Porównanie skuteczności kryteriów McDonalda z 2024 i 2017 roku w diagnozowaniu stwardnienia rozsianego w praktyce klinicznej (DIAG24)

Po wystąpieniu początkowych objawów sugerujących stwardnienie rozsiane (SM), gdy wykluczono diagnostykę różnicową neurologiczną i pozaneurologiczną, pojawia się pytanie, czy stan zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) będzie postępował i doprowadzi do trwałej niepełnosprawności.
Ściśle rzecz biorąc, termin „stwardnienie rozsiane” można stosować tylko wtedy, gdy istnieje pewność, że stan zapalny będzie się utrzymywał, z potencjałem do wpływu na cały OUN w nadchodzących latach.
Z definicji SM jest chorobą przewlekłą postępującą, w przeciwieństwie do izolowanych incydentów zapalnych w czasie.
Rozróżnienie to jest szczególnie prawdziwe w przypadku pierwszego epizodu sugerującego rzut SM, który może zwiastować postać rzutowo-remisyjną (RR) SM (85% przypadków SM (Jakimovski i in. 2024)).
Mimo to, w wieku 30 lat, jedna trzecia pacjentów, którzy doświadczyli takiego rzutu, pozostanie bez nowych oznak aktywności klinicznej lub radiologicznej i tym samym bez rozpoznania SM (Chung i in. 2020).

Ta konieczna ostrożność diagnostyczna po pierwszym incydencie sugerującym chorobę może niestety prowadzić do znacznego opóźnienia w rozpoczęciu podstawowego leczenia choroby.
Jeśli leczenie rozpoczyna się dopiero po nowym zdarzeniu klinicznym lub radiologicznym, może upłynąć kilka lat, co może prowadzić do wyższego poziomu niepełnosprawności w dłuższej perspektywie (Iaffaldano i in. 2021).

Kryteria diagnostyczne SM, w szczególności postaci rzutowo-remisyjnej, zawsze były zaprojektowane tak, aby przyspieszyć diagnozę po pierwszych objawach sugerujących chorobę (McDonald i in. 2001; Polman i in. 2005; 2011; Cohen 2017).
Tak było w przypadku pierwszej wersji kryteriów McDonalda opublikowanej w 2001 roku w porównaniu z poprzednimi kryteriami Posera (McDonald i in. 2001), a kolejne rewizje tych kryteriów wykazały wyższy odsetek pacjentów zdiagnozowanych we wczesnych etapach opieki w porównaniu z tą pierwszą wersją (Schwenkenbecher i in. 2018; Hacohen i in. 2020; Gaetani i in. 2018).

Na 40. Kongresie Europejskiego Komitetu ds. Leczenia i Badań nad Stwardnieniem Rozsianym (ECTRIMS) (wrzesień 2024, Kopenhaga) przedstawiono kryteria „McDonald 2024” do diagnozy SM.
Stanowią one prawdziwą zmianę w stosunku do poprzednich wersji tych kryteriów pod kilkoma względami:

