Confronto delle prestazioni dei criteri di McDonald del 2024 e del 2017 per la diagnosi della sclerosi multipla nella vita reale (DIAG24)

Dopo i sintomi iniziali suggestivi di sclerosi multipla (SM), una volta escluse le diagnosi differenziali neurologiche e non neurologiche, la questione è se l'infiammazione nel sistema nervoso centrale (SNC) progredirà e porterà a disabilità permanente.
Strettamente parlando, il termine "sclerosi multipla" può essere utilizzato solo quando c'è certezza che l'infiammazione persisterà, con il potenziale di colpire l'intero SNC negli anni a venire.
Per definizione, la SM è una malattia cronica progressiva, in opposizione a eventi infiammatori isolati nel tempo.
Questa distinzione è particolarmente vera nel caso di un primo evento suggestivo di una ricaduta di SM, che potrebbe preannunciare una forma recidivante-remittente (RR) di SM (85% dei casi di SM (Jakimovski et al. 2024)).
Tuttavia, all'età di 30 anni, un terzo dei pazienti che hanno sperimentato una tale ricaduta rimarrà senza nuovi segni di attività clinica o radiologica e quindi senza una diagnosi di SM (Chung et al. 2020).

Questa necessaria cautela diagnostica dopo un primo evento suggestivo della malattia può purtroppo portare a un ritardo considerevole nell'inizio del trattamento di base per la malattia.
Se il trattamento viene iniziato solo dopo un nuovo evento clinico o radiologico, potrebbero passare diversi anni, e questo potrebbe portare a livelli più elevati di disabilità a lungo termine (Iaffaldano et al. 2021).

I criteri diagnostici per la SM, in particolare la SM recidivante-remittente, sono stati sempre progettati per accelerare la diagnosi dopo i primi sintomi suggestivi della malattia (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017).
Questo è stato il caso della prima versione dei criteri di McDonald pubblicata nel 2001 rispetto ai precedenti criteri di Poser (McDonald et al. 2001), e le revisioni successive di questi criteri hanno mostrato una percentuale più alta di pazienti diagnosticati nelle fasi precoci dell'assistenza rispetto a questa prima versione (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

Al 40° Congresso del Comitato Europeo per il Trattamento e la Ricerca nella Sclerosi Multipla (ECTRIMS) (settembre 2024, Copenaghen), sono stati presentati i criteri "McDonald 2024" per la diagnosi della SM.
Essi segnano un vero cambiamento rispetto alle versioni precedenti di questi criteri sotto diversi aspetti:

• La distinzione tra forme recidivanti-remittenti e progressive non è più centrale, poiché i criteri sono abbastanza simili indipendentemente dalla modalità di esordio
• I pazienti con sindromi radiologicamente isolate possono potenzialmente ricevere una diagnosi di SM anche se sono "presintomatici"
• La possibilità di confermare la disseminazione spaziale e temporale utilizzando i dati clinici indipendentemente da test aggiuntivi non è più valida.
  La definizione di disseminazione spaziale e temporale, e tutti i criteri aggiuntivi, si basa sui risultati di test biologici o morfologici aggiuntivi.
• La disseminazione spaziale non è più necessaria per la diagnosi, che può essere fatta con una singola lesione in una tipica localizzazione alla RM (e sufficienti criteri aggiuntivi).
• La disseminazione temporale non è più necessaria per la diagnosi; diventa un criterio aggiuntivo come gli altri.
• Tra i criteri aggiuntivi che possono essere richiesti in determinate situazioni diagnostiche ci sono la presenza di lesioni con segno della vena centrale nelle sequenze di imaging pesate in suscettibilità (SWI) alla RM cerebrale, o la presenza di almeno una lesione con un bordo paramagnetico sulla stessa sequenza
• Le localizzazioni tipiche che sono necessariamente coinvolte includono una quinta localizzazione: i nervi ottici, le cui lesioni possono essere confermate da esame oftalmologico, potenziali evocati visivi o RM dei nervi ottici
• La sintesi intratecale di immunoglobulina G (IgG) può essere confermata dalla presenza di bande oligoclonali di IgG (OB) nel liquido cerebrospinale (CSF), ma anche, con questi nuovi criteri, da un aumento dell'indice delle catene leggere kappa (indice kappa).
  Questo metodo quantitativo è facilmente realizzabile da team biologici con poca specializzazione nello studio delle OB e non è costoso.
  In letteratura, un aumento dell'indice kappa equivale alla presenza di OB per la diagnosi di SM dopo un primo evento demielinizzante (Levraut et al. 2023).
  Il calcolo di questo indice potrebbe quindi sostituire la ricerca delle OB, e i nuovi criteri includono la possibilità di avere uno dei due test positivo come argomento diagnostico.
  Tuttavia, la soglia utilizzata per considerare questo indice "aumentato", cioè a favore della diagnosi, rimane da determinare (Hegen et al. 2023).
  La soglia di 6.1 sembra la più probabile da adottare.

Tutti questi cambiamenti devono ancora essere studiati nella vita reale: le prestazioni di tutti questi nuovi criteri in termini di percentuale di pazienti che ricevono una diagnosi di SM dopo la gestione neurologica iniziale rispetto alla versione precedente (nota come "McDonald 2017") devono essere determinate.
"Vita reale" significa: su pazienti che consultano un neurologo privato o ospedaliero per un evento suggestivo di SM e per i quali viene utilizzata la serie completa di test per diagnosticare la SM secondo i criteri del 2017 e del 2024, entro i tempi dell'assistenza di routine (potenziali ritardi di diverse settimane prima della RM, prima della consultazione oftalmologica, prima della puntura lombare e dell'analisi delle IgG e delle catene leggere kappa).

Un lavoro precedente ha studiato le prestazioni dei criteri di McDonald 2017 in confronto con le tre versioni precedenti basate su test eseguiti su 2.220 pazienti in Lorena che avevano sperimentato un primo evento sospetto di SM recidivante-remittente tra il 2002 e il 2020.
Alla valutazione iniziale (prima serie di test e prima consultazione neurologica): il 54% dei pazienti aveva SM recidivante-remittente secondo McDonald 2017, rispetto al 37% secondo la precedente versione 2010.
Questo aumento del 17% nel numero di pazienti diagnosticati in questa fase dell'assistenza contrasta con l'aumento del 24-39% dei pazienti diagnosticati utilizzando McDonald 2017 rispetto al 2010 riportato nella letteratura esistente, principalmente a causa delle condizioni arbitrarie per la sovraselezione dei pazienti nelle coorti nella letteratura e l'uso quasi sperimentale di tutti gli esami disponibili (in particolare l'analisi del CSF) (Ferrand et al. 2023).

L'obiettivo di questo studio è documentare la percentuale di pazienti diagnosticati con SM all'inizio dell'assistenza neurologica utilizzando i criteri di McDonald 2024 rispetto ai precedenti criteri di McDonald 2017 dopo un primo evento suggestivo di SM.
Questo evento potrebbe essere stato suggestivo di una ricaduta, progressione o esame che mostra lesioni suggestive senza sintomi correlati, in accordo con l'ambito di questi nuovi criteri.
I test eseguiti per fare la diagnosi includeranno tutte le tecniche proposte dai criteri del 2024, in particolare la possibilità di utilizzare i dati di imaging cerebrale SWI, RM dei nervi ottici e consultazione oftalmologica, e lo studio delle catene leggere kappa nel CSF e nel siero.
Le scadenze e le condizioni per eseguire e analizzare questi esami saranno quelle dell'assistenza di routine, così come la frequenza delle valutazioni neurologiche cliniche e il follow-up del paziente.

Questo lavoro fornirà anche l'opportunità di cercare una soglia ottimale per la positività dell'indice kappa nel CSF.

Obiettivo primario Confrontare la percentuale di pazienti diagnosticati con SM a seguito della valutazione iniziale secondo i criteri di McDonald 2024 e quelli diagnosticati secondo i criteri di McDonald 2017 tra i pazienti visitati per sospetta SM.

Obiettivi secondari

1. Confrontare la percentuale di pazienti diagnosticati con SM durante il follow-up secondo i criteri di McDonald 2024 e quelli secondo i criteri di McDonald 2017.
2. Documentare la necessità di utilizzare le nuove tecniche di esame che compaiono nei criteri del 2024 per fare la diagnosi, nella fase iniziale o durante il follow-up (RM cerebrale con SWI, RM dei nervi ottici, dati dell'esame oftalmologico, indice kappa).

3. Determinare la soglia ottimale dell'indice kappa per distinguere tra pazienti con OB e quelli senza (le OB essendo considerate il gold standard) per i pazienti che beneficiano di questo saggio nel laboratorio di biochimica dell'Ospedale Universitario di Nancy:

   Definizioni Consultazione basale: consultazione/ospedalizzazione iniziale durante la quale si cerca il parere del neurologo riguardo alla diagnosi di sclerosi multipla

   • Indipendentemente dai sintomi che portano a questa consultazione: sintomi recenti, sintomi risalenti a diversi anni, diversi episodi precedenti piuttosto che uno solo, reperti radiologici isolati che sollevano la questione della SM presintomatica, ecc.

   Assistenza iniziale: periodo che include la consultazione basale e qualsiasi test che contribuisca al sospetto di SM, siano essi stati eseguiti prima della consultazione, indipendentemente da quanto tempo fa (una scansione RM risalente a diversi anni e che mostra lesioni utilizzabili per la diagnosi è considerata parte di questa assistenza iniziale), o dopo la consultazione, fino a un massimo di tre mesi dopo (qualsiasi esame dopo baseline + 90 giorni è considerato un esame di follow-up).

   Test per sospetta SM: qualsiasi esame che possa suggerire o contribuire alla diagnosi di SM, inclusi:

   • RM del cervello +/- nervi ottici, indipendentemente dalle sequenze utilizzate.
     Le sequenze che possono contribuire alla diagnosi di SM sono: tutte le sequenze T2 e/o FLAIR che coprono il cervello (2D o 3D), tutte le sequenze T1 dopo iniezione di mezzo di contrasto a base di gadolinio che coprono il cervello (2D o 3D, spin echo o gradient echo), tutte le sequenze di suscettività magnetica che coprono il cervello (SWI, SWAN, ecc.), tutte le sequenze T2 +/- FLAIR, FSEIR, ecc. che coprono i nervi ottici in vista coronale, tutte le sequenze T1 dopo iniezione di mezzo di contrasto al gadolinio +/- saturazione del segnale del grasso che coprono i nervi ottici in vista coronale.

     • Un esame considerato "RM cerebrale sufficiente" contiene almeno una sequenza T2 +/- FLAIR che copre l'intero cervello
     • Un esame considerato "RM dei nervi ottici sufficiente" contiene almeno una sequenza T2 +/- FSEIR... coronale sui nervi ottici

   • RM del midollo spinale, inclusi: RM dell'intero midollo spinale e RM che copre solo parte del midollo spinale: RM del midollo spinale cervicale (inclusa RM cerebrale che copre soddisfacentemente l'intero midollo spinale cervicale), RM toracolombare o lombosacrale.
     Le sequenze che possono contribuire alla diagnosi di SM sono: sequenze T2 +/- STIR almeno sagittali (+/- fette assiali) e sequenze T1 dopo iniezione di mezzo di contrasto al gadolinio almeno sagittali (+/- fette assiali).

     • Un esame considerato "RM dell'intero midollo spinale sufficiente" contiene almeno una sequenza T2 +/- STIR sagittale che copre l'intero midollo spinale cervicale-dorsale-lombare (pan-midollare)

   • Studio del CSF: i due test utili per diagnosticare la SM sono la ricerca di bande oligoclonali di IgG (isoelettrofocalizzazione di IgG, siero e CSF) e il calcolo dell'indice kappa (catene leggere kappa di Ig e albumina, siero e CSF).
     Uno studio del CSF in cui nessuno di questi due test viene eseguito non viene preso in considerazione per questo studio.

     • L'indice kappa sarà calcolato a priori solo per i pazienti visitati all'Ospedale Universitario di Nancy.
       La soglia di positività per soddisfare il criterio "CSF" dei criteri del 2024 selezionata per questo studio è 6.1 (utilizzata nella pubblicazione dei criteri).
     • In un secondo momento, sarà ricercata una soglia che potrebbe essere più ottimale di 6.1, una soglia che discrimina tra pazienti con OB e quelli senza.
       (tutti gli altri criteri rimanendo uguali).

   • Consultazione oftalmologica: diversi test possono essere eseguiti durante questa consultazione che possono contribuire alla diagnosi di SM.
     Una consultazione in cui nessuno di questi test viene eseguito non è inclusa in questo studio.
     Questi test sono:

     • Misurazione dell'acuità visiva per lontano (diminuzione significativa dell'acuità visiva in uno o entrambi gli occhi)
     • Esame del fundus (edema o atrofia di una o entrambe le papille ottiche)
     • Misurazione dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) (o altri strati ritenuti rilevanti) peripapillare in OCT (aumento o diminuzione dello spessore di uno o entrambi gli RNFL o altri strati ritenuti rilevanti)
     • Test del campo visivo (scotoma suggestivo di neurite ottica)
     • Test dei potenziali evocati visivi (risultati patologici suggestivi di neurite ottica, come prolungamento e/o diminuzione dell'ampiezza di P100)

   Criteri diagnostici: stabiliti utilizzando i criteri pubblicati e la loro interpretazione pratica, come stabilito nelle Appendici 1 e 2.

   • Appendice 1: criteri diagnostici di McDonald 2017 per la SM recidivante-remittente e la SM primariamente progressiva: le due possibili forme di esordio con questi criteri.
     I pazienti che non presentavano alcun sintomo suggestivo di SM alla valutazione iniziale, e che sono stati valutati solo perché un esame (principalmente RM) eseguito per ragioni diverse da sintomi suggestivi di SM ha rivelato una o più lesioni suggestive di SM (casi di sindrome radiologicamente isolata), non possono mai essere diagnosticati con SM utilizzando questi criteri 2017.
   • Appendice 2: criteri diagnostici di McDonald 2024 per la SM: tutte le forme di esordio (recidivante, progressiva, lesione suggestiva di SM alla RM senza sintomi suggestivi di SM).
     • Si noti che i criteri del 2024 introducono sfumature per i pazienti minorenni (corretta diagnosi differenziale con ADEM, MOGAD, ecc.) che non possono essere facilmente prese in considerazione in questo studio, e almeno un criterio aggiuntivo è richiesto per i pazienti di età pari o superiore a 50 anni al momento della diagnosi
   • Diversi casi sono possibili alla data in cui questi criteri vengono applicati a un dato paziente (alla fine del trattamento iniziale per l'obiettivo primario):
     • McDo 17+ McDo24+
     • McDo17- McDo24+
     • McDo17- McDo24-
     • McDo17+ McDo24-

   Metodologia Le informazioni vengono fornite al paziente durante la consultazione basale, basandosi sul principio di non opposizione (ricerca al di fuori del RIPH, poiché non c'è cambiamento nell'assistenza standard).

   Nell'ambito dell'assistenza standard, il neurologo utilizza tutti gli strumenti diagnostici necessari per stabilire una diagnosi di SM secondo i criteri attuali (McDonald 2024).
   In particolare:

   • Una RM cerebrale con almeno una sequenza T2 +/- FLAIR 2D o 3D che copre l'intero cervello è considerata di routine (l'assenza di almeno una RM cerebrale nella gestione iniziale porta all'esclusione del paziente).
     Questa RM può essere stata eseguita in qualsiasi momento prima della consultazione basale e fino a 90 giorni dopo.
     • Molti dei criteri del 2017 e del 2024 richiedono tecniche aggiuntive oltre alla sequenza T2 +/- FLAIR: sequenza T1 con iniezione di gadolinio, sequenza SWI, RM T2 +/- FLAIR e T1 dei nervi ottici con iniezione di gadolinio, RM T2 e T1 del midollo spinale con iniezione di gadolinio, essenzialmente.
     • Il neurologo può richiedere che la RM cerebrale iniziale sia integrata con queste sequenze, in radiologia al CHRU o CHR se queste sequenze non sono state eseguite (o sono ininterpretabili) e la diagnosi non può essere fatta con la RM da sola.
       Il ritardo deve quindi essere al massimo di 90 giorni dopo la consultazione basale per rispettare questo periodo di "assistenza iniziale".

   Il test del liquido cerebrospinale (CSF) per le bande oligoclonali di IgG (e l'indice kappa per i pazienti il cui CSF viene inviato al laboratorio di biochimica dell'Ospedale Universitario di Nancy) viene eseguito di routine entro 90 giorni dalla consultazione basale (o potenzialmente eseguito prima di questa visita basale) (a meno che non ci siano controindicazioni per la procedura, il paziente rifiuti o tutti i criteri siano soddisfatti senza la necessità di questo esame).

   • Una consultazione oftalmologica sarà anche eseguita di routine al CHRU o CHR (o in pratica privata se è disponibile un referto e con tutti i mezzi implementati per diagnosticare danni al nervo ottico) se la diagnosi non viene fatta dopo gli esami iniziali (in particolare la RM cerebrale), entro un massimo di 90 giorni dopo la consultazione basale.

   Ogni caso viene segnalato al neurologo investigatore in corso d'opera dal neurologo responsabile della consultazione basale all'Ospedale Universitario di Nancy e all'Ospedale Mercy.

   Una CRF viene utilizzata per ogni paziente e completata retrospettivamente leggendo il referto del neurologo dell'Ospedale Universitario di Nancy o dell'Ospedale Regionale di Metz-Thionville, e utilizzando tutte le fonti disponibili: referti di RM, referti di consultazione oftalmologica, letture di immagini RM, analisi dei risultati dei test del liquido cerebrospinale, ecc.

   La frequenza delle visite cliniche e degli esami di follow-up aggiuntivi, la natura di queste indagini e il possibile uso di trattamenti, in particolare trattamenti a lungo termine per la SM, sono sistematicamente quelli dell'assistenza standard.

   Solo l'analisi dell'indice kappa nel CSF viene aggiunta per i pazienti il cui CSF viene inviato al laboratorio di biochimica dell'Ospedale Universitario di Nancy (pazienti visitati in consultazione all'Ospedale Universitario di Nancy).
   Questa analisi aggiuntiva non comporta alcuna procedura/intervento aggiuntivo rispetto a quelli già eseguiti nell'assistenza di routine per il paziente.

   Questa analisi dell'indice kappa sarà eseguita per qualsiasi campione di CSF e plasma sufficiente per l'elettroforesi convenzionale mediante isoelettrofocalizzazione delle immunoglobuline G nel CSF e nel plasma (un test di riferimento già eseguito di routine per questi pazienti) E analisi dell'indice kappa.
   I kit di reagenti saranno forniti dal laboratorio industriale che commercializza questo test, che sarà riconosciuto nella pubblicazione.

   Tutti i pazienti saranno valutati utilizzando i criteri del 2017 e del 2024 dallo stesso neurologo-investigatore.

   Analisi statistica Le caratteristiche socio-demografiche, cliniche, biologiche e di imaging dei pazienti inclusi saranno descritte dalla loro media e varianza per le variabili quantitative e dalla loro proporzione per le variabili categoriali.
   Gli algoritmi per ogni criterio diagnostico (2017 e 2024) saranno applicati, e le proporzioni di pazienti diagnosticati tra tutti i soggetti inclusi saranno calcolate.

   Le proporzioni di soggetti diagnosticati da ogni algoritmo di criteri (presentate con il loro intervallo di confidenza al 95%) saranno confrontate utilizzando un test Chi² appaiato (McNemar).
   Questo confronto sarà eseguito alla valutazione iniziale, a 6 mesi, un anno e due anni di follow-up.

   Il contributo di ogni sintomo (clinico, biologico e di imaging) all'istituzione della diagnosi da parte di ogni algoritmo alla valutazione iniziale sarà analizzato calcolando la loro sensibilità e specificità, con il loro intervallo di confidenza al 95%, e calcolando l'indice di Youden e l'accuratezza.

   La ricerca di una soglia discriminante per l'indice delle catene leggere kappa utilizzerà varie soglie proposte in letteratura, e potrebbe anche basarsi su soglie specifiche del campione dopo visualizzazione della loro distribuzione nel campione disponibile secondo la presenza o assenza di BOC presa come gold standard.
   Per ogni soglia, saranno calcolate sensibilità e specificità.
   Inoltre, sarà stabilita una curva ROC, con l'area sotto la curva e il suo intervallo di confidenza al 95%.
   La soglia ottimale può essere scelta in base a questa curva.

   Prevedere un'analisi di sensibilità non utilizzando la possibilità di confermare la disseminazione spaziale e temporale dalla clinica nei criteri del 2017 (poiché queste possibilità di confermare la disseminazione spaziale e temporale dalla clinica non esistono più nei criteri del 2024, e questi criteri nel 2017 erano una fonte di significative imprecisioni).

   Grado di significatività statistica atteso: P < 0.05, nessuna correzione della soglia del rischio alfa pianificata.

   Etica e autorizzazioni Ricerca non interventistica che riutilizza dati sanitari acquisiti nell'assistenza di routine (ricerca che non coinvolge soggetti umani).
   Questa ricerca è registrata nel registro di elaborazione dei dati sotto MR004 (metodologia di riferimento) (CNIL: commissione nazionale dell'informatica e delle libertà, Francia) sotto il numero 2025PI019-663.
   Secondo la MR004, l'inclusione dei pazienti si basa sul principio di non opposizione all'uso dei loro dati sanitari per scopi di ricerca con la fornitura di un documento informativo e un modulo per l'eventuale obiezione a ogni paziente incluso.

   Risultati attesi e strategie alternative?
   Un miglioramento modesto dei criteri diagnostici del 2024 rispetto a quelli del 2017 in termini di tempo tra la prima consultazione neurologica e la diagnosi effettiva fatta dal neurologo.
   Questa superiorità sarà probabilmente più significativa in determinate popolazioni specifiche, semplicemente perché i criteri del 2017 non si applicavano realmente a questi pazienti: pazienti con sindrome radiologicamente isolata, popolazioni minorenni, ecc.

   Vantaggi per i pazienti a breve e medio termine.
   Identificare la reale portata dei criteri del 2024, che sono più esigenti in termini di test diagnostici, permetterà di limitare l'uso di questi test a casi specifici.
   Questo studio permetterà anche di affinare il reale valore di questi criteri nella vita reale, per guidare le future versioni di questi criteri verso una possibile semplificazione degli algoritmi decisionali e dei test utilizzati.
   Se l'"accuratezza" diagnostica viene mantenuta con procedure semplificate, il rischio di errore o diagnosi errata al momento cruciale della diagnosi sarà ridotto.