Comparación del Rendimiento de los Criterios de McDonald de 2024 y 2017 para el Diagnóstico de la Esclerosis Múltiple en la Vida Real (DIAG24)

Tras los síntomas iniciales sugestivos de esclerosis múltiple (EM), una vez descartados los diagnósticos diferenciales neurológicos y no neurológicos, surge la cuestión de si la inflamación en el sistema nervioso central (SNC) progresará y conducirá a una discapacidad permanente. Estrictamente hablando, el término "esclerosis múltiple" solo puede utilizarse cuando hay certeza de que la inflamación persistirá, con el potencial de afectar a todo el SNC en los años venideros. Por definición, la EM es una enfermedad crónica progresiva, a diferencia de eventos inflamatorios aislados a lo largo del tiempo. Esta distinción es particularmente cierta en el caso de un primer evento sugestivo de una recaída de EM, que podría anunciar una forma remitente-recurrente (RR) de EM (85% de los casos de EM (Jakimovski et al. 2024)). No obstante, a los 30 años, un tercio de los pacientes que han experimentado tal recaída permanecerán sin nuevos signos de actividad clínica o radiológica y, por lo tanto, sin un diagnóstico de EM (Chung et al. 2020).

Esta necesaria cautela diagnóstica tras un primer evento sugestivo de la enfermedad puede desgraciadamente llevar a un retraso considerable en el inicio del tratamiento básico para la enfermedad. Si el tratamiento solo se inicia tras un nuevo evento clínico o radiológico, pueden pasar varios años, y esto podría conducir a mayores niveles de discapacidad a largo plazo (Iaffaldano et al. 2021).

Los criterios diagnósticos para la EM, particularmente la EM remitente-recurrente, siempre se han diseñado para acelerar el diagnóstico tras los primeros síntomas sugestivos de la enfermedad (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017). Este fue el caso con la primera versión de los criterios de McDonald publicada en 2001 en comparación con los anteriores criterios de Poser (McDonald et al. 2001), y revisiones posteriores de estos criterios han mostrado un mayor porcentaje de pacientes diagnosticados en las primeras etapas de atención en comparación con esta primera versión (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

En el 40º Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (septiembre de 2024, Copenhague), se presentaron los criterios "McDonald 2024" para el diagnóstico de la EM. Marcan un cambio real respecto a versiones anteriores de estos criterios en varios aspectos:

• La distinción entre formas remitente-recurrente y progresivas ya no es central, ya que los criterios son bastante similares independientemente del modo de inicio.
• Los pacientes con síndromes radiológicamente aislados pueden ser diagnosticados potencialmente de EM incluso si son "presintomáticos".
• La posibilidad de confirmar la diseminación espacial y temporal utilizando datos clínicos independientemente de pruebas adicionales ya no es válida. La definición de diseminación espacial y temporal, y todos los criterios adicionales, se basa en los resultados de pruebas biológicas o morfológicas adicionales.
• La diseminación espacial ya no es necesaria para el diagnóstico, que puede realizarse con una sola lesión en una localización típica en la RMN (y suficientes criterios adicionales).
• La diseminación temporal ya no es necesaria para el diagnóstico; se convierte en un criterio adicional como otros.
• Entre los criterios adicionales que pueden requerirse en ciertas situaciones diagnósticas están la presencia de lesiones con signo de la vena central en secuencias de imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI) en la RMN cerebral, o la presencia de al menos una lesión con un borde paramagnético en la misma secuencia.
• Las localizaciones típicas que se afectan necesariamente incluyen una quinta localización: los nervios ópticos, cuyas lesiones pueden confirmarse mediante examen oftalmológico, potenciales evocados visuales o RMN de los nervios ópticos.
• La síntesis intratecal de inmunoglobulina G (IgG) puede confirmarse por la presencia de bandas oligoclonales de IgG (BO) en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pero también, con estos nuevos criterios, por un aumento en el índice de cadenas ligeras kappa (índice kappa). Este método cuantitativo es fácilmente alcanzable por equipos de biología con poca especialización en el estudio de las BO y no es costoso. En la literatura, un aumento en el índice kappa equivale a la presencia de BO para el diagnóstico de EM tras un primer evento desmielinizante (Levraut et al. 2023). El cálculo de este índice podría por lo tanto reemplazar la búsqueda de BO, y los nuevos criterios incluyen la posibilidad de tener cualquiera de las dos pruebas positiva como argumento diagnóstico. Sin embargo, el umbral utilizado para considerar este índice "aumentado", es decir, a favor del diagnóstico, queda por determinar (Hegen et al. 2023). El umbral de 6.1 parece el más probable de ser adoptado.

