定病例中的使用。 本研究还将能够完善这些标准在现实生活中的真实价值，指导这些标准的未来版本朝着可能简化决策算法和所用检查的方向发展。 如果诊断“准确性”在简化程序中得以保持，在诊断关键时刻出错或误诊的风险将降低。