• Rozróżnienie między postaciami rzutowo-remisyjnymi a postępującymi nie jest już centralne, ponieważ kryteria są dość podobne niezależnie od sposobu początku
• Pacjenci z radiologicznie izolowanymi zespołami mogą potencjalnie otrzymać diagnozę SM, nawet jeśli są „przedobjawowi”
• Możliwość potwierdzenia rozsiania przestrzennego i czasowego za pomocą danych klinicznych, niezależnie od dodatkowych badań, nie jest już ważna.
  Definicja rozsiania przestrzennego i czasowego oraz wszystkie dodatkowe kryteria opierają się na wynikach dodatkowych badań biologicznych lub morfologicznych.
• Rozsianie przestrzenne nie jest już konieczne do diagnozy, która może zostać postawiona na podstawie pojedynczej zmiany w typowej lokalizacji w MRI (i wystarczających dodatkowych kryteriów).
• Rozsianie czasowe nie jest już konieczne do diagnozy; staje się ono dodatkowym kryterium jak inne.
• Wśród dodatkowych kryteriów, które mogą być wymagane w określonych sytuacjach diagnostycznych, znajduje się obecność zmian ze znakiem żyły centralnej w sekwencjach obrazowania ważonego podatnością (SWI) w MRI mózgu lub obecność co najmniej jednej zmiany z obwódką paramagnetyczną w tej samej sekwencji
• Typowe lokalizacje, które muszą być zajęte, obejmują piątą lokalizację: nerwy wzrokowe, których zmiany można potwierdzić badaniem okulistycznym, wzrokowymi potencjałami wywołanymi lub MRI nerwów wzrokowych
• Wewnątrzoponowa synteza immunoglobuliny G (IgG) może być potwierdzona obecnością oligoklonalnych prążków IgG (OB) w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), ale także, zgodnie z tymi nowymi kryteriami, przez wzrost wskaźnika łańcuchów lekkich kappa (wskaźnik kappa).
  Ta metoda ilościowa jest łatwo osiągalna dla zespołów biologicznych z niewielką specjalizacją w badaniu OB i nie jest kosztowna.
  W literaturze wzrost wskaźnika kappa jest równoznaczny z obecnością OB dla diagnozy SM po pierwszym demielinizacyjnym incydencie (Levraut i in. 2023).
  Obliczenie tego wskaźnika mogłoby więc zastąpić poszukiwanie OB, a nowe kryteria obejmują możliwość pozytywnego wyniku któregokolwiek z tych testów jako argument diagnostyczny.
  Jednak próg używany do uznania tego wskaźnika za „podwyższony”, tj. na korzyść diagnozy, pozostaje do ustalenia (Hegen i in. 2023).
  Próg 6,1 wydaje się najbardziej prawdopodobny do przyjęcia.

Wszystkie te zmiany wciąż wymagają zbadania w rzeczywistych warunkach: wydajność wszystkich tych nowych kryteriów pod względem odsetka pacjentów otrzymujących diagnozę SM po wstępnym postępowaniu neurologicznym w porównaniu z poprzednią wersją (znaną jako „McDonald 2017”) jest do ustalenia.
„Rzeczywiste warunki” oznaczają: u pacjentów konsultujących się z neurologiem prywatnym lub szpitalnym z powodu incydentu sugerującego SM i dla których wykorzystano pełen zestaw badań do diagnozy SM zgodnie z kryteriami z 2017 i 2024, w ramach rutynowej opieki (potencjalne opóźnienia kilku tygodni przed MRI, przed konsultacją okulistyczną, przed nakłuciem lędźwiowym i analizą IgG oraz łańcuchów lekkich kappa).

Poprzednia praca badała wydajność kryteriów McDonalda 2017 w porównaniu z trzema poprzednimi wersjami na podstawie badań przeprowadzonych na 2220 pacjentach w Lotaryngii, którzy doświadczyli pierwszego podejrzanego incydentu rzutowo-remisyjnego SM między 2002 a 2020 rokiem.
Przy wstępnej ocenie (pierwsza seria badań i pierwsza konsultacja neurologiczna): 54% pacjentów miało rzutowo-remisyjne SM według McDonalda 2017, w porównaniu do 37% według poprzedniej wersji z 2010.
Ten 17% wzrost liczby pacjentów zdiagnozowanych na tym etapie opieki kontrastuje z 24-39% wzrostem pacjentów zdiagnozowanych przy użyciu McDonalda 2017 w porównaniu do 2010, zgłoszonym w istniejącej literaturze, głównie z powodu arbitralnych warunków nadselekcji pacjentów w kohortach w literaturze i quasi-eksperymentalnego wykorzystania wszystkich dostępnych badań (w szczególności analizy PMR) (Ferrand i in. 2023).

Celem tego badania jest udokumentowanie odsetka pacjentów zdiagnozowanych z SM na początku opieki neurologicznej przy użyciu kryteriów McDonalda 2024 w porównaniu z poprzednimi kryteriami McDonalda 2017 po pierwszym incydencie sugerującym SM.
Ten incydent mógł sugerować rzut, postęp lub badanie wykazujące sugerujące zmiany bez związanych z nimi objawów, zgodnie z zakresem tych nowych kryteriów.
Badania przeprowadzone w celu postawienia diagnozy będą obejmować wszystkie techniki proponowane przez kryteria 2024, w szczególności możliwość wykorzystania danych obrazowania mózgu SWI, MRI nerwów wzrokowych i konsultacji okulistycznej oraz badania łańcuchów lekkich kappa w PMR i surowicy.
Terminy i warunki przeprowadzania i analizy tych badań będą takie jak w rutynowej opiece, podobnie jak częstotliwość klinicznych ocen neurologicznych i obserwacji pacjenta.