Todos estos cambios aún necesitan estudiarse en la vida real: el rendimiento de todos estos nuevos criterios en términos del porcentaje de pacientes que reciben un diagnóstico de EM tras el manejo neurológico inicial en comparación con la versión anterior (conocida como "McDonald 2017") está por determinar. "Vida real" significa: en pacientes que consultan a un neurólogo privado u hospitalario por un evento sugestivo de EM y para quienes se utiliza el conjunto completo de pruebas para diagnosticar la EM según los criterios de 2017 y 2024, dentro de los plazos de la atención rutinaria (posibles retrasos de varias semanas antes de la RMN, antes de la consulta oftalmológica, antes de la punción lumbar y análisis de IgG y cadenas ligeras kappa).

Un trabajo previo estudió el rendimiento de los criterios de McDonald 2017 en comparación con las tres versiones anteriores basándose en pruebas realizadas a 2.220 pacientes en Lorena que habían experimentado un primer evento sospechoso de EM remitente-recurrente entre 2002 y 2020. En la evaluación inicial (primera serie de pruebas y primera consulta neurológica): el 54% de los pacientes tenían EM remitente-recurrente según McDonald 2017, en comparación con el 37% según la versión anterior de 2010. Este aumento del 17% en el número de pacientes diagnosticados en esta etapa de atención contrasta con el aumento del 24-39% en pacientes diagnosticados utilizando McDonald 2017 en comparación con 2010 reportado en la literatura existente, principalmente debido a las condiciones arbitrarias para la sobreselección de pacientes en las cohortes de la literatura y el uso cuasi-experimental de todos los exámenes disponibles (particularmente análisis de LCR) (Ferrand et al. 2023).

El objetivo de este estudio es documentar el porcentaje de pacientes diagnosticados con EM al inicio de la atención neurológica utilizando los criterios de McDonald 2024 en comparación con los anteriores criterios de McDonald 2017 tras un primer evento sugestivo de EM. Este evento puede haber sido sugestivo de una recaída, progresión o examen que muestre lesiones sugestivas sin síntomas relacionados, de acuerdo con el alcance de estos nuevos criterios. Las pruebas realizadas para hacer el diagnóstico incluirán todas las técnicas propuestas por los criterios de 2024, en particular la posibilidad de utilizar datos de imágenes cerebrales SWI, RMN de los nervios ópticos y consulta oftalmológica, y el estudio de cadenas ligeras kappa en LCR y suero. Los plazos y condiciones para realizar y analizar estos exámenes serán los de la atención rutinaria, al igual que la frecuencia de las evaluaciones neurológicas clínicas y el seguimiento del paciente.

Este trabajo también proporcionará una oportunidad para buscar un umbral óptimo para la positividad del índice kappa en el LCR.

Objetivo principal Comparar el porcentaje de pacientes diagnosticados con EM tras la evaluación inicial según los criterios de McDonald 2024 y aquellos diagnosticados según los criterios de McDonald 2017 entre pacientes atendidos por sospecha de EM.

Objetivos secundarios

1. Comparar el porcentaje de pacientes diagnosticados con EM durante el seguimiento según los criterios de McDonald 2024 y aquellos según los criterios de McDonald 2017.
2. Documentar la necesidad de utilizar las nuevas técnicas de examen que aparecen en los criterios de 2024 para hacer el diagnóstico, en la etapa inicial o durante el seguimiento (RMN cerebral con SWI, RMN de nervios ópticos, datos de examen oftalmológico, índice kappa).

3. Determinar el umbral óptimo del índice kappa para distinguir entre pacientes con BO y aquellos sin BO (considerando las BO como el estándar de oro) para pacientes que se benefician de este ensayo en el laboratorio de bioquímica del Hospital Universitario de Nancy:

   Definiciones Consulta basal: consulta/hospitalización inicial durante la cual se busca la opinión del neurólogo respecto al diagnóstico de esclerosis múltiple

   • Independientemente de los síntomas que conduzcan a esta consulta: síntomas recientes, síntomas que datan de varios años, varios episodios previos en lugar de solo uno, hallazgos radiológicos aislados que plantean la cuestión de la EM presintomática, etc.

