Comparação do Desempenho dos Critérios de McDonald de 2024 e 2017 para o Diagnóstico de Esclerose Múltipla na Vida Real (DIAG24)

Após os sintomas iniciais sugestivos de esclerose múltipla (EM), uma vez excluídos os diagnósticos diferenciais neurológicos e não neurológicos, a questão é se a inflamação no sistema nervoso central (SNC) progredirá e levará a incapacidade permanente.
Estritamente falando, o termo "esclerose múltipla" só pode ser utilizado quando há certeza de que a inflamação persistirá, com potencial para afetar todo o SNC nos anos vindouros.
Por definição, a EM é uma doença crónica progressiva, em oposição a eventos inflamatórios isolados ao longo do tempo.
Esta distinção é particularmente verdadeira no caso de um primeiro evento sugestivo de surto de EM, que pode anunciar uma forma surto-remissão (RR) de EM (85% dos casos de EM (Jakimovski et al. 2024)).
No entanto, aos 30 anos, um terço dos doentes que sofreram tal surto permanecerão sem novos sinais de atividade clínica ou radiológica e, portanto, sem diagnóstico de EM (Chung et al. 2020).

Esta necessária cautela diagnóstica após um primeiro evento sugestivo da doença pode, infelizmente, levar a um atraso considerável no início do tratamento de base para a doença.
Se o tratamento for iniciado apenas após um novo evento clínico ou radiológico, podem passar-se vários anos, o que poderá levar a níveis mais elevados de incapacidade a longo prazo (Iaffaldano et al. 2021).

Os critérios de diagnóstico para EM, particularmente a EM surto-remissão, foram sempre concebidos para acelerar o diagnóstico após os primeiros sintomas sugestivos da doença (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017).
Foi o caso com a primeira versão dos critérios de McDonald publicada em 2001, em comparação com os anteriores critérios de Poser (McDonald et al. 2001), e revisões subsequentes destes critérios mostraram uma percentagem mais elevada de doentes diagnosticados nas fases iniciais dos cuidados, em comparação com esta primeira versão (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

No 40.º Congresso do Comité Europeu para o Tratamento e Investigação em Esclerose Múltipla (ECTRIMS) (setembro de 2024, Copenhaga), foram apresentados os critérios "McDonald 2024" para o diagnóstico da EM.
Estes marcam uma verdadeira mudança em relação a versões anteriores destes critérios em vários aspetos:

• A distinção entre formas surto-remissão e progressivas já não é central, uma vez que os critérios são bastante semelhantes independentemente do modo de início.
• Doentes com síndromes radiologicamente isolados podem potencialmente ser diagnosticados com EM, mesmo que sejam "pré-sintomáticos".
• A possibilidade de confirmar a disseminação espacial e temporal utilizando dados clínicos, independentemente de exames adicionais, já não é válida.
  A definição de disseminação espacial e temporal, e todos os critérios adicionais, baseia-se nos resultados de exames biológicos ou morfológicos adicionais.
• A disseminação espacial já não é necessária para o diagnóstico, que pode ser feito com uma única lesão numa localização típica na RM (e critérios adicionais suficientes).
• A disseminação temporal já não é necessária para o diagnóstico; torna-se um critério adicional como outros.
• Entre os critérios adicionais que podem ser exigidos em certas situações diagnósticas estão a presença de lesões com sinal da veia central em sequências de imagem ponderada em susceptibilidade (SWI) na RM cerebral, ou a presença de pelo menos uma lesão com um rebordo paramagnético na mesma sequência.
• As localizações típicas que são necessariamente afetadas incluem uma quinta localização: os nervos óticos, cujas lesões podem ser confirmadas por exame oftalmológico, potenciais evocados visuais ou RM dos nervos óticos.
• A síntese intratecal de imunoglobulina G (IgG) pode ser confirmada pela presença de bandas oligoclonais de IgG (BO) no líquido cefalorraquidiano (LCR), mas também, com estes novos critérios, por um aumento no índice de cadeias leves kappa (índice kappa).
  Este método quantitativo é facilmente realizável por equipas de biologia com pouca especialização no estudo das BO e não é dispendioso.
  Na literatura, um aumento no índice kappa é equivalente à presença de BO para o diagnóstico de EM após um primeiro evento desmielinizante (Levraut et al. 2023).
  O cálculo deste índice poderia, portanto, substituir a pesquisa de BO, e os novos critérios incluem a possibilidade de ter qualquer um dos testes positivo como argumento diagnóstico.
  No entanto, o limiar utilizado para considerar este índice "aumentado", ou seja, a favor do diagnóstico, permanece por determinar (Hegen et al. 2023).
  O limiar de 6,1 parece o mais provável de ser adotado.