Praca ta będzie również okazją do poszukiwania optymalnego progu pozytywności wskaźnika kappa w PMR.

Cel główny Porównanie odsetka pacjentów zdiagnozowanych z SM po wstępnej ocenie według kryteriów McDonalda 2024 i tych zdiagnozowanych według kryteriów McDonalda 2017 wśród pacjentów zgłaszających się z podejrzeniem SM.

Cele drugorzędne

1. Porównanie odsetka pacjentów zdiagnozowanych z SM w trakcie obserwacji według kryteriów McDonalda 2024 i tych według kryteriów McDonalda 2017.
2. Udokumentowanie konieczności wykorzystania nowych technik badania pojawiających się w kryteriach 2024 do postawienia diagnozy, na etapie początkowym lub w trakcie obserwacji (MRI mózgu z SWI, MRI nerwów wzrokowych, dane z badania okulistycznego, wskaźnik kappa).

3. Ustalenie optymalnego progu wskaźnika kappa do odróżnienia pacjentów z OB od tych bez (OB uważane za złoty standard) dla pacjentów korzystających z tego oznaczenia w laboratorium biochemicznym Uniwersyteckiego Szpitala w Nancy:

   Definicje Konsultacja wyjściowa: wstępna konsultacja/hospitalizacja, podczas której poszukuje się opinii neurologa dotyczącej diagnozy stwardnienia rozsianego

   • Niezależnie od objawów prowadzących do tej konsultacji: niedawne objawy, objawy sięgające kilku lat wstecz, kilka poprzednich epizodów zamiast tylko jednego, izolowane wyniki radiologiczne podnoszące kwestię przedobjawowego SM itp.

   Początkowa opieka: okres obejmujący konsultację wyjściową oraz wszelkie badania przyczyniające się do podejrzenia SM, niezależnie od tego, czy zostały wykonane przed konsultacją, niezależnie od tego, jak dawno (badanie MRI sprzed kilku lat wykazujące zmiany, które można wykorzystać do diagnozy, jest uważane za część tej początkowej opieki), czy po konsultacji, maksymalnie do trzech miesięcy później (każde badanie po dacie wyjściowej + 90 dni jest uważane za badanie kontrolne).

   Badania w przypadku podejrzenia SM: każde badanie, które może sugerować lub przyczynić się do diagnozy SM, w tym:

   • MRI mózgu +/- nerwów wzrokowych, niezależnie od użytych sekwencji.
     Sekwencje, które mogą przyczynić się do diagnozy SM, to: wszystkie sekwencje T2 i/lub FLAIR obejmujące mózg (2D lub 3D), wszystkie sekwencje T1 po podaniu środka kontrastowego na bazie gadolinu obejmujące mózg (2D lub 3D, spin echo lub gradient echo), wszystkie sekwencje podatności magnetycznej obejmujące mózg (SWI, SWAN itp.), wszystkie sekwencje T2 +/- FLAIR, FSEIR itp. obejmujące nerwy wzrokowe w projekcji czołowej, wszystkie sekwencje T1 po podaniu środka kontrastowego gadolinu +/- tłumienie sygnału tłuszczu obejmujące nerwy wzrokowe w projekcji czołowej.

     o Badanie uważane za „wystarczające MRI mózgu” zawiera co najmniej jedną sekwencję T2 +/- FLAIR obejmującą cały mózg

     • Badanie uważane za „wystarczające MRI nerwów wzrokowych” zawiera co najmniej jedną sekwencję T2 +/- FSEIR... czołową na nerwach wzrokowych

   • MRI rdzenia kręgowego, w tym: MRI całego rdzenia kręgowego i MRI obejmujące tylko część rdzenia kręgowego: MRI rdzenia szyjnego (w tym MRI mózgu zadowalająco obejmujący cały rdzeń szyjny), MRI piersiowo-lędźwiowy lub lędźwiowo-krzyżowy.
     Sekwencje, które mogą przyczynić się do diagnozy SM, to: sekwencje T2 +/- STIR przynajmniej strzałkowe (+/- przekroje osiowe) i sekwencje T1 po podaniu środka kontrastowego gadolinu przynajmniej strzałkowe (+/- przekroje osiowe).

     o Badanie uważane za „wystarczające MRI całego rdzenia kręgowego” zawiera co najmniej jedną strzałkową sekwencję T2 +/- STIR obejmującą cały rdzeń szyjno-grzbietowo-lędźwiowy (panrdzeniowy)

   • Badanie PMR: dwa testy przydatne do diagnozy SM to poszukiwanie oligoklonalnych prążków IgG (izoelektryczne ogniskowanie IgG, surowica i PMR) oraz obliczenie wskaźnika kappa (łańcuchy lekkie kappa Ig i albuminy, surowica i PMR).
     Badanie PMR, w którym żaden z tych dwóch testów nie jest wykonany, nie jest brane pod uwagę w tym badaniu.

     o Wskaźnik kappa będzie obliczany a priori tylko dla pacjentów zgłaszających się do Uniwersyteckiego Szpitala w Nancy.
     Próg pozytywności dla spełnienia kryterium „PMR” kryteriów 2024 wybrany do tego badania wynosi 6,1 (użyty w publikacji kryteriów).

     o W drugim etapie poszukiwany będzie próg, który może być bardziej optymalny niż 6,1, próg, który różnicuje pacjentów z OB i bez.
     (wszystkie inne kryteria pozostają równe).

   • Konsultacja okulistyczna: podczas tej konsultacji można wykonać kilka badań, które mogą przyczynić się do diagnozy SM.
     Konsultacja, w której żadne z tych badań nie jest wykonane, nie jest uwzględniana w tym badaniu.
     Badania te to:

     o Pomiar ostrości wzroku do dali (znaczne pogorszenie ostrości wzroku w jednym lub obu oczach)

     • Badanie dna oka (obrzęk lub zanik jednej lub obu tarcz nerwu wzrokowego)
     • Pomiar grubości RNFL (lub innych warstw uznanych za istotne) okołotarczowo w OCT (zwiększenie lub zmniejszenie grubości jednego lub obu RNFL lub innych warstw uznanych za istotne)
     • Badanie pola widzenia (mroczek sugerujący zapalenie nerwu wzrokowego)
     • Badanie wzrokowych potencjałów wywołanych (wyniki patologiczne sugerujące zapalenie nerwu wzrokowego, takie jak wydłużenie i/lub zmniejszenie amplitudy P100)

   Kryteria diagnostyczne: ustalone przy użyciu opublikowanych kryteriów i ich praktycznej interpretacji, jak określono w Załącznikach 1 i 2.

   • Załącznik 1: Kryteria diagnostyczne McDonalda 2017 dla rzutowo-remisyjnego SM i pierwotnie postępującego SM: dwie możliwe formy początku z tymi kryteriami.
   Pacjenci, którzy nie przedstawiali żadnych objawów sugerujących SM przy wstępnej ocenie, i którzy byli oceniani tylko dlatego, że badanie (głównie MRI) wykonane z przyczyn innych niż objawy sugerujące SM ujawniło jedną lub więcej zmian sugerujących SM (przypadki radiologicznie izolowanego zespołu), nigdy nie mogą zostać zdiagnozowani z SM przy użyciu tych kryteriów z 2017.

   • Załącznik 2: Kryteria diagnostyczne McDonalda 2024 dla SM: wszystkie formy początku (rzutowe, postępujące, zmiana sugerująca SM w MRI bez objawów sugerujących SM).

   o Należy zauważyć, że kryteria 2024 wprowadzają niuanse dla pacjentów niepełnoletnich (prawidłowa diagnostyka różnicowa z ADEM, MOGAD itp.), których nie można łatwo uwzględnić w tym badaniu, a co najmniej jedno dodatkowe kryterium jest wymagane dla pacjentów w wieku 50 lat lub więcej w momencie diagnozy

   • Kilka przypadków jest możliwych w dacie zastosowania tych kryteriów do danego pacjenta (pod koniec początkowego leczenia dla celu głównego):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologia Informacja jest przekazywana pacjentowi podczas konsultacji wyjściowej, w oparciu o zasadę braku sprzeciwu (badanie poza RIPH, ponieważ nie ma zmiany w standardowej opiece).