   Atención inicial: período que incluye la consulta basal y cualquier prueba que contribuya a la sospecha de EM, ya sea que se hayan realizado antes de la consulta, independientemente de cuánto tiempo atrás (una resonancia magnética que data de varios años y que muestra lesiones que pueden usarse para el diagnóstico se considera parte de esta atención inicial), o después de la consulta, hasta un máximo de tres meses después (cualquier examen después de basal + 90 días se considera un examen de seguimiento).

   Pruebas para sospecha de EM: cualquier examen que pueda sugerir o contribuir al diagnóstico de EM, incluyendo:

   • RMN del cerebro +/- nervios ópticos, independientemente de las secuencias utilizadas. Las secuencias que probablemente contribuyan al diagnóstico de la EM son: todas las secuencias T2 y/o FLAIR que cubren el cerebro (2D o 3D), todas las secuencias T1 después de la inyección de medio de contraste basado en gadolinio que cubren el cerebro (2D o 3D, spin echo o gradient echo), todas las secuencias de susceptibilidad magnética que cubren el cerebro (SWI, SWAN, etc.), todas las secuencias T2 +/- FLAIR, FSEIR, etc. que cubren los nervios ópticos en vista coronal, todas las secuencias T1 después de la inyección de medio de contraste de gadolinio +/- saturación de señal de grasa que cubren los nervios ópticos en vista coronal.

     o Un examen considerado "RMN cerebral suficiente" contiene al menos una secuencia T2 +/- FLAIR que cubre todo el cerebro

     • Un examen considerado "RMN de nervios ópticos suficiente" contiene al menos una secuencia T2 +/- FSEIR... coronal en los nervios ópticos

   • RMN de la médula espinal, incluyendo: RMN de toda la médula espinal y RMN que cubre solo parte de la médula espinal: RMN de la médula espinal cervical (incluyendo RMN cerebral que cubre satisfactoriamente toda la médula espinal cervical), RMN toracolumbar o lumbosacra. Las secuencias que probablemente contribuyan al diagnóstico de la EM son: secuencias T2 +/- STIR al menos sagitales (+/- cortes axiales) y secuencias T1 después de la inyección de medio de contraste de gadolinio al menos sagitales (+/- cortes axiales).

     o Un examen considerado "RMN de toda la médula espinal suficiente" contiene al menos una secuencia sagital T2 +/- STIR que cubre toda la médula espinal cervical-dorsal-lumbar (panmedular)

   • Estudio del LCR: las dos pruebas útiles para diagnosticar la EM son la búsqueda de bandas oligoclonales de IgG (isoelectroenfoque de IgG, suero y LCR) y el cálculo del índice kappa (cadenas ligeras kappa de Ig y albúmina, suero y LCR). Un estudio de LCR en el que no se realice ninguna de estas dos pruebas no se tiene en cuenta para este estudio.

     o El índice kappa se calculará a priori solo para pacientes atendidos en el Hospital Universitario de Nancy. El umbral de positividad para cumplir el criterio "LCR" de los criterios de 2024 seleccionado para este estudio es 6.1 (utilizado en la publicación de los criterios).

     o En un segundo paso, se buscará un umbral que pueda ser más óptimo que 6.1, un umbral que discrimine entre pacientes con BO y aquellos sin BO. (todos los demás criterios permaneciendo iguales).

   • Consulta oftalmológica: pueden realizarse varias pruebas durante esta consulta que pueden contribuir al diagnóstico de EM. Una consulta en la que no se realice ninguna de estas pruebas no se incluye en este estudio. Estas pruebas son:

     o Medición de la agudeza visual lejana (disminución significativa de la agudeza visual en uno o ambos ojos)

     • Examen de fondo de ojo (edema o atrofia de uno o ambos discos ópticos)
     • Medición del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) (u otras capas consideradas relevantes) peripapilar en OCT (aumento o disminución del grosor de una o ambas RNFL u otras capas consideradas relevantes)
     • Prueba de campo visual (escotoma sugestivo de neuritis óptica)
     • Prueba de potenciales evocados visuales (resultados patológicos sugestivos de neuritis óptica, como prolongación y/o disminución de la amplitud de P100)

   Criterios diagnósticos: establecidos utilizando los criterios publicados y su interpretación práctica, como se establece en los Apéndices 1 y 2.

