Comparaison des performances des critères de McDonald 2024 et 2017 pour le diagnostic de la sclérose en plaques en vie réelle (DIAG24)

Contexte Après des symptômes initiaux évocateurs d'une sclérose en plaques (SEP), une fois les diagnostics différentiels neurologiques et non neurologiques écartés, la question est de savoir si l'inflammation dans le système nerveux central (SNC) va évoluer et conduire à un handicap permanent. Stricto sensu, le terme « sclérose en plaques » ne peut être utilisé que lorsqu'il y a certitude que l'inflammation va persister, avec la capacité d'affecter l'ensemble du SNC dans les années à venir. Par définition, la SEP est une maladie progressive chronique, par opposition à des événements inflammatoires isolés au fil du temps. Cette distinction est particulièrement vraie dans le cas d'un premier événement évocateur d'une poussée de SEP, qui peut annoncer une forme rémittente-récurrente (RR) de SEP (85 % des cas de SEP (Jakimovski et al. 2024)). Néanmoins, à l'âge de 30 ans, un tiers des patients ayant subi une telle poussée resteront sans nouveaux signes d'activité clinique ou radiologique et donc sans diagnostic de SEP (Chung et al. 2020).

Cette prudence diagnostique nécessaire après un premier événement évocateur de la maladie peut malheureusement entraîner un délai considérable dans le début du traitement de fond de la maladie. Si le traitement n'est débuté qu'après un nouvel événement clinique ou radiologique, plusieurs années peuvent s'écouler, ce qui pourrait conduire à des niveaux de handicap plus élevés à long terme (Iaffaldano et al. 2021).

Les critères diagnostiques de la SEP, en particulier la SEP rémittente-récurrente, ont toujours été conçus pour accélérer le diagnostic après les premiers symptômes évocateurs de la maladie (McDonald et al. 2001 ; Polman et al. 2005 ; 2011 ; Cohen 2017). Cela a été le cas avec la première version des critères de McDonald publiée en 2001 par rapport aux critères de Poser antérieurs (McDonald et al. 2001), et les révisions ultérieures de ces critères ont montré un pourcentage plus élevé de patients diagnostiqués aux premiers stades de la prise en charge par rapport à cette première version (Schwenkenbecher et al. 2018 ; Hacohen et al. 2020 ; Gaetani et al. 2018).

Lors du 40e Congrès du Comité Européen pour le Traitement et la Recherche dans la Sclérose en Plaques (ECTRIMS) (septembre 2024, Copenhague), les critères « McDonald 2024 » pour le diagnostic de la SEP ont été présentés. Ils marquent un réel changement par rapport aux versions précédentes de ces critères à plusieurs égards :

• La distinction entre les formes rémittentes-récurrentes et progressives n'est plus centrale, car les critères sont assez similaires quel que soit le mode de début
• Les patients présentant des syndromes radiologiquement isolés peuvent potentiellement être diagnostiqués avec une SEP même s'ils sont « présymptomatiques »
• La possibilité de confirmer la dissémination spatiale et temporelle à l'aide de données cliniques indépendamment d'examens complémentaires n'est plus valable. La définition de la dissémination spatiale et temporelle, et tous les critères additionnels, repose sur les résultats d'examens biologiques ou morphologiques supplémentaires.
• La dissémination spatiale n'est plus nécessaire pour le diagnostic, qui peut être posé avec une seule lésion dans une localisation IRM typique (et des critères additionnels suffisants).
• La dissémination temporelle n'est plus nécessaire pour le diagnostic ; elle devient un critère additionnel comme les autres.
• Parmi les critères additionnels qui peuvent être requis dans certaines situations diagnostiques figurent la présence de lésions avec un signe de veine centrale dans les séquences d'imagerie de susceptibilité magnétique (SWI) sur l'IRM cérébrale, ou la présence d'au moins une lésion avec un bord paramagnétique sur la même séquence
• Les localisations typiques qui sont nécessairement affectées incluent une cinquième localisation : les nerfs optiques, dont les lésions peuvent être confirmées par un examen ophtalmologique, des potentiels évoqués visuels, ou une IRM des nerfs optiques
• La synthèse intrathécale d'immunoglobuline G (IgG) peut être confirmée par la présence de bandes oligoclonales d'IgG (BOC) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), mais aussi, avec ces nouveaux critères, par une augmentation de l'index des chaînes légères kappa (index kappa). Cette méthode quantitative est facilement réalisable par des équipes de biologie avec peu de spécialisation dans l'étude des BOC et n'est pas coûteuse. Dans la littérature, une augmentation de l'index kappa équivaut à la présence de BOC pour le diagnostic de la SEP après un premier événement démyélinisant (Levraut et al. 2023). Le calcul de cet index pourrait donc remplacer la recherche de BOC, et les nouveaux critères incluent la possibilité d'avoir l'un ou l'autre test positif comme argument diagnostique. Cependant, le seuil utilisé pour considérer cet index « augmenté », c'est-à-dire en faveur du diagnostic, reste à déterminer (Hegen et al. 2023). Le seuil de 6,1 semble le plus susceptible d'être adopté.

Tous ces changements doivent encore être étudiés en vie réelle : la performance de tous ces nouveaux critères en termes de pourcentage de patients recevant un diagnostic de SEP après une prise en charge neurologique initiale par rapport à la version précédente (dite « McDonald 2017 ») reste à déterminer. « Vie réelle » signifie : sur des patients consultant un neurologue privé ou hospitalier pour un événement évocateur de SEP et pour lesquels l'ensemble complet des examens pour diagnostiquer la SEP selon les critères de 2017 et 2024 est utilisé, dans les délais de la prise en charge de routine (retards potentiels de plusieurs semaines avant l'IRM, avant la consultation ophtalmologique, avant la ponction lombaire et l'analyse des IgG et des chaînes légères kappa).

Un travail antérieur a étudié la performance des critères de McDonald 2017 par rapport aux trois versions précédentes sur la base d'examens réalisés chez 2 220 patients en Lorraine ayant subi un premier événement suspect de SEP rémittente-récurrente entre 2002 et 2020. Lors de l'évaluation initiale (première série d'examens et première consultation neurologique) : 54 % des patients avaient une SEP rémittente-récurrente selon McDonald 2017, contre 37 % selon la version précédente de 2010. Cette augmentation de 17 % du nombre de patients diagnostiqués à ce stade de la prise en charge contraste avec l'augmentation de 24 à 39 % des patients diagnostiqués en utilisant McDonald 2017 par rapport à 2010 rapportée dans la littérature existante, principalement en raison des conditions arbitraires de sursélection des patients dans les cohortes de la littérature et de l'utilisation quasi-expérimentale de tous les examens disponibles (en particulier l'analyse du LCR) (Ferrand et al. 2023).

L'objectif de cette étude est de documenter le pourcentage de patients diagnostiqués avec une SEP au début de la prise en charge neurologique en utilisant les critères de McDonald 2024 par rapport aux critères précédents de McDonald 2017 après un premier événement évocateur de SEP. Cet événement peut avoir été évocateur d'une poussée, d'une progression, ou d'un examen montrant des lésions évocatrices sans symptômes associés, conformément au champ d'application de ces nouveaux critères. Les examens réalisés pour poser le diagnostic incluront toutes les techniques proposées par les critères de 2024, en particulier la possibilité d'utiliser les données d'imagerie cérébrale SWI, l'IRM des nerfs optiques et la consultation ophtalmologique, et l'étude des chaînes légères kappa dans le LCR et le sérum. Les délais et conditions de réalisation et d'analyse de ces examens seront ceux de la prise en charge de routine, tout comme la fréquence des évaluations neurologiques cliniques et le suivi des patients.

Ce travail offrira également l'opportunité de rechercher un seuil optimal de positivité de l'index kappa dans le LCR.

Objectif principal Comparer le pourcentage de patients diagnostiqués avec une SEP suite à l'évaluation initiale selon les critères de McDonald 2024 et ceux diagnostiqués selon les critères de McDonald 2017 parmi les patients vus pour suspicion de SEP.

Objectifs secondaires

1. Comparer le pourcentage de patients diagnostiqués avec une SEP au cours du suivi selon les critères de McDonald 2024 et ceux selon les critères de McDonald 2017.
2. Documenter la nécessité d'utiliser les nouvelles techniques d'examen apparaissant dans les critères de 2024 pour poser le diagnostic, au stade initial ou au cours du suivi (IRM cérébrale avec SWI, IRM des nerfs optiques, données d'examen ophtalmologique, index kappa).

3. Déterminer le seuil optimal de l'index kappa pour distinguer les patients avec BOC et ceux sans (les BOC étant considérées comme l'étalon-or) pour les patients bénéficiant de ce dosage au laboratoire de biochimie du CHU de Nancy :

   Définitions Consultation de référence : consultation/hospitalisation initiale lors de laquelle l'avis du neurologue concernant le diagnostic de sclérose en plaques est sollicité

   • Quel que soit les symptômes conduisant à cette consultation : symptômes récents, symptômes datant de plusieurs années, plusieurs épisodes antérieurs plutôt qu'un seul, découverte radiologique isolée soulevant la question d'une SEP présymptomatique, etc.

   Prise en charge initiale : période incluant la consultation de référence et tout examen contribuant à la suspicion de SEP, qu'il ait été réalisé avant la consultation, quel que soit son ancienneté (un scanner IRM datant de plusieurs années et montrant des lésions pouvant être utilisées pour le diagnostic est considéré comme faisant partie de cette prise en charge initiale), ou après la consultation, jusqu'à un maximum de trois mois plus tard (tout examen après référence + 90 jours est considéré comme un examen de suivi).

   Examens pour suspicion de SEP : tout examen pouvant suggérer ou contribuer au diagnostic de SEP, incluant :

   • IRM du cerveau +/- nerfs optiques, quelles que soient les séquences utilisées. Les séquences susceptibles de contribuer au diagnostic de la SEP sont : toutes les séquences T2 et/ou FLAIR couvrant le cerveau (2D ou 3D), toutes les séquences T1 après injection de produit de contraste à base de gadolinium couvrant le cerveau (2D ou 3D, spin echo ou gradient echo), toutes les séquences de susceptibilité magnétique couvrant le cerveau (SWI, SWAN, etc.), toutes les séquences T2 +/- FLAIR, FSEIR, etc. couvrant les nerfs optiques en vue coronale, toutes les séquences T1 après injection de produit de contraste gadolinium +/- saturation du signal graisseux couvrant les nerfs optiques en vue coronale.

     o Un examen considéré comme « IRM cérébrale suffisante » contient au moins une séquence T2 +/- FLAIR couvrant l'ensemble du cerveau

     • Un examen considéré comme « IRM des nerfs optiques suffisante » contient au moins une séquence T2 +/- FSEIR... coronale sur les nerfs optiques

   • IRM de la moelle épinière, incluant : IRM de la moelle épinière entière et IRM couvrant seulement une partie de la moelle épinière : IRM de la moelle cervicale (incluant une IRM cérébrale couvrant de manière satisfaisante toute la moelle cervicale), IRM thoraco-lombaire ou lumbo-sacrée. Les séquences susceptibles de contribuer au diagnostic de la SEP sont : les séquences T2 +/- STIR au moins sagittales (+/- coupes axiales) et les séquences T1 après injection de produit de contraste gadolinium au moins sagittales (+/- coupes axiales).

     o Un examen considéré comme « IRM de la moelle épinière entière suffisante » contient au moins une séquence sagittale T2 +/- STIR couvrant toute la moelle épinière cervicale-dorsale-lombaire (pan-médullaire)

   • Étude du LCR : les deux tests utiles pour le diagnostic de la SEP sont la recherche de bandes oligoclonales d'IgG (isoelectrofocalisation des IgG, sérum et LCR) et le calcul de l'index kappa (chaînes légères kappa des Ig et albumine, sérum et LCR). Une étude du LCR dans laquelle aucun de ces deux tests n'est réalisé n'est pas prise en compte pour cette étude.

     o L'index kappa sera calculé a priori pour les patients vus au CHU de Nancy uniquement. Le seuil de positivité pour satisfaire au critère « LCR » des critères de 2024 sélectionné pour cette étude est de 6,1 (utilisé dans la publication des critères).

     o Dans un second temps, un seuil qui pourrait être plus optimal que 6,1 sera recherché, un seuil qui discrimine les patients avec BOC et ceux sans. (tous les autres critères restant égaux).

   • Consultation ophtalmologique : plusieurs examens peuvent être réalisés lors de cette consultation pouvant contribuer au diagnostic de la SEP. Une consultation dans laquelle aucun de ces examens n'est réalisé n'est pas incluse dans cette étude. Ces examens sont :

     o Mesure de l'acuité visuelle de loin (diminution significative de l'acuité visuelle d'un ou des deux yeux)

     • Examen du fond d'œil (œdème ou atrophie d'une ou des deux papilles optiques)
     • Mesure de l'épaisseur des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) (ou d'autres couches jugées pertinentes) péri-papillaires en OCT (augmentation ou diminution de l'épaisseur d'une ou des deux RNFL ou d'autres couches jugées pertinentes)
     • Test du champ visuel (scotome évocateur d'une névrite optique)
     • Test des potentiels évoqués visuels (résultats pathologiques évocateurs d'une névrite optique, comme un allongement et/ou une diminution d'amplitude de la P100)

   Critères diagnostiques : établis en utilisant les critères publiés et leur interprétation pratique, tels que définis dans les Annexes 1 et 2.

   • Annexe 1 : critères diagnostiques de McDonald 2017 pour la SEP rémittente-récurrente et la SEP progressive primaire : les deux formes de début possibles avec ces critères. Les patients qui ne présentaient aucun symptôme évocateur de SEP à l'évaluation initiale, et qui n'étaient évalués que parce qu'un examen (principalement IRM) réalisé pour des raisons autres que des symptômes évocateurs de SEP a révélé une ou plusieurs lésions évocatrices de SEP (cas de syndrome radiologiquement isolé), ne peuvent jamais être diagnostiqués avec une SEP en utilisant ces critères de 2017.

   • Annexe 2 : critères diagnostiques de McDonald 2024 pour la SEP : toutes les formes de début (récurrente, progressive, lésion évocatrice de SEP à l'IRM sans symptômes évocateurs de SEP).

   o Notez que les critères de 2024 introduisent des nuances pour les patients mineurs (diagnostic différentiel correct avec ADEM, MOGAD, etc.) qui ne peuvent être facilement pris en compte dans cette étude, et au moins un critère additionnel est requis pour les patients âgés de 50 ans ou plus au moment du diagnostic

   • Plusieurs cas sont possibles à la date d'application de ces critères à un patient donné (à la fin de la prise en charge initiale pour l'objectif principal) :

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Méthodologie L'information est fournie au patient lors de la consultation de référence, sur le principe de non-opposition (recherche hors RIPH, puisqu'il n'y a pas de modification de la prise en charge standard).

   Dans le cadre de la prise en charge standard, le neurologue utilise tous les outils diagnostiques nécessaires pour établir un diagnostic de SEP selon les critères actuels (McDonald 2024). En particulier :

   • Une IRM cérébrale avec au moins une séquence T2 +/- FLAIR 2D ou 3D couvrant tout le cerveau est considérée comme de routine (l'absence d'au moins une IRM cérébrale dans la prise en charge initiale conduit à l'exclusion du patient). Cette IRM peut avoir été réalisée à tout moment avant la consultation de référence et jusqu'à 90 jours après.

   • Beaucoup des critères de 2017 et 2024 nécessitent des techniques supplémentaires au-delà de la séquence T2 +/- FLAIR : séquence T1 avec injection de gadolinium, séquence SWI, IRM T2 +/- FLAIR et T1 des nerfs optiques avec injection de gadolinium, IRM T2 et T1 de la moelle épinière avec injection de gadolinium, essentiellement.
   • Le neurologue peut demander que l'IRM cérébrale initiale soit complétée par ces séquences, en radiologie au CHRU ou CHR si ces séquences n'ont pas été réalisées (ou sont ininterprétables) et que le diagnostic ne peut être posé avec l'IRM seule. Le délai doit alors être d'un maximum de 90 jours après la consultation de référence afin de respecter cette période de « prise en charge initiale ».

   Le test du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour les bandes oligoclonales d'IgG (et l'index kappa pour les patients dont le LCR est envoyé au laboratoire de biochimie du CHU de Nancy) est réalisé de routine dans les 90 jours suivant la consultation de référence (ou potentiellement réalisé avant cette visite de référence) (sauf contre-indication à la procédure, refus du patient, ou tous les critères satisfaits sans nécessité de cet examen).

   • Une consultation ophtalmologique sera également réalisée de routine au CHRU ou CHR (ou en cabinet privé si un compte-rendu est disponible et avec tous les moyens mis en œuvre pour diagnostiquer une atteinte du nerf optique) si le diagnostic n'est pas posé après les examens initiaux (en particulier l'IRM cérébrale), dans un délai maximum de 90 jours après la consultation de référence.

   Chaque cas est signalé au neurologue investigateur en continu par le neurologue responsable de la consultation de référence au CHU de Nancy et à l'Hôpital Mercy.

   Un CRF est utilisé pour chaque patient et complété rétrospectivement en lisant le compte-rendu du neurologue du CHU de Nancy ou du CHR Metz-Thionville, et en utilisant toutes les sources disponibles : comptes-rendus d'IRM, comptes-rendus de consultation ophtalmologique, lectures d'images IRM, analyse des résultats des tests du LCR, etc.

   La fréquence des visites cliniques et des examens complémentaires de suivi, la nature de ces investigations, et l'éventuelle utilisation de traitements, en particulier les traitements de fond de la SEP, sont systématiquement celles de la prise en charge standard.

   Seule l'analyse de l'index kappa dans le LCR est ajoutée pour les patients dont le LCR est envoyé au laboratoire de biochimie du CHU de Nancy (patients vus en consultation au CHU de Nancy). Cette analyse supplémentaire n'implique aucune procédure/intervention supplémentaire à celles déjà réalisées dans la prise en charge de routine pour le patient.

   Cette analyse de l'index kappa sera réalisée pour tout échantillon de LCR et de plasma suffisant pour l'électrophorèse conventionnelle par isoelectrofocalisation des immunoglobulines G dans le LCR et le plasma (un test de référence déjà réalisé de routine pour ces patients) ET l'analyse de l'index kappa. Les kits de réactifs seront fournis par le laboratoire industriel commercialisant ce test, qui sera reconnu dans la publication.

   Tous les patients seront évalués en utilisant les critères de 2017 et 2024 par le même neurologue-investigateur.

   Analyse statistique Les caractéristiques socio-démographiques, cliniques, biologiques et d'imagerie des patients inclus seront décrites par leur moyenne et variance pour les variables quantitatives et leur proportion pour les variables catégorielles. Les algorithmes pour chaque critère diagnostique (2017 et 2024) seront appliqués, et les proportions de patients diagnostiqués parmi tous les sujets inclus seront calculées.

   Les proportions de sujets diagnostiqués par chaque algorithme de critères (présentées avec leur intervalle de confiance à 95 %) seront comparées à l'aide d'un test du Chi² apparié (McNemar). Cette comparaison sera réalisée à l'évaluation initiale, à 6 mois, un an et deux ans de suivi.

   La contribution de chaque symptôme (clinique, biologique et d'imagerie) à l'établissement du diagnostic par chaque algorithme à l'évaluation initiale sera analysée en calculant leur sensibilité et spécificité, avec leur intervalle de confiance à 95 %, et en calculant l'indice de Youden et l'exactitude.

   La recherche d'un seuil discriminant pour l'index des chaînes légères kappa utilisera divers seuils proposés dans la littérature, et pourra également s'appuyer sur des seuils spécifiques à l'échantillon après visualisation de leur distribution dans l'échantillon disponible selon la présence ou l'absence de BOC prise comme étalon-or. Pour chaque seuil, la sensibilité et la spécificité seront calculées. De plus, une courbe ROC sera établie, avec l'aire sous la courbe et son intervalle de confiance à 95 %. Le seuil optimal peut être choisi sur la base de cette courbe.

   Prévoir une analyse de sensibilité en n'utilisant pas la possibilité de confirmer la dissémination spatiale et temporelle par la clinique dans les critères de 2017 (car ces possibilités de confirmation de la dissémination spatiale et temporelle par la clinique n'existent plus dans les critères de 2024, et ces critères en 2017 étaient une source d'imprécisions importantes).

   Degré de signification statistique attendu : P < 0,05, aucune correction du seuil de risque alpha prévue.

   Éthique et autorisations Recherche non interventionnelle réutilisant des données de santé acquises en routine (recherche n'impliquant pas la personne humaine). Cette recherche est enregistrée dans le registre des traitements de données sous MR004 (méthodologie de référence) (CNIL : Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés) sous le numéro 2025PI019-663. Selon la MR004, l'inclusion des patients est basée sur le principe de non-opposition à l'utilisation de leurs données de santé à des fins de recherche avec la fourniture d'un document d'information et d'un formulaire d'éventuelle opposition à chaque patient inclus.

   Résultats attendus et stratégies alternatives ? Une amélioration modeste des critères diagnostiques de 2024 par rapport à ceux de 2017 en termes de temps entre la première consultation neurologique et le diagnostic effectif posé par le neurologue. Cette supériorité sera probablement plus significative dans certaines populations spécifiques, simplement parce que les critères de 2017 ne s'appliquaient pas vraiment à ces patients : patients avec syndrome radiologiquement isolé, populations mineures, etc.

   Bénéfices pour les patients à court et moyen terme. Identifier la portée réelle des critères de 2024, plus exigeants en termes d'examens diagnostiques, permettra de limiter l'utilisation de ces examens à des cas spécifiques. Cette étude permettra également d'affiner la valeur réelle de ces critères en vie réelle, pour orienter les futures versions de ces critères vers une possible simplification des algorithmes décisionnels et des examens utilisés. Si la « précision » diagnostique est maintenue avec des procédures simplifiées, le risque d'erreur ou de mauvais diagnostic au moment crucial du diagnostic sera réduit.