   W ramach standardowej opieki neurolog wykorzystuje wszystkie niezbędne narzędzia diagnostyczne do ustalenia diagnozy SM zgodnie z aktualnymi kryteriami (McDonald 2024).
   W szczególności:

   • MRI mózgu z co najmniej jedną sekwencją T2 +/- FLAIR 2D lub 3D obejmującą cały mózg jest uważane za rutynowe (brak co najmniej jednego MRI mózgu w początkowym postępowaniu prowadzi do wykluczenia pacjenta).
   To badanie MRI mogło zostać wykonane w dowolnym czasie przed konsultacją wyjściową i do 90 dni po.

   • Wiele kryteriów z 2017 i 2024 wymaga dodatkowych technik poza sekwencją T2 +/- FLAIR: sekwencja T1 z podaniem gadolinu, sekwencja SWI, MRI nerwów wzrokowych T2 +/- FLAIR i T1 z podaniem gadolinu, MRI rdzenia kręgowego T2 i T1 z podaniem gadolinu, zasadniczo.
   • Neurolog może zażądać uzupełnienia początkowego MRI mózgu o te sekwencje, w radiologii w CHRU lub CHR, jeśli te sekwencje nie zostały wykonane (lub są nieinterpretowalne) i diagnoza nie może być postawiona tylko na podstawie MRI.
     Opóźnienie musi wtedy wynosić maksymalnie 90 dni po konsultacji wyjściowej, aby spełnić ten okres „początkowej opieki”.

   Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) pod kątem oligoklonalnych prążków IgG (i wskaźnika kappa dla pacjentów, których PMR jest wysyłany do laboratorium biochemicznego w Uniwersyteckim Szpitalu w Nancy) jest rutynowo wykonywane w ciągu 90 dni od konsultacji wyjściowej (lub potencjalnie wykonane przed tą wizytą wyjściową) (chyba że istnieją przeciwwskazania do procedury, pacjent odmawia lub wszystkie kryteria są spełnione bez konieczności tego badania).

   • Konsultacja okulistyczna będzie również rutynowo wykonywana w CHRU lub CHR (lub w praktyce prywatnej, jeśli dostępne jest sprawozdanie i z wszelkimi środkami wdrożonymi w celu zdiagnozowania uszkodzenia nerwu wzrokowego), jeśli diagnoza nie zostanie postawiona po wstępnych badaniach (w szczególności MRI mózgu), w ciągu maksymalnie 90 dni po konsultacji wyjściowej.

   Każdy przypadek jest zgłaszany badającemu neurologowi na bieżąco przez neurologa odpowiedzialnego za konsultację wyjściową w Uniwersyteckim Szpitalu w Nancy i Szpitalu Miłosierdzia.

   Dla każdego pacjenta używany jest CRF i wypełniany retrospektywnie poprzez odczyt sprawozdania od neurologa z Uniwersyteckiego Szpitala w Nancy lub Regionalnego Szpitala w Metz-Thionville, oraz przy użyciu wszystkich dostępnych źródeł: raportów z MRI, raportów z konsultacji okulistycznych, odczytów obrazów MRI, analizy wyników badań PMR itp.

   Częstotliwość wizyt klinicznych i dodatkowych badań kontrolnych, charakter tych dochodzeń oraz możliwe zastosowanie leczenia, w szczególności długoterminowego leczenia SM, są systematycznie takie jak w standardowej opiece.

   Tylko analiza wskaźnika kappa w PMR jest dodawana dla pacjentów, których PMR jest wysyłany do laboratorium biochemicznego w Uniwersyteckim Szpitalu w Nancy (pacjenci zgłaszający się na konsultację w Uniwersyteckim Szpitalu w Nancy).
   Ta dodatkowa analiza nie wiąże się z żadnymi dodatkowymi procedurami/interwencjami w stosunku do tych już wykonywanych w rutynowej opiece dla pacjenta.

   Ta analiza wskaźnika kappa będzie wykonana dla każdej próbki PMR i osocza wystarczającej do konwencjonalnej elektroforezy przez izoelektryczne ogniskowanie immunoglobulin G w PMR i osoczu (test referencyjny już rutynowo wykonywany dla tych pacjentów) ORAZ analizy wskaźnika kappa.
   Zestawy odczynników będą dostarczone przez laboratorium przemysłowe wprowadzające ten test na rynek, co zostanie uznane w publikacji.

   Wszyscy pacjenci będą oceniani przy użyciu kryteriów z 2017 i 2024 przez tego samego neurologa-badacza.

