Сравнение эффективности диагностических критериев Макдональда 2024 и 2017 годов для диагностики рассеянного склероза в реальной клинической практике (DIAG24)

После начальных симптомов, указывающих на рассеянный склероз (РС), после исключения неврологических и неневрологических дифференциальных диагнозов, возникает вопрос, будет ли воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) прогрессировать и приведёт ли к стойкой инвалидности. Строго говоря, термин «рассеянный склероз» можно использовать только тогда, когда есть уверенность, что воспаление будет сохраняться, с потенциалом затронуть всю ЦНС в последующие годы. По определению, РС — это хроническое прогрессирующее заболевание, в отличие от изолированных воспалительных событий с течением времени. Это различие особенно верно в случае первого события, указывающего на рецидив РС, который может предвещать ремиттирующую (рецидивирующе-ремиттирующую, РР) форму РС (85% случаев РС (Jakimovski et al. 2024)). Тем не менее, в возрасте 30 лет у одной трети пациентов, перенесших такой рецидив, не будет новых признаков клинической или радиологической активности и, следовательно, диагноза РС (Chung et al. 2020).

Эта необходимая диагностическая осторожность после первого события, указывающего на заболевание, к сожалению, может привести к значительной задержке начала базовой терапии заболевания. Если лечение начинается только после нового клинического или радиологического события, могут пройти несколько лет, и это может привести к более высоким уровням инвалидности в долгосрочной перспективе (Iaffaldano et al. 2021).

Диагностические критерии РС, особенно ремиттирующего РС, всегда были разработаны для ускорения диагностики после первых симптомов, указывающих на заболевание (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017). Так было с первой версией критериев Макдональда, опубликованной в 2001 году, по сравнению с предыдущими критериями Посера (McDonald et al. 2001), и последующие пересмотры этих критериев показали более высокий процент пациентов, диагностированных на ранних стадиях наблюдения, по сравнению с этой первой версией (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

На 40-м Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям в области рассеянного склероза (ECTRIMS) (сентябрь 2024, Копенгаген) были представлены критерии «Макдональд 2024» для диагностики РС. Они знаменуют собой реальное изменение по сравнению с предыдущими версиями этих критериев в нескольких аспектах:

• Различие между ремиттирующими и прогрессирующими формами больше не является центральным, поскольку критерии довольно схожи независимо от способа начала заболевания
• Пациенты с радиологически изолированными синдромами потенциально могут быть диагностированы с РС, даже если они «премсимптоматические»
• Возможность подтверждения пространственной и временной диссеминации с использованием клинических данных независимо от дополнительных тестов больше не действительна. Определение пространственной и временной диссеминации, а также всех дополнительных критериев основано на результатах дополнительных биологических или морфологических тестов.
• Пространственная диссеминация больше не является необходимой для диагноза, который может быть поставлен при наличии единичного очага в типичной локализации на МРТ (и достаточных дополнительных критериях).
• Временная диссеминация больше не является необходимой для диагноза; она становится дополнительным критерием, как и другие.
• Среди дополнительных критериев, которые могут потребоваться в определенных диагностических ситуациях, — наличие очагов с признаком центральной вены в последовательностях взвешенных по восприимчивости (SWI) на МРТ головного мозга или наличие по крайней мере одного очага с парамагнитным ободком на той же последовательности
• Типичные локализации, которые обязательно затрагиваются, включают пятую локализацию: зрительные нервы, поражения которых могут быть подтверждены офтальмологическим обследованием, зрительными вызванными потенциалами или МРТ зрительных нервов
• Интратекальный синтез иммуноглобулина G (IgG) может быть подтвержден наличием олигоклональных полос IgG (ОКП) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), но также, согласно этим новым критериям, повышением индекса каппа-легких цепей (каппа-индекс). Этот количественный метод легко выполним для биологических лабораторий с небольшой специализацией в исследовании ОКП и не является дорогостоящим. В литературе повышение каппа-индекса эквивалентно наличию ОКП для диагностики РС после первого демиелинизирующего события (Levraut et al. 2023). Расчет этого индекса, следовательно, может заменить поиск ОКП, и новые критерии включают возможность наличия положительного результата любого из этих тестов в качестве диагностического аргумента. Однако порог, используемый для того, чтобы считать этот индекс «повышенным», т.е. в пользу диагноза, еще предстоит определить (Hegen et al. 2023). Порог 6.1 кажется наиболее вероятным для принятия.