   • Apéndice 1: Criterios diagnósticos de McDonald 2017 para EM remitente-recurrente y EM primaria progresiva: las dos posibles formas de inicio con estos criterios. Los pacientes que no presentaron ningún síntoma sugestivo de EM en la evaluación inicial, y que solo fueron evaluados porque un examen (principalmente RMN) realizado por razones distintas a síntomas sugestivos de EM reveló una o más lesiones sugestivas de EM (casos de síndrome radiológicamente aislado), nunca pueden ser diagnosticados de EM utilizando estos criterios de 2017.

   • Apéndice 2: Criterios diagnósticos de McDonald 2024 para EM: todas las formas de inicio (recurrente, progresiva, lesión sugestiva de EM en la RMN sin síntomas sugestivos de EM).

   o Tenga en cuenta que los criterios de 2024 introducen matices para pacientes menores de edad (diagnóstico diferencial correcto con ADEM, MOGAD, etc.) que no pueden tenerse fácilmente en cuenta en este estudio, y se requiere al menos un criterio adicional para pacientes de 50 años o más en el momento del diagnóstico

   • Varios casos son posibles en la fecha en que estos criterios se aplican a un paciente determinado (al final del tratamiento inicial para el objetivo principal):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodología Se proporciona información al paciente durante la consulta basal, basándose en el principio de no oposición (investigación fuera del RIPH, ya que no hay cambio en la atención estándar).

   Como parte de la atención estándar, el neurólogo utiliza todas las herramientas diagnósticas necesarias para establecer un diagnóstico de EM según los criterios actuales (McDonald 2024). En particular:

   • Una RMN cerebral con al menos una secuencia T2 +/- FLAIR 2D o 3D que cubra todo el cerebro se considera rutinaria (la ausencia de al menos una RMN cerebral en el manejo inicial conduce a la exclusión del paciente). Esta RMN puede haberse realizado en cualquier momento antes de la consulta basal y hasta 90 días después.

   • Muchos de los criterios de 2017 y 2024 requieren técnicas adicionales más allá de la secuencia T2 +/- FLAIR: secuencia T1 con inyección de gadolinio, secuencia SWI, RMN T2 +/- FLAIR y T1 de nervios ópticos con inyección de gadolinio, RMN T2 y T1 de la médula espinal con inyección de gadolinio, esencialmente.
   • El neurólogo puede solicitar que la RMN cerebral inicial se complemente con estas secuencias, en radiología en el CHRU o CHR si estas secuencias no se han realizado (o son ininterpretables) y el diagnóstico no puede hacerse solo con la RMN. El retraso debe ser entonces un máximo de 90 días después de la consulta basal para cumplir con este período de "atención inicial".

   La prueba del líquido cefalorraquídeo (LCR) para bandas oligoclonales de IgG (y el índice kappa para pacientes cuyo LCR se envía al laboratorio de bioquímica del Hospital Universitario de Nancy) se realiza rutinariamente dentro de los 90 días posteriores a la consulta basal (o potencialmente realizada antes de esta visita basal) (a menos que haya contraindicaciones para el procedimiento, el paciente se niegue, o se cumplan todos los criterios sin necesidad de este examen).

   • Una consulta oftalmológica también se realizará rutinariamente en el CHRU o CHR (o en práctica privada si hay un informe disponible y con todos los medios implementados para diagnosticar daño del nervio óptico) si el diagnóstico no se hace después de los exámenes iniciales (particularmente RMN cerebral), dentro de un máximo de 90 días después de la consulta basal.

   Cada caso se reporta al neurólogo investigador de manera continua por el neurólogo responsable de la consulta basal en el Hospital Universitario de Nancy y el Hospital Mercy.

   Se utiliza un CRF para cada paciente y se completa retrospectivamente leyendo el informe del neurólogo del Hospital Universitario de Nancy o del Hospital Regional de Metz-Thionville, y utilizando todas las fuentes disponibles: informes de RMN, informes de consulta oftalmológica, lecturas de imágenes de RMN, análisis de resultados de pruebas de LCR, etc.

   La frecuencia de visitas clínicas y exámenes de seguimiento adicionales, la naturaleza de estas investigaciones y el posible uso de tratamientos, particularmente tratamientos a largo plazo para la EM, son sistemáticamente los de la atención estándar.

   Solo el análisis del índice kappa en el LCR se añade para pacientes cuyo LCR se envía al laboratorio de bioquímica del Hospital Universitario de Nancy (pacientes atendidos en consulta en el Hospital Universitario de Nancy). Este análisis adicional no implica ningún procedimiento/intervención adicional a los ya realizados en la atención rutinaria para el paciente.

   Este análisis del índice kappa se realizará para cualquier muestra de LCR y plasma suficiente para electroforesis convencional por isoelectroenfoque de inmunoglobulina G en LCR y plasma (una prueba de referencia ya realizada rutinariamente para estos pacientes) Y análisis del índice kappa. Los kits de reactivos serán proporcionados por el laboratorio industrial que comercializa esta prueba, que será reconocido en la publicación.

   Todos los pacientes serán evaluados utilizando los criterios de 2017 y 2024 por el mismo neurólogo-investigador.

   Análisis estadístico Las características sociodemográficas, clínicas, biológicas y de imagen de los pacientes incluidos se describirán por su media y varianza para variables cuantitativas y su proporción para variables categóricas. Se aplicarán los algoritmos para cada criterio diagnóstico (2017 y 2024), y se calcularán las proporciones de pacientes diagnosticados entre todos los sujetos incluidos.

   Las proporciones de sujetos diagnosticados por cada algoritmo de criterios (presentadas con su intervalo de confianza del 95%) se compararán utilizando una prueba de Chi² pareada (McNemar). Esta comparación se realizará en la evaluación inicial, a los 6 meses, un año y dos años de seguimiento.

   La contribución de cada síntoma (clínico, biológico y de imagen) al establecimiento del diagnóstico por cada algoritmo en la evaluación inicial se analizará calculando su sensibilidad y especificidad, con su intervalo de confianza del 95%, y calculando el índice de Youden y la precisión.

   La búsqueda de un umbral discriminante para el índice de cadenas ligeras kappa utilizará varios umbrales propuestos en la literatura, y también puede basarse en umbrales específicos de la muestra después de la visualización de su distribución en la muestra disponible según la presencia o ausencia de BO tomadas como estándar de oro. Para cada umbral, se calcularán la sensibilidad y especificidad. Además, se establecerá una curva ROC, con el área bajo la curva y su intervalo de confianza del 95%. El umbral óptimo puede elegirse basándose en esta curva.

   Prever un análisis de sensibilidad al no utilizar la posibilidad de confirmar la diseminación espacial y temporal por la clínica en los criterios de 2017 (ya que estas posibilidades de confirmar la diseminación espacial y temporal por la clínica ya no existen en los criterios de 2024, y estos criterios en 2017 fueron una fuente de imprecisiones significativas).

   Grado esperado de significación estadística: P < 0.05, no se planea corrección del umbral de riesgo alfa.

   Ética y autorizaciones Investigación no intervencionista que reutiliza datos de salud adquiridos en atención rutinaria (investigación que no involucra sujetos humanos). Esta investigación está registrada en el registro de procesamiento de datos bajo MR004 (metodología de referencia) (CNIL: comisión nacional de informática y libertades, Comisión Nacional de Informática y Libertades, Francia) bajo el número 2025PI019-663. Según el MR004, la inclusión de pacientes se basa en el principio de no oposición al uso de sus datos de salud para fines de investigación con la provisión de un documento de información y un formulario de posible objeción a cada paciente incluido.

   Resultados esperados y estrategias alternativas? Una mejora modesta en los criterios diagnósticos de 2024 en comparación con los de 2017 en términos del tiempo entre la primera consulta neurológica y el diagnóstico real realizado por el neurólogo. Esta superioridad probablemente será más significativa en ciertas poblaciones específicas, simplemente porque los criterios de 2017 no se aplicaban realmente a estos pacientes: pacientes con síndrome radiológicamente aislado, poblaciones menores de edad, etc.

   Beneficios para los pacientes a corto y medio plazo. Identificar el alcance real de los criterios de 2024, que son más exigentes en términos de pruebas diagnósticas, permitirá limitar el uso de estas pruebas a casos específicos. Este estudio también permitirá refinar el valor real de estos criterios en la vida real, para guiar futuras versiones de estos criterios hacia una posible simplificación de los algoritmos de decisión y las pruebas utilizadas. Si se mantiene la "precisión" diagnóstica con procedimientos simplificados, se reducirá el riesgo de error o diagnóstico erróneo en el momento crucial del diagnóstico.