   Analiza statystyczna Charakterystyki socjodemograficzne, kliniczne, biologiczne i obrazowe włączonych pacjentów będą opisane przez ich średnią i wariancję dla zmiennych ilościowych oraz ich proporcję dla zmiennych kategorycznych.
   Algorytmy dla każdego kryterium diagnostycznego (2017 i 2024) zostaną zastosowane, a proporcje pacjentów zdiagnozowanych wśród wszystkich włączonych osób zostaną obliczone.

   Proporcje osób zdiagnozowanych przez każdy algorytm kryteriów (przedstawione z ich 95% przedziałem ufności) zostaną porównane przy użyciu sparowanego testu Chi² (McNemar).
   To porównanie zostanie wykonane przy wstępnej ocenie, po 6 miesiącach, roku i dwóch latach obserwacji.

   Wkład każdego objawu (klinicznego, biologicznego i obrazowego) w ustalenie diagnozy przez każdy algorytm przy wstępnej ocenie zostanie przeanalizowany poprzez obliczenie ich czułości i specyficzności, z ich 95% przedziałem ufności, oraz poprzez obliczenie indeksu Youdena i dokładności.

   Poszukiwanie progu różnicującego dla wskaźnika łańcuchów lekkich kappa będzie wykorzystywać różne progi proponowane w literaturze, a także może opierać się na progach specyficznych dla próbki po wizualizacji ich rozkładu w dostępnej próbce według obecności lub braku BOC przyjętego jako złoty standard.
   Dla każdego progu zostaną obliczone czułość i specyficzność.
   Dodatkowo zostanie ustalona krzywa ROC, z polem pod krzywą i jego 95% przedziałem ufności.
   Optymalny próg może zostać wybrany na podstawie tej krzywej.

   Przewiduje się analizę wrażliwości poprzez nieużywanie możliwości potwierdzenia rozsiania przestrzennego i czasowego przez klinikę w kryteriach 2017 (ponieważ te możliwości potwierdzenia rozsiania przestrzennego i czasowego przez klinikę nie istnieją już w kryteriach 2024, a te kryteria w 2017 były źródłem znaczących nieścisłości).

   Oczekiwany stopień istotności statystycznej: P < 0,05, bez korekty progu ryzyka alfa planowanej.

   Etyka i zezwolenia Badanie nieinterwencyjne ponownie wykorzystujące dane zdrowotne pozyskane w rutynowej opiece (badanie nieobejmujące osób).
   To badanie jest zarejestrowane w rejestrze przetwarzania danych zgodnie z MR004 (metodologia referencyjna) (CNIL: Krajowa Komisja ds. Informatyki i Wolności, Francja) pod numerem 2025PI019-663.
   Zgodnie z MR004, włączenie pacjentów opiera się na zasadzie braku sprzeciwu na wykorzystanie ich danych zdrowotnych do celów badawczych z dostarczeniem dokumentu informacyjnego i formularza potencjalnego sprzeciwu dla każdego włączonego pacjenta.

   Oczekiwane wyniki i alternatywne strategie?
   Skromna poprawa w kryteriach diagnostycznych 2024 w porównaniu do tych z 2017 pod względem czasu między pierwszą konsultacją neurologiczną a rzeczywistą diagnozą postawioną przez neurologa.
   Ta wyższość prawdopodobnie będzie bardziej znacząca w niektórych specyficznych populacjach, po prostu dlatego, że kryteria 2017 nie miały rzeczywistego zastosowania do tych pacjentów: pacjenci z radiologicznie izolowanym zespołem, populacje niepełnoletnie itp.

   Korzyści dla pacjentów w krótkim i średnim terminie.
   Zidentyfikowanie rzeczywistego zakresu kryteriów 2024, które są bardziej wymagające pod względem badań diagnostycznych, pozwoli ograniczyć użycie tych badań do specyficznych przypadków.
   To badanie pozwoli również doprecyzować rzeczywistą wartość tych kryteriów w rzeczywistych warunkach, aby kierować przyszłe wersje tych kryteriów w stronę możliwej uproszczenia algorytmów decyzyjnych i używanych badań.
   Jeśli „dokładność” diagnostyczna zostanie zachowana przy uproszczonych procedurach, ryzyko błędu lub błędnej diagnozy w kluczowym momencie diagnozy zostanie zmniejszone.