Все эти изменения еще необходимо изучить в реальной жизни: производительность всех этих новых критериев с точки зрения процента пациентов, получающих диагноз РС после первоначального неврологического наблюдения по сравнению с предыдущей версией (известной как «Макдональд 2017»), еще предстоит определить. «Реальная жизнь» означает: у пациентов, консультирующихся у частного или больничного невролога по поводу события, указывающего на РС, и для которых используется полный набор тестов для диагностики РС согласно критериям 2017 и 2024 годов, в рамках сроков рутинного наблюдения (потенциальные задержки в несколько недель до МРТ, до офтальмологической консультации, до люмбальной пункции и анализа IgG и каппа-легких цепей).

Предыдущая работа изучала производительность критериев Макдональда 2017 года по сравнению с тремя предыдущими версиями на основе тестов, проведенных у 2220 пациентов в Лотарингии, перенесших первое подозреваемое событие ремиттирующего РС в период с 2002 по 2020 год. При первоначальной оценке (первая серия тестов и первая неврологическая консультация): 54% пациентов имели ремиттирующий РС согласно Макдональду 2017, по сравнению с 37% согласно предыдущей версии 2010 года. Это увеличение на 17% числа пациентов, диагностированных на этой стадии наблюдения, контрастирует с увеличением на 24-39% пациентов, диагностированных с использованием Макдональда 2017 по сравнению с 2010 годом, о котором сообщается в существующей литературе, в основном из-за произвольных условий для избыточного отбора пациентов в когортах в литературе и квазиэкспериментального использования всех доступных обследований (особенно анализа ЦСЖ) (Ferrand et al. 2023).

Цель этого исследования — задокументировать процент пациентов, диагностированных с РС в начале неврологического наблюдения с использованием критериев Макдональда 2024 года по сравнению с предыдущими критериями Макдональда 2017 года после первого события, указывающего на РС. Это событие могло указывать на рецидив, прогрессирование или обследование, показывающее указывающие на РС поражения без связанных симптомов, в соответствии с областью применения этих новых критериев. Тесты, проведенные для постановки диагноза, будут включать все методы, предложенные критериями 2024 года, в частности возможность использования данных SWI-визуализации головного мозга, МРТ зрительных нервов и офтальмологической консультации, а также исследование каппа-легких цепей в ЦСЖ и сыворотке. Сроки и условия проведения и анализа этих обследований будут такими же, как при рутинном наблюдении, как и частота клинических неврологических оценок и наблюдения за пациентом.

Эта работа также предоставит возможность поиска оптимального порога для позитивности каппа-индекса в ЦСЖ.

Основная цель Сравнить процент пациентов, диагностированных с РС после первоначальной оценки согласно критериям Макдональда 2024 года и диагностированных согласно критериям Макдональда 2017 года среди пациентов, наблюдаемых по поводу подозрения на РС.

Вторичные цели

1. Сравнить процент пациентов, диагностированных с РС в ходе наблюдения согласно критериям Макдональда 2024 года и согласно критериям Макдональда 2017 года.
2. Задокументировать необходимость использования новых методов обследования, появляющихся в критериях 2024 года, для постановки диагноза, на начальном этапе или в ходе наблюдения (МРТ головного мозга с SWI, МРТ зрительных нервов, данные офтальмологического обследования, каппа-индекс).

3. Определить оптимальный порог каппа-индекса для различения пациентов с ОКП и без них (ОКП считаются золотым стандартом) для пациентов, которым проводится этот анализ в биохимической лаборатории Университетской больницы Нанси:

   Определения Базисная консультация: первоначальная консультация/госпитализация, во время которой запрашивается мнение невролога относительно диагноза рассеянного склероза

   • Независимо от симптомов, приведших к этой консультации: недавние симптомы, симптомы, датируемые несколькими годами назад, несколько предыдущих эпизодов, а не только один, изолированные радиологические находки, поднимающие вопрос о пресимптоматическом РС и т.д.

   Первоначальное наблюдение: период, включающий базисную консультацию и любые тесты, способствующие подозрению на РС, независимо от того, были ли они выполнены до консультации, независимо от того, как давно (МРТ-сканирование, датируемое несколькими годами назад и показывающее поражения, которые могут быть использованы для диагностики, считается частью этого первоначального наблюдения), или после консультации, максимум через три месяца (любое обследование после базисной + 90 дней считается обследованием в ходе наблюдения).

   Тесты при подозрении на РС: любое обследование, которое может указывать на или способствовать диагностике РС, включая:

   • МРТ головного мозга +/- зрительных нервов, независимо от используемых последовательностей. Последовательности, которые могут способствовать диагностике РС: все T2 и/или FLAIR последовательности, охватывающие головной мозг (2D или 3D), все T1 последовательности после введения контрастного средства на основе гадолиния, охватывающие головной мозг (2D или 3D, spin echo или gradient echo), все последовательности магнитной восприимчивости, охватывающие головной мозг (SWI, SWAN и т.д.), все T2 последовательности +/- FLAIR, FSEIR и т.д., охватывающие зрительные нервы в коронарной проекции, все T1 последовательности после введения контрастного средства гадолиния +/- насыщение сигнала жира, охватывающие зрительные нервы в коронарной проекции.

     o Обследование, считающееся «достаточной МРТ головного мозга», содержит по крайней мере одну T2 +/- FLAIR последовательность, охватывающую весь головной мозг

     • Обследование, считающееся «достаточной МРТ зрительных нервов», содержит по крайней мере одну T2 +/- FSEIR... коронарную последовательность на зрительных нервах

   • МРТ спинного мозга, включая: МРТ всего спинного мозга и МРТ, охватывающую только часть спинного мозга: МРТ шейного отдела спинного мозга (включая МРТ головного мозга, удовлетворительно охватывающую весь шейный отдел спинного мозга), МРТ грудопоясничного или пояснично-крестцового отдела. Последовательности, которые могут способствовать диагностике РС: T2 +/- STIR последовательности как минимум сагиттальные (+/- аксиальные срезы) и T1 последовательности после введения контрастного средства гадолиния как минимум сагиттальные (+/- аксиальные срезы).

     o Обследование, считающееся «достаточной МРТ всего спинного мозга», содержит по крайней мере одну сагиттальную T2 +/- STIR последовательность, охватывающую весь шейно-грудной-поясничный спинной мозг (панмедуллярную)

   • Исследование ЦСЖ: два теста, полезных для диагностики РС, — это поиск олигоклональных полос IgG (изоэлектрофокусирование IgG, сыворотки и ЦСЖ) и расчет каппа-индекса (каппа-легкие цепи Ig и альбумина, сыворотки и ЦСЖ). Исследование ЦСЖ, в котором ни один из этих двух тестов не выполняется, не учитывается для этого исследования.

     o Каппа-индекс будет рассчитан априори только для пациентов, наблюдаемых в Университетской больнице Нанси. Порог позитивности для соответствия критерию «ЦСЖ» критериев 2024 года, выбранный для этого исследования, составляет 6.1 (используется в публикации критериев).

     o На втором этапе будет искаться порог, который может быть более оптимальным, чем 6.1, порог, который различает пациентов с ОКП и без них. (все остальные критерии остаются равными).

   • Офтальмологическая консультация: во время этой консультации могут быть выполнены несколько тестов, которые могут способствовать диагностике РС. Консультация, в которой ни один из этих тестов не выполняется, не включается в это исследование. Эти тесты:

     o Измерение остроты зрения вдаль (значительное снижение остроты зрения на один или оба глаза)

     • Осмотр глазного дна (отек или атрофия одного или обоих дисков зрительных нервов)
     • Измерение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) (или других слоев, считающихся релевантными) с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) (увеличение или уменьшение толщины одного или обоих RNFL или других слоев, считающихся релевантными)
     • Тестирование поля зрения (скотома, указывающая на неврит зрительного нерва)
     • Тестирование зрительных вызванных потенциалов (патологические результаты, указывающие на неврит зрительного нерва, такие как удлинение и/или уменьшение амплитуды P100)

   Диагностические критерии: устанавливаются с использованием опубликованных критериев и их практической интерпретации, изложенных в Приложениях 1 и 2.

