Jämförelse av prestandan hos 2024 och 2017 års McDonald-kriterier för diagnos av multipel skleros i verkliga livet (DIAG24)

Efter initiala symptom som tyder på multipel skleros (MS), när neurologiska och icke-neurologiska differentialdiagnoser har uteslutits, är frågan om inflammationen i centrala nervsystemet (CNS) kommer att fortskrida och leda till permanent funktionsnedsättning. Strikt taget kan termen "multipel skleros" endast användas när det finns säkerhet för att inflammationen kommer att bestå, med potential att påverka hela CNS under de kommande åren. Per definition är MS en kronisk progressiv sjukdom, i motsats till isolerade inflammatoriska händelser över tid. Denna distinktion är särskilt sann i fallet med en första händelse som tyder på ett MS-relaps, vilket kan förebåda en relapserande-remitterande (RR) form av MS (85 % av MS-fall (Jakimovski et al. 2024)). Trots detta kommer en tredjedel av patienter vid 30 års ålder som har upplevt ett sådant relaps att förbli utan nya tecken på klinisk eller radiologisk aktivitet och därför utan MS-diagnos (Chung et al. 2020).

Denna nödvändiga diagnostiska försiktighet efter en första händelse som tyder på sjukdomen kan tyvärr leda till en betydande försening av starten av grundläggande behandling för sjukdomen. Om behandling endast startas efter en ny klinisk eller radiologisk händelse kan flera år förflyta, och detta kan leda till högre nivåer av funktionsnedsättning på lång sikt (Iaffaldano et al. 2021).

Diagnoskriterierna för MS, särskilt relapserande-remitterande MS, har alltid utformats för att påskynda diagnosen efter de första symptomen som tyder på sjukdomen (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017). Detta var fallet med den första versionen av McDonald-kriterierna publicerade 2001 jämfört med de tidigare Poser-kriterierna (McDonald et al. 2001), och efterföljande revisioner av dessa kriterier har visat en högre procentandel patienter diagnostiserade i de tidiga skedena av vård jämfört med denna första version (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

På den 40:e kongressen för European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (september 2024, Köpenhamn) presenterades "McDonald 2024"-kriterierna för diagnos av MS. De markerar en verklig förändring från tidigare versioner av dessa kriterier på flera sätt:

• Distinktionen mellan relapserande-remitterande och progressiva former är inte längre central, eftersom kriterierna är ganska lika oavsett insättningssätt
• Patienter med radiologiskt isolerade syndrom kan potentiellt diagnostiseras med MS även om de är "presymptomatiska"
• Möjligheten att bekräfta rumslig och tidsmässig disseminering med kliniska data oavsett ytterligare tester är inte längre giltig. Definitionen av rumslig och tidsmässig disseminering, och alla ytterligare kriterier, baseras på resultaten av ytterligare biologiska eller morfologiