Vergelijking van de prestaties van de McDonald-criteria van 2024 en 2017 voor de diagnose van multiple sclerose in de praktijk (DIAG24)

Na initiële symptomen die wijzen op multiple sclerose (MS), zodra neurologische en niet-neurologische differentiële diagnoses zijn uitgesloten, is de vraag of de ontsteking in het centrale zenuwstelsel (CZS) zal voortschrijden en tot blijvende invaliditeit zal leiden.
Strikt genomen kan de term "multiple sclerose" alleen worden gebruikt wanneer zeker is dat de ontsteking zal aanhouden, met het potentieel om het hele CZS in de komende jaren te beïnvloeden.
Per definitie is MS een chronische progressieve ziekte, in tegenstelling tot geïsoleerde ontstekingsgebeurtenissen in de loop van de tijd.
Dit onderscheid is vooral waar in het geval van een eerste gebeurtenis die wijst op een MS-relaps, die een relapsing-remitting (RR) vorm van MS kan aankondigen (85% van de MS-gevallen (Jakimovski et al. 2024)).
Desondanks zal op 30-jarige leeftijd een derde van de patiënten die zo'n relaps hebben meegemaakt, zonder nieuwe tekenen van klinische of radiologische activiteit blijven en dus zonder diagnose van MS (Chung et al. 2020).

Deze noodzakelijke diagnostische voorzichtigheid na een eerste gebeurtenis die op de ziekte wijst, kan helaas leiden tot een aanzienlijke vertraging bij de start van de basale behandeling voor de ziekte.
Als de behandeling pas wordt gestart na een nieuwe klinische of radiologische gebeurtenis, kunnen er meerdere jaren verstrijken, en dit kan op de lange termijn leiden tot hogere niveaus van invaliditeit (Iaffaldano et al. 2021).

De diagnostische criteria voor MS, met name relapsing-remitting MS, zijn altijd ontworpen om de diagnose te versnellen na de eerste symptomen die op de ziekte wijzen (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017).
Dit was het geval bij de eerste versie van de McDonald-criteria gepubliceerd in 2001 in vergelijking met de eerdere Poser-criteria (McDonald et al. 2001), en latere revisies van deze criteria hebben een hoger percentage patiënten laten zien dat in de vroege stadia van zorg wordt gediagnosticeerd in vergelijking met deze eerste versie (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

Tijdens het 40e congres van het European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (september 2024, Kopenhagen) werden de "McDonald 2024"-criteria voor de diagnose van MS gepresenteerd.
Ze markeren een echte verandering ten opzichte van eerdere versies van deze criteria in verschillende opzichten:

• Het onderscheid tussen relapsing-remitting en progressieve vormen is niet langer centraal, aangezien de criteria vrij gelijkaardig zijn ongeacht de wijze van aanvang
• Patiënten met radiologisch geïsoleerde syndromen kunnen mogelijk worden gediagnosticeerd met MS, zelfs als ze "presymptomatisch" zijn
• De mogelijkheid om ruimtelijke en temporele disseminatie te bevestigen met behulp van klinische gegevens, ongeacht aanvullende tests, is niet langer geldig.
  De definitie van ruimtelijke en temporele disseminatie, en alle aanvullende criteria, is gebaseerd op de resultaten van additionele biologische of morfologische tests.
• Ruimtelijke disseminatie is niet langer noodzakelijk voor de diagnose, die kan worden gesteld met een enkele laesie op een typische MRI-locatie (en voldoende aanvullende criteria).
• Temporele disseminatie is niet langer noodzakelijk voor de diagnose; het wordt een aanvullend criterium zoals andere.
• Onder de aanvullende criteria die in bepaalde diagnostische situaties vereist kunnen zijn, zijn de aanwezigheid van laesies met centrale veneuze tekenen in susceptibility-weighted imaging (SWI)-sequenties op hersen-MRI, of de aanwezigheid van ten minste één laesie met een paramagnetische rand op dezelfde sequentie
• De typische locaties die noodzakelijkerwijs zijn aangedaan, omvatten een vijfde locatie: de oogzenuwen, waarvan de laesies kunnen worden bevestigd door oogheelkundig onderzoek, visueel opgewekte potentialen, of MRI van de oogzenuwen
• Intrathecale synthese van immunoglobuline G (IgG) kan worden bevestigd door de aanwezigheid van oligoklonale banden van IgG (OB) in het cerebrospinaal vocht (CSF), maar ook, met deze nieuwe criteria, door een verhoging van de kappa-lightchain-index (kappa-index).
  Deze kwantitatieve methode is gemakkelijk uitvoerbaar door biologische teams met weinig specialisatie in de studie van OB's en is niet duur.
  In de literatuur is een verhoging van de kappa-index gelijkwaardig aan de aanwezigheid van OB's voor de diagnose van MS na een eerste demyeliniserende gebeurtenis (Levraut et al. 2023).
  De berekening van deze index zou daarom de zoektocht naar OB's kunnen vervangen, en de nieuwe criteria omvatten de mogelijkheid om ofwel deze test positief te hebben als een diagnostisch argument.
  Echter, de drempelwaarde die wordt gebruikt om deze index als "verhoogd" te beschouwen, d.w.z. ten gunste van de diagnose, moet nog worden bepaald (Hegen et al. 2023).
  De drempel van 6,1 lijkt het meest waarschijnlijk te worden aangenomen.

Al deze veranderingen moeten nog worden bestudeerd in de praktijk: de prestaties van al deze nieuwe criteria in termen van het percentage patiënten dat een diagnose van MS krijgt na initiële neurologische zorg in vergelijking met de vorige versie (bekend als "McDonald 2017") moeten worden bepaald.
"Praktijk" betekent: bij patiënten die een privé- of ziekenhuisneuroloog raadplegen voor een gebeurtenis die op MS wijst en voor wie de volledige set tests om MS te diagnosticeren volgens de 2017- en 2024-criteria wordt gebruikt, binnen de tijdskaders van routinezorg (potentiële vertragingen van enkele weken voor MRI, voor oogheelkundig consult, voor lumbaalpunctie en analyse van IgG en kappa-lightchains).

Eerder werk bestudeerde de prestaties van de 2017 McDonald-criteria in vergelijking met de drie vorige versies op basis van tests uitgevoerd bij 2.220 patiënten in Lotharingen die een eerste vermoedelijke relapsing-remitting MS-gebeurtenis hadden meegemaakt tussen 2002 en 2020.
Bij de initiële beoordeling (eerste reeks tests en eerste neurologisch consult): 54% van de patiënten had relapsing-remitting MS volgens McDonald 2017, vergeleken met 37% volgens de vorige 2010-versie.
Deze stijging van 17% in het aantal patiënten dat in dit stadium van zorg wordt gediagnosticeerd, contrasteert met de 24-39% stijging in patiënten gediagnosticeerd met McDonald 2017 vergeleken met 2010 gerapporteerd in de bestaande literatuur, voornamelijk door de arbitraire voorwaarden voor overselectie van patiënten in de cohorten in de literatuur en het quasi-experimentele gebruik van alle beschikbare onderzoeken (met name CSF-analyse) (Ferrand et al. 2023).

Het doel van deze studie is om het percentage patiënten te documenteren dat met MS wordt gediagnosticeerd bij de start van neurologische zorg met behulp van de McDonald 2024-criteria vergeleken met de vorige McDonald 2017-criteria na een eerste gebeurtenis die op MS wijst.
Deze gebeurtenis kan hebben gewezen op een relaps, progressie, of onderzoek dat suggestieve laesies toont zonder gerelateerde symptomen, in overeenstemming met het bereik van deze nieuwe criteria.
De uitgevoerde tests om de diagnose te stellen, zullen alle technieken omvatten die worden voorgesteld door de 2024-criteria, in het bijzonder de mogelijkheid om SWI-hersenbeeldvormingsgegevens, MRI van de oogzenuwen en oogheelkundig consult, en de studie van kappa-lightchains in CSF en serum te gebruiken.
De deadlines en voorwaarden voor het uitvoeren en analyseren van deze onderzoeken zullen die van routinezorg zijn, evenals de frequentie van klinische neurologische beoordelingen en patiëntopvolging.

Dit werk zal ook een gelegenheid bieden om te zoeken naar een optimale drempelwaarde voor kappa-index-positiviteit in CSF.

Primair doel Vergelijk het percentage patiënten dat met MS wordt gediagnosticeerd na initiële beoordeling volgens de McDonald 2024-criteria en die gediagnosticeerd volgens de McDonald 2017-criteria onder patiënten gezien voor vermoedelijke MS.

Secundaire doelstellingen

1. Vergelijk het percentage patiënten dat met MS wordt gediagnosticeerd tijdens follow-up volgens de McDonald 2024-criteria en die volgens de McDonald 2017-criteria.
2. Documenteer de noodzaak om de nieuwe onderzoekstechnieken die in de 2024-criteria verschijnen te gebruiken om de diagnose te stellen, in het initiële stadium of tijdens follow-up (hersen-MRI met SWI, oogzenuw-MRI, oogheelkundige onderzoeksgegevens, kappa-index).

3. Bepaal de optimale kappa-index-drempel om patiënten met OB's te onderscheiden van die zonder (OB's worden beschouwd als de gouden standaard) voor patiënten die profiteren van deze bepaling in het biochemielaboratorium van het Universitair Ziekenhuis Nancy:

   Definities Baselineconsult: initieel consult/opname waarbij het oordeel van de neuroloog met betrekking tot de diagnose multiple sclerose wordt gevraagd

   • Ongeacht de symptomen die tot dit consult leiden: recente symptomen, symptomen die enkele jaren teruggaan, meerdere eerdere episodes in plaats van slechts één, geïsoleerde radiologische bevindingen die de vraag naar presymptomatische MS oproepen, enz.

   Initiële zorg: periode inclusief het baselineconsult en eventuele tests die bijdragen aan het vermoeden van MS, of ze nu voor het consult werden uitgevoerd, ongeacht hoe lang geleden (een MRI-scan van enkele jaren geleden en die laesies toont die kunnen worden gebruikt voor diagnose, wordt beschouwd als onderdeel van deze initiële zorg), of na het consult, maximaal drie maanden later (elk onderzoek na baseline + 90 dagen wordt beschouwd als een follow-uponderzoek).

   Tests voor vermoedelijke MS: elk onderzoek dat kan wijzen op of bijdragen aan de diagnose van MS, inclusief:

   • MRI van de hersenen +/- oogzenuwen, ongeacht de gebruikte sequenties.
     De sequenties die waarschijnlijk bijdragen aan de diagnose van MS zijn: alle T2- en/of FLAIR-sequenties die de hersenen bedekken (2D of 3D), alle T1-sequenties na injectie van op gadolinium gebaseerd contrastmiddel die de hersenen bedekken (2D of 3D, spin echo of gradient echo), alle magnetische susceptibiliteitsequenties die de hersenen bedekken (SWI, SWAN, enz.), alle T2-sequenties +/- FLAIR, FSEIR, enz. die de oogzenuwen in coronale weergave bedekken, alle T1-sequenties na injectie van gadoliniumcontrastmiddel +/- vet signaalverzadiging die de oogzenuwen in coronale weergave bedekken.

     o Een onderzoek beschouwd als "voldoende hersen-MRI" bevat ten minste één T2 +/- FLAIR-sequentie die de hele hersenen bedekt

     • Een onderzoek beschouwd als "voldoende oogzenuw-MRI" bevat ten minste één T2 +/- FSEIR... coronale sequentie op de oogzenuwen

   • Ruggenmerg-MRI, inclusief: volledige ruggenmerg-MRI en MRI die slechts een deel van het ruggenmerg bedekt: cervicale ruggenmerg-MRI (inclusief hersen-MRI die het hele cervicale ruggenmerg bevredigend bedekt), thoracolumbale of lumbosacrale MRI.
     De sequenties die waarschijnlijk bijdragen aan de diagnose van MS zijn: T2 +/- STIR-sequenties ten minste sagittaal (+/- axiale plakken) en T1-sequenties na injectie van gadoliniumcontrastmiddel ten minste sagittaal (+/- axiale plakken).

     o Een onderzoek beschouwd als "voldoende volledige ruggenmerg-MRI" bevat ten minste één sagittale T2 +/- STIR-sequentie die het hele cervicale-dorsale-lumbale ruggenmerg bedekt (pan-medullair)

   • CSF-onderzoek: de twee tests nuttig voor het diagnosticeren van MS zijn de zoektocht naar oligoklonale banden van IgG (isoelectrofocusing van IgG, serum en CSF) en de berekening van de kappa-index (kappa-lightchains van Ig en albumine, serum en CSF).
     Een CSF-onderzoek waarin geen van deze twee tests wordt uitgevoerd, wordt niet meegenomen voor deze studie.

     o De kappa-index zal a priori worden berekend voor patiënten gezien in het Universitair Ziekenhuis Nancy alleen.
     De positiviteitsdrempel voor het voldoen aan het "CSF"-criterium van de 2024-criteria geselecteerd voor deze studie is 6,1 (gebruikt in de publicatie van de criteria).

     o In een tweede stap zal een drempel die mogelijk optimaler is dan 6,1 worden gezocht, een drempel die onderscheidt tussen patiënten met OB's en die zonder.
     (alle andere criteria gelijk blijvend).

   • Oogheelkundig consult: verschillende tests kunnen tijdens dit consult worden uitgevoerd die kunnen bijdragen aan de diagnose van MS.
     Een consult waarin geen van deze tests wordt uitgevoerd, is niet opgenomen in deze studie.
     Deze tests zijn:

     o Meting van afstandsvisus (significante vermindering van gezichtsscherpte in één of beide ogen)

     • Fundusonderzoek (oedeem of atrofie van één of beide oogzenuwschijven)
     • Meting van RNFL-dikte (of andere lagen die relevant worden geacht) peripapillair in OCT (toename of afname van de dikte van één of beide RNFL's of andere lagen die relevant worden geacht)
     • Gezichtsveldonderzoek (scotoom suggestief voor optische neuritis)
     • Testen van visueel opgewekte potentialen (pathologische resultaten suggestief voor optische neuritis, zoals verlenging en/of verminderde amplitude van P100)

   Diagnostische criteria: vastgesteld met behulp van de gepubliceerde criteria en hun praktische interpretatie, zoals uiteengezet in Bijlagen 1 en 2.

   • Bijlage 1: McDonald 2017 diagnostische criteria voor relapsing-remitting MS en primair progressieve MS: de twee mogelijke vormen van aanvang met deze criteria.
   Patiënten die geen symptomen vertoonden die op MS wezen bij initiële beoordeling, en die alleen werden beoordeeld omdat een onderzoek (voornamelijk MRI) uitgevoerd om andere redenen dan symptomen die op MS wezen, één of meer laesies toonde die op MS wezen (gevallen van radiologisch geïsoleerd syndroom), kunnen nooit worden gediagnosticeerd met MS met behulp van deze 2017-criteria.

   • Bijlage 2: McDonald 2024 diagnostische criteria voor MS: alle vormen van aanvang (relapsing, progressief, MS-suggestieve laesie op MRI zonder MS-suggestieve symptomen).

   o Let op: de 2024-criteria introduceren nuances voor minderjarige patiënten (correcte differentiële diagnose met ADEM, MOGAD, enz.) die niet gemakkelijk kunnen worden meegenomen in deze studie, en ten minste één aanvullend criterium is vereist voor patiënten van 50 jaar of ouder op het moment van diagnose

   • Verschillende gevallen zijn mogelijk op de datum waarop deze criteria worden toegepast op een bepaalde patiënt (aan het einde van initiële behandeling voor het primaire doel):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Methodologie Informatie wordt verstrekt aan de patiënt tijdens het baselineconsult, gebaseerd op het principe van niet-oppositie (onderzoek buiten de RIPH, aangezien er geen verandering is in standaardzorg).

   Als onderdeel van standaardzorg gebruikt de neuroloog alle diagnostische hulpmiddelen die nodig zijn om een diagnose van MS vast te stellen volgens de huidige criteria (McDonald 2024).
   In het bijzonder:

   • Een hersen-MRI met ten minste één T2 +/- FLAIR 2D- of 3D-sequentie die de hele hersenen bedekt, wordt als routine beschouwd (de afwezigheid van ten minste één hersen-MRI in de initiële zorg leidt tot uitsluiting van de patiënt).
   Deze MRI-scan kan op elk moment vóór het baselineconsult en tot 90 dagen erna zijn uitgevoerd.

   • Veel van de 2017- en 2024-criteria vereisen aanvullende technieken buiten de T2 +/- FLAIR-sequentie: T1-sequentie met gadoliniuminjectie, SWI-sequentie, T2 +/- FLAIR en T1-MRI van de oogzenuwen met gadoliniuminjectie, T2- en T1-MRI van het ruggenmerg met gadoliniuminjectie, in essentie.
   • De neuroloog kan verzoeken dat de initiële hersen-MRI wordt aangevuld met deze sequenties, in radiologie bij het CHRU of CHR als deze sequenties niet zijn uitgevoerd (of oninterpreteerbaar zijn) en de diagnose niet kan worden gesteld met de MRI alleen.
     De vertraging moet dan maximaal 90 dagen na het baselineconsult zijn om te voldoen aan deze "initiële zorg"-periode.

   Cerebrospinaal vocht (CSF)-testen voor oligoklonale IgG-banden (en de kappa-index voor patiënten wiens CSF wordt verzonden naar het biochemielaboratorium van het Universitair Ziekenhuis Nancy) wordt routinematig uitgevoerd binnen 90 dagen na het baselineconsult (of mogelijk uitgevoerd vóór dit baselinebezoek) (tenzij er contra-indicaties zijn voor de procedure, de patiënt weigert, of alle criteria zijn vervuld zonder de noodzaak van dit onderzoek).

   • Een oogheelkundig consult zal ook routinematig worden uitgevoerd bij het CHRU of CHR (of in privépraktijk als een verslag beschikbaar is en met alle middelen ingezet om oogzenuwschade te diagnosticeren) als de diagnose niet wordt gesteld na de initiële onderzoeken (met name hersen-MRI), binnen maximaal 90 dagen na het baselineconsult.

   Elk geval wordt doorlopend gemeld aan de onderzoekende neuroloog door de neuroloog verantwoordelijk voor het baselineconsult bij het Universitair Ziekenhuis Nancy en het Mercy Hospital.

   Een CRF wordt gebruikt voor elke patiënt en retrospectief ingevuld door het lezen van het verslag van de neuroloog van het Universitair Ziekenhuis Nancy of het Regionaal Ziekenhuis Metz-Thionville, en gebruikmakend van alle beschikbare bronnen: MRI-verslagen, oogheelkundige consultverslagen, MRI-beeldinterpretaties, analyse van cerebrospinaal vocht-testresultaten, enz.

   De frequentie van klinische bezoeken en aanvullende follow-uponderzoeken, de aard van deze onderzoeken, en het mogelijke gebruik van behandelingen, met name langdurige MS-behandelingen, zijn systematisch die van standaardzorg.

   Alleen de analyse van de kappa-index in het CSF wordt toegevoegd voor patiënten wiens CSF wordt verzonden naar het biochemielaboratorium van het Universitair Ziekenhuis Nancy (patiënten gezien in consultatie bij het Universitair Ziekenhuis Nancy).
   Deze aanvullende analyse omvat geen extra procedures/interventies dan die al uitgevoerd in routinezorg voor de patiënt.

   Deze kappa-index-analyse zal worden uitgevoerd voor alle CSF- en plasmasamples die voldoende zijn voor conventionele elektroforese door isoelectrofocusing van immunoglobuline G in CSF en plasma (een referentietest die al routinematig wordt uitgevoerd voor deze patiënten) EN kappa-index-analyse.
   De reagentia-kits zullen worden geleverd door het industriële laboratorium dat deze test vermarkt, wat zal worden erkend in de publicatie.

   Alle patiënten zullen worden beoordeeld met behulp van de 2017- en 2024-criteria door dezelfde neuroloog-onderzoeker.

   Statistische analyse De socio-demografische, klinische, biologische en beeldvormende kenmerken van de geïncludeerde patiënten zullen worden beschreven door hun gemiddelde en variantie voor kwantitatieve variabelen en hun proportie voor categorische variabelen.
   De algoritmen voor elk diagnostisch criterium (2017 en 2024) zullen worden toegepast, en de proporties van diagnostische patiënten onder alle geïncludeerde proefpersonen zullen worden berekend.

   De proporties van proefpersonen gediagnosticeerd door elk criteria-algoritme (gepresenteerd met hun 95% betrouwbaarheidsinterval) zullen worden vergeleken met behulp van een gepaarde Chi²-test (McNemar).
   Deze vergelijking zal worden uitgevoerd bij de initiële beoordeling, na 6 maanden, één jaar en twee jaar follow-up.

   De bijdrage van elk symptoom (klinisch, biologisch en beeldvormend) aan de vaststelling van de diagnose door elk algoritme bij de initiële beoordeling zal worden geanalyseerd door het berekenen van hun sensitiviteit en specificiteit, met hun 95% betrouwbaarheidsinterval, en door het berekenen van de Youden-index en nauwkeurigheid.

   De zoektocht naar een discriminerende drempel voor de lightchain kappa-index zal gebruik maken van verschillende drempels voorgesteld in de literatuur, en kan ook gebaseerd zijn op drempels specifiek voor de steekproef na visualisatie van hun verdeling in de beschikbare steekproef volgens de aan- of afwezigheid van BOC genomen als de gouden standaard.
   Voor elke drempel zullen sensitiviteit en specificiteit worden berekend.
   Daarnaast zal een ROC-curve worden vastgesteld, met het gebied onder de curve en zijn 95% betrouwbaarheidsinterval.
   De optimale drempel kan worden gekozen op basis van deze curve.

   Voorzie een sensitiviteitsanalyse door niet gebruik te maken van de mogelijkheid om ruimtelijke en temporele disseminatie te bevestigen door de kliniek in de 2017-criteria (aangezien deze mogelijkheden om ruimtelijke en temporele disseminatie te bevestigen door de kliniek niet langer bestaan in de 2024-criteria, en deze criteria in 2017 een bron waren van aanzienlijke onnauwkeurigheden).

   Verwacht niveau van statistische significantie: P < 0,05, geen correctie van de alfarisicodrempel gepland.

   Ethiek en autorisaties Niet-interventioneel onderzoek dat gezondheidsgegevens hergebruikt verkregen in routinezorg (onderzoek waarbij geen mensen betrokken zijn).
   Dit onderzoek is geregistreerd in het gegevensverwerkingsregister onder MR004 (méthodologie de référence, referentiemethodologie) (CNIL: Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés, Nationale Commissie voor Informatietechnologie en Burgerlijke Vrijheden, Frankrijk) onder nummer 2025PI019-663.
   Volgens de MR004 is de inclusie van patiënten gebaseerd op het principe van niet-oppositie tegen het gebruik van hun gezondheidsgegevens voor onderzoeksdoeleinden met het verstrekken van een informatiedocument en een formulier voor mogelijke bezwaar aan elke geïncludeerde patiënt.

   Verwachte resultaten en alternatieve strategieën?
   Een bescheiden verbetering in de 2024 diagnostische criteria in vergelijking met die van 2017 in termen van de tijd tussen het eerste neurologisch consult en de werkelijke diagnose gesteld door de neuroloog.
   Deze superioriteit zal waarschijnlijk significanter zijn in bepaalde specifieke populaties, simpelweg omdat de 2017-criteria niet echt van toepassing waren op deze patiënten: patiënten met radiologisch geïsoleerd syndroom, minderjarige populaties, enz.

   Voordelen voor patiënten op korte en middellange termijn.
   Het identificeren van de reikwijdte van de 2024-criteria, die veeleisender zijn qua diagnostische tests, zal het mogelijk maken om het gebruik van deze tests te beperken tot specifieke gevallen.
   Deze studie zal het ook mogelijk maken om de werkelijke waarde van deze criteria in de praktijk te verfijnen, om toekomstige versies van deze criteria te leiden naar een mogelijke vereenvoudiging van de besluitvormingsalgoritmen en gebruikte tests.
   Als diagnostische "nauwkeurigheid" behouden blijft met vereenvoudigde procedures, zal het risico op fout of verkeerde diagnose op het cruciale moment van diagnose worden verminderd.