   • Приложение 1: Диагностические критерии Макдональда 2017 года для ремиттирующего РС и первично-прогрессирующего РС: две возможные формы начала с этими критериями. Пациенты, у которых не было никаких симптомов, указывающих на РС, при первоначальной оценке, и которые были оценены только потому, что обследование (в основном МРТ), проведенное по причинам, не связанным с симптомами, указывающими на РС, выявило одно или несколько поражений, указывающих на РС (случаи радиологически изолированного синдрома), никогда не могут быть диагностированы с РС с использованием этих критериев 2017 года.

   • Приложение 2: Диагностические критерии Макдональда 2024 года для РС: все формы начала (рецидивирующие, прогрессирующие, поражение на МРТ, указывающее на РС, без симптомов, указывающих на РС).

   o Обратите внимание, что критерии 2024 года вводят нюансы для несовершеннолетних пациентов (правильный дифференциальный диагноз с ADEM, MOGAD и т.д.), которые не могут быть легко учтены в этом исследовании, и по крайней мере один дополнительный критерий требуется для пациентов в возрасте 50 лет и старше на момент постановки диагноза

   • На дату применения этих критериев к конкретному пациенту (в конце первоначального наблюдения для основной цели) возможны несколько случаев:

   • Макдо 17+ Макдо24+
   • Макдо17- Макдо24+
   • Макдо17- Макдо24-
   • Макдо17+ Макдо24-

   Методология Информация предоставляется пациенту во время базисной консультации, на основе принципа не-возражения (исследование вне рамок RIPH, поскольку стандартное наблюдение не меняется).

   В рамках стандартного наблюдения невролог использует все необходимые диагностические инструменты для установления диагноза РС согласно текущим критериям (Макдональд 2024). В частности:

   • МРТ головного мозга с по крайней мере одной T2 +/- FLAIR 2D или 3D последовательностью, охватывающей весь головной мозг, считается рутинной (отсутствие по крайней мере одной МРТ головного мозга в первоначальном наблюдении приводит к исключению пациента). Эта МРТ могла быть выполнена в любое время до базисной консультации и до 90 дней после нее.

   • Многие из критериев 2017 и 2024 годов требуют дополнительных методов помимо T2 +/- FLAIR последовательности: T1 последовательность с введением гадолиния, SWI последовательность, T2 +/- FLAIR и T1 МРТ зрительных нервов с введением гадолиния, T2 и T1 МРТ спинного мозга с введением гадолиния, по сути.
   • Невролог может потребовать, чтобы первоначальная МРТ головного мозга была дополнена этими последовательностями, в радиологии в CHRU или CHR, если эти последовательности не были выполнены (или неинтерпретируемы) и диагноз не может быть поставлен только с помощью МРТ. Задержка должна тогда составлять максимум 90 дней после базисной консультации, чтобы соответствовать этому периоду «первоначального наблюдения».

   Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на олигоклональные полосы IgG (и каппа-индекс для пациентов, чья ЦСЖ отправляется в биохимическую лабораторию Университетской больницы Нанси) проводится рутинно в течение 90 дней после базисной консультации (или потенциально выполнено до этого базисного визита) (если нет противопоказаний к процедуре, пациент отказывается или все критерии выполнены без необходимости этого обследования).

   • Офтальмологическая консультация также будет проводиться рутинно в CHRU или CHR (или в частной практике, если доступен отчет и со всеми средствами, реализованными для диагностики поражения зрительного нерва), если диагноз не поставлен после первоначальных обследований (особенно МРТ головного мозга), в течение максимум 90 дней после базисной консультации.

   Каждый случай сообщается исследующему неврологу на постоянной основе неврологом, ответственным за базисную консультацию в Университетской больнице Нанси и Больнице Милосердия.

   Для каждого пациента используется CRF и заполняется ретроспективно путем чтения отчета невролога из Университетской больницы Нанси или Региональной больницы Мец-Тионвиль, и с использованием всех доступных источников: отчетов МРТ, отчетов офтальмологических консультаций, чтения изображений МРТ, анализа результатов тестов ЦСЖ и т.д.

   Частота клинических визитов и дополнительных обследований в ходе наблюдения, характер этих исследований и возможное использование лечения, особенно долгосрочного лечения РС, систематически соответствуют стандартному наблюдению.

   Только анализ каппа-индекса в ЦСЖ добавляется для пациентов, чья ЦСЖ отправляется в биохимическую лабораторию Университетской больницы Нанси (пациенты, наблюдаемые на консультации в Университетской больнице Нанси). Этот дополнительный анализ не предполагает никаких дополнительных процедур/вмешательств, кроме уже выполняемых в рутинном наблюдении за пациентом.

   Этот анализ каппа-индекса будет выполнен для любых образцов ЦСЖ и плазмы, достаточных для обычного электрофореза путем изоэлектрофокусирования иммуноглобулина G в ЦСЖ и плазме (референсный тест, уже выполняемый рутинно для этих пациентов) И анализа каппа-индекса. Наборы реагентов будут предоставлены промышленной лабораторией, продающей этот тест, что будет указано в публикации.

   Все пациенты будут оценены с использованием критериев 2017 и 2024 годов одним и тем же неврологом-исследователем.

   Статистический анализ Социодемографические, клинические, биологические и визуализационные характеристики включенных пациентов будут описаны их средним значением и дисперсией для количественных переменных и их пропорцией для категориальных переменных. Алгоритмы для каждого диагностического критерия (2017 и 2024) будут применены, и будут рассчитаны пропорции диагностированных пациентов среди всех включенных субъектов.

   Пропорции субъектов, диагностированных каждым алгоритмом критериев (представленные с их 95% доверительным интервалом), будут сравниваться с использованием парного теста χ² (Макнемара). Это сравнение будет выполнено при первоначальной оценке, через 6 месяцев, один год и два года наблюдения.

   Вклад каждого симптома (клинического, биологического и визуализационного) в установление диагноза каждым алгоритмом при первоначальной оценке будет проанализирован путем расчета их чувствительности и специфичности, с их 95% доверительным интервалом, и путем расчета индекса Юдена и точности.

   Поиск дискриминационного порога для индекса легких цепей каппа будет использовать различные пороги, предложенные в литературе, а также может основываться на порогах, специфичных для выборки, после визуализации их распределения в доступной выборке в зависимости от наличия или отсутствия ОКП, принятых за золотой стандарт. Для каждого порога будут рассчитаны чувствительность и специфичность. Кроме того, будет построена ROC-кривая, с площадью под кривой и ее 95% доверительным интервалом. Оптимальный порог может быть выбран на основе этой кривой.

   Предусмотреть анализ чувствительности, не используя возможность подтверждения пространственной и временной диссеминации клиникой в критериях 2017 года (поскольку эти возможности подтверждения пространственной и временной диссеминации клиникой больше не существуют в критериях 2024 года, и эти критерии в 2017 году были источником значительных неточностей).

   Ожидаемая степень статистической значимости: P < 0.05, коррекция порога альфа-риска не планируется.

   Этика и разрешения Невмешивающееся исследование, повторно использующее данные о здоровье, полученные в ходе рутинного наблюдения (исследование, не вовлекающее людей). Это исследование зарегистрировано в реестре обработки данных по MR004 (методология референсная, референсная методология) (CNIL: Национальная комиссия по информатике и свободам, Франция) под номером 2025PI019-663. Согласно MR004, включение пациентов основано на принципе не-возражения против использования их данных о здоровье в исследовательских целях с предоставлением информационного документа и формы для потенциального возражения каждому включенному пациенту.

   Ожидаемые результаты и альтернативные стратегии? Скромное улучшение диагностических критериев 2024 года по сравнению с критериями 2017 года с точки зрения времени между первой неврологической консультацией и фактическим диагнозом, поставленным неврологом. Это превосходство, вероятно, будет более значительным в определенных специфических популяциях, просто потому что критерии 2017 года не совсем применимы к этим пациентам: пациенты с радиологически изолированным синдромом, несовершеннолетние популяции и т.д.

   Преимущества для пациентов в краткосрочной и среднесрочной перспективе. Определение реального охвата критериев 2024 года, которые более требовательны в плане диагностических тестов, позволит ограничить использование этих тестов конкретными случаями. Это исследование также позволит уточнить реальную ценность этих критериев в реальной жизни, чтобы направить будущие версии этих критериев к возможному упрощению алгоритмов принятия решений и используемых тестов. Если диагностическая «точность» сохраняется с упрощенными процедурами, риск ошибки или неправильного диагноза в решающий момент диагностики будет снижен.