Todas estas alterações ainda precisam de ser estudadas na vida real: o desempenho de todos estes novos critérios em termos da percentagem de doentes que recebem um diagnóstico de EM após os cuidados neurológicos iniciais, em comparação com a versão anterior (conhecida como "McDonald 2017"), está por determinar.
"Vida real" significa: em doentes que consultam um neurologista privado ou hospitalar por um evento sugestivo de EM e para os quais é utilizado o conjunto completo de testes para diagnosticar EM de acordo com os critérios de 2017 e 2024, dentro dos prazos dos cuidados de rotina (possíveis atrasos de várias semanas antes da RM, antes da consulta oftalmológica, antes da punção lombar e análise das IgG e cadeias leves kappa).

Um trabalho anterior estudou o desempenho dos critérios de McDonald 2017 em comparação com as três versões anteriores, com base em testes realizados em 2220 doentes na Lorena que sofreram um primeiro evento suspeito de EM surto-remissão entre 2002 e 2020.
Na avaliação inicial (primeira série de testes e primeira consulta neurológica): 54% dos doentes tinham EM surto-remissão de acordo com McDonald 2017, em comparação com 37% de acordo com a versão anterior de 2010.
Este aumento de 17% no número de doentes diagnosticados nesta fase dos cuidados contrasta com o aumento de 24-39% nos doentes diagnosticados utilizando McDonald 2017 em comparação com 2010, relatado na literatura existente, principalmente devido às condições arbitrárias para sobreseleção de doentes nas coortes da literatura e ao uso quase experimental de todos os exames disponíveis (particularmente análise do LCR) (Ferrand et al. 2023).

O objetivo deste estudo é documentar a percentagem de doentes diagnosticados com EM no início dos cuidados neurológicos utilizando os critérios de McDonald 2024 em comparação com os anteriores critérios de McDonald 2017 após um primeiro evento sugestivo de EM.
Este evento pode ter sido sugestivo de um surto, progressão ou exame mostrando lesões sugestivas sem sintomas relacionados, de acordo com o âmbito destes novos critérios.
Os testes realizados para fazer o diagnóstico incluirão todas as técnicas propostas pelos critérios de 2024, em particular a possibilidade de utilizar dados de imagem cerebral SWI, RM dos nervos óticos e consulta oftalmológica, e o estudo das cadeias leves kappa no LCR e soro.
Os prazos e condições para realização e análise destes exames serão os dos cuidados de rotina, tal como a frequência das avaliações neurológicas clínicas e o seguimento do doente.

Este trabalho também proporcionará uma oportunidade para procurar um limiar ótimo para a positividade do índice kappa no LCR.

Objetivo primário Comparar a percentagem de doentes diagnosticados com EM após avaliação inicial de acordo com os critérios de McDonald 2024 e aqueles diagnosticados de acordo com os critérios de McDonald 2017 entre doentes observados por suspeita de EM.

Objetivos secundários

1. Comparar a percentagem de doentes diagnosticados com EM durante o seguimento de acordo com os critérios de McDonald 2024 e aqueles de acordo com os critérios de McDonald 2017.
2. Documentar a necessidade de utilizar as novas técnicas de exame que aparecem nos critérios de 2024 para fazer o diagnóstico, na fase inicial ou durante o seguimento (RM cerebral com SWI, RM dos nervos óticos, dados de exame oftalmológico, índice kappa).

3. Determinar o limiar ótimo do índice kappa para distinguir entre doentes com BO e aqueles sem (considerando as BO como o padrão de ouro) para doentes que beneficiam deste ensaio no laboratório de bioquímica do Hospital Universitário de Nancy:

   Definições Consulta de base: consulta/hospitalização inicial durante a qual é solicitada a opinião do neurologista relativamente ao diagnóstico de esclerose múltipla.

   • Independentemente dos sintomas que levam a esta consulta: sintomas recentes, sintomas com vários anos, vários episódios anteriores em vez de apenas um, achados radiológicos isolados que levantam a questão de EM pré-sintomática, etc.

   Cuidados iniciais: período que inclui a consulta de base e quaisquer testes que contribuam para a suspeita de EM, quer tenham sido realizados antes da consulta, independentemente de há quanto tempo (uma RM realizada há vários anos e que mostre lesões que podem ser utilizadas para diagnóstico é considerada parte destes cuidados iniciais), quer após a consulta, até um máximo de três meses depois (qualquer exame após base + 90 dias é considerado um exame de seguimento).

   Testes para suspeita de EM: qualquer exame que possa sugerir ou contribuir para o diagnóstico de EM, incluindo:

   • RM do cérebro +/- nervos óticos, independentemente das sequências utilizadas.
     As sequências que podem contribuir para o diagnóstico de EM são: todas as sequências T2 e/ou FLAIR que cubram o cérebro (2D ou 3D), todas as sequências T1 após injeção de meio de contraste à base de gadolínio que cubram o cérebro (2D ou 3D, spin echo ou gradient echo), todas as sequências de susceptibilidade magnética que cubram o cérebro (SWI, SWAN, etc.), todas as sequências T2 +/- FLAIR, FSEIR, etc. que cubram os nervos óticos em vista coronal, todas as sequências T1 após injeção de meio de contraste de gadolínio +/- saturação do sinal de gordura que cubram os nervos óticos em vista coronal.

     o Um exame considerado "RM cerebral suficiente" contém pelo menos uma sequência T2 +/- FLAIR que cubra todo o cérebro.

     • Um exame considerado "RM dos nervos óticos suficiente" contém pelo menos uma sequência T2 +/- FSEIR... coronal nos nervos óticos.

   • RM da medula espinal, incluindo: RM de toda a medula espinal e RM que cubra apenas parte da medula espinal: RM da medula cervical (incluindo RM cerebral que cubra satisfatoriamente toda a medula cervical), RM toracolombar ou lombossacra.
     As sequências que podem contribuir para o diagnóstico de EM são: sequências T2 +/- STIR pelo menos sagitais (+/- cortes axiais) e sequências T1 após injeção de meio de contraste de gadolínio pelo menos sagitais (+/- cortes axiais).

     o Um exame considerado "RM de toda a medula espinal suficiente" contém pelo menos uma sequência sagital T2 +/- STIR que cubra toda a medula cervical-dorsal-lombar (pan-medular).

   • Estudo do LCR: os dois testes úteis para diagnosticar EM são a pesquisa de bandas oligoclonais de IgG (iso-electrofocagem de IgG, soro e LCR) e o cálculo do índice kappa (cadeias leves kappa de Ig e albumina, soro e LCR).
     Um estudo do LCR no qual nenhum destes dois testes é realizado não é considerado para este estudo.

     o O índice kappa será calculado a priori apenas para doentes observados no Hospital Universitário de Nancy.
     O limiar de positividade para cumprir o critério "LCR" dos critérios de 2024 selecionado para este estudo é 6,1 (utilizado na publicação dos critérios).

     o Numa segunda fase, será procurado um limiar que possa ser mais ótimo do que 6,1, um limiar que discrimine entre doentes com BO e aqueles sem.
     (todos os outros critérios permanecendo iguais).

   • Consulta oftalmológica: vários testes podem ser realizados durante esta consulta que podem contribuir para o diagnóstico de EM.
     Uma consulta na qual nenhum destes testes é realizado não está incluída neste estudo.
     Estes testes são:

     o Medição da acuidade visual à distância (diminuição significativa da acuidade visual num ou ambos os olhos)

     • Exame do fundo do olho (edema ou atrofia de um ou ambos os discos óticos)
     • Medição da espessura da RNFL (ou outras camadas consideradas relevantes) peripapilar em OCT (aumento ou diminuição da espessura de uma ou ambas as RNFLs ou outras camadas consideradas relevantes)
     • Teste de campo visual (escotoma sugestivo de neurite ótica)
     • Teste de potenciais evocados visuais (resultados patológicos sugestivos de neurite ótica, como prolongamento e/ou diminuição da amplitude da P100)

   Critérios de diagnóstico: estabelecidos utilizando os critérios publicados e a sua interpretação prática, conforme estabelecido nos Anexos 1 e 2.

   • Anexo 1: Critérios de diagnóstico de McDonald 2017 para EM surto-remissão e EM primária progressiva: as duas formas possíveis de início com estes critérios.
   Doentes que não apresentaram quaisquer sintomas sugestivos de EM na avaliação inicial, e que foram apenas avaliados porque um exame (principalmente RM) realizado por razões diferentes de sintomas sugestivos de EM revelou uma ou mais lesões sugestivas de EM (casos de síndrome radiologicamente isolado), nunca podem ser diagnosticados com EM utilizando estes critérios de 2017.

   • Anexo 2: Critérios de diagnóstico de McDonald 2024 para EM: todas as formas de início (surto, progressiva, lesão sugestiva de EM na RM sem sintomas sugestivos de EM).

   o Note-se que os critérios de 2024 introduzem nuances para doentes menores (diagnóstico diferencial correto com ADEM, MOGAD, etc.) que não podem ser facilmente tidos em conta neste estudo, e pelo menos um critério adicional é exigido para doentes com 50 ou mais anos no momento do diagnóstico.

   • Vários casos são possíveis na data em que estes critérios são aplicados a um determinado doente (no final do tratamento inicial para o objetivo primário):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologia A informação é fornecida ao doente durante a consulta de base, com base no princípio da não oposição (investigação fora do RIPH, uma vez que não há alteração nos cuidados padrão).

   No âmbito dos cuidados padrão, o neurologista utiliza todas as ferramentas de diagnóstico necessárias para estabelecer um diagnóstico de EM de acordo com os critérios atuais (McDonald 2024).
   Em particular:

   • Uma RM cerebral com pelo menos uma sequência T2 +/- FLAIR 2D ou 3D que cubra todo o cérebro é considerada rotina (a ausência de pelo menos uma RM cerebral nos cuidados iniciais leva à exclusão do doente).
   Esta RM pode ter sido realizada a qualquer momento antes da consulta de base e até 90 dias depois.

   • Muitos dos critérios de 2017 e 2024 exigem técnicas adicionais para além da sequência T2 +/- FLAIR: sequência T1 com injeção de gadolínio, sequência SWI, RM T2 +/- FLAIR e T1 dos nervos óticos com injeção de gadolínio, RM T2 e T1 da medula espinal com injeção de gadolínio, essencialmente.
   • O neurologista pode solicitar que a RM cerebral inicial seja complementada com estas sequências, em radiologia no CHRU ou CHR se estas sequências não tiverem sido realizadas (ou forem ininterpretáveis) e o diagnóstico não puder ser feito apenas com a RM.
     O atraso deve então ser de no máximo 90 dias após a consulta de base para cumprir este período de "cuidados iniciais".

   O teste do líquido cefalorraquidiano (LCR) para bandas oligoclonais de IgG (e o índice kappa para doentes cujo LCR é enviado para o laboratório de bioquímica do Hospital Universitário de Nancy) é realizado rotineiramente dentro de 90 dias após a consulta de base (ou potencialmente realizado antes desta visita de base) (a menos que haja contraindicações para o procedimento, o doente recuse, ou todos os critérios sejam cumpridos sem necessidade deste exame).

   • Uma consulta oftalmológica também será realizada rotineiramente no CHRU ou CHR (ou em prática privada se houver um relatório disponível e com todos os meios implementados para diagnosticar lesões do nervo ótico) se o diagnóstico não for feito após os exames iniciais (particularmente RM cerebral), no máximo 90 dias após a consulta de base.

   Cada caso é reportado ao neurologista investigador em curso pelo neurologista responsável pela consulta de base no Hospital Universitário de Nancy e no Hospital de Mercy.

   Um CRF é utilizado para cada doente e preenchido retrospetivamente através da leitura do relatório do neurologista do Hospital Universitário de Nancy ou do Hospital Regional de Metz-Thionville, e utilizando todas as fontes disponíveis: relatórios de RM, relatórios de consulta oftalmológica, leituras de imagens de RM, análise de resultados de testes do LCR, etc.

   A frequência das visitas clínicas e exames adicionais de seguimento, a natureza destas investigações, e o possível uso de tratamentos, particularmente tratamentos de longo prazo para EM, são sistematicamente os dos cuidados padrão.

   Apenas a análise do índice kappa no LCR é adicionada para doentes cujo LCR é enviado para o laboratório de bioquímica do Hospital Universitário de Nancy (doentes observados em consulta no Hospital Universitário de Nancy).
   Esta análise adicional não envolve quaisquer procedimentos/intervenções adicionais aos já realizados nos cuidados de rotina para o doente.

   Esta análise do índice kappa será realizada para quaisquer amostras de LCR e plasma suficientes para eletroforese convencional por iso-electrofocagem de imunoglobulina G no LCR e plasma (um teste de referência já realizado rotineiramente para estes doentes) E análise do índice kappa.
   Os kits de reagentes serão fornecidos pelo laboratório industrial que comercializa este teste, que será reconhecido na publicação.

   Todos os doentes serão avaliados utilizando os critérios de 2017 e 2024 pelo mesmo neurologista-investigador.

   Análise estatística As características sociodemográficas, clínicas, biológicas e de imagem dos doentes incluídos serão descritas pela sua média e variância para variáveis quantitativas e pela sua proporção para variáveis categóricas.
   Os algoritmos para cada critério de diagnóstico (2017 e 2024) serão aplicados, e as proporções de doentes diagnosticados entre todos os sujeitos incluídos serão calculadas.

   As proporções de sujeitos diagnosticados por cada algoritmo de critérios (apresentadas com o seu intervalo de confiança de 95%) serão comparadas utilizando um teste de Chi² emparelhado (McNemar).
   Esta comparação será realizada na avaliação inicial, aos 6 meses, um ano e dois anos de seguimento.

   A contribuição de cada sintoma (clínico, biológico e de imagem) para o estabelecimento do diagnóstico por cada algoritmo na avaliação inicial será analisada calculando a sua sensibilidade e especificidade, com o seu intervalo de confiança de 95%, e calculando o índice de Youden e a acurácia.

   A procura de um limiar discriminante para o índice de cadeias leves kappa utilizará vários limiares propostos na literatura, e também pode basear-se em limiares específicos da amostra após visualização da sua distribuição na amostra disponível de acordo com a presença ou ausência de BOC tomada como padrão de ouro.
   Para cada limiar, serão calculadas a sensibilidade e a especificidade.
   Além disso, será estabelecida uma curva ROC, com a área sob a curva e o seu intervalo de confiança de 95%.
   O limiar ótimo pode ser escolhido com base nesta curva.

   Prever uma análise de sensibilidade não utilizando a possibilidade de confirmar a disseminação espacial e temporal pela clínica nos critérios de 2017 (uma vez que estas possibilidades de confirmar a disseminação espacial e temporal pela clínica já não existem nos critérios de 2024, e estes critérios em 2017 foram uma fonte de imprecisões significativas).

   Grau de significância estatística esperado: P < 0,05, nenhuma correção do limiar de risco alfa planeada.

   Ética e autorizações Investigação não intervencionista que reutiliza dados de saúde adquiridos em cuidados de rotina (investigação que não envolve sujeitos humanos).
   Esta investigação está registada no registo de processamento de dados sob MR004 (metodologia de referência) (CNIL: comissão nacional de informática e liberdades) sob o número 2025PI019-663.
   De acordo com o MR004, a inclusão de doentes baseia-se no princípio da não oposição à utilização dos seus dados de saúde para fins de investigação, com a disponibilização de um documento de informação e um formulário para possível objeção a cada doente incluído.

   Resultados esperados e estratégias alternativas?
   Uma melhoria modesta nos critérios de diagnóstico de 2024 em comparação com os de 2017 em termos do tempo entre a primeira consulta neurológica e o diagnóstico real feito pelo neurologista.
   Esta superioridade será provavelmente mais significativa em certas populações específicas, simplesmente porque os critérios de 2017 não se aplicavam realmente a estes doentes: doentes com síndrome radiologicamente isolado, populações menores, etc.

   Benefícios para os doentes a curto e médio prazo.
   Identificar o real alcance dos critérios de 2024, que são mais exigentes em termos de testes de diagnóstico, permitirá limitar o uso destes testes a casos específicos.
   Este estudo também permitirá refinar o valor real destes critérios na vida real, para orientar futuras versões destes critérios para uma possível simplificação dos algoritmos de decisão e testes utilizados.
   Se a "precisão" diagnóstica for mantida com procedimentos simplificados, o risco de erro ou diagnóstico incorreto no momento crucial do diagnóstico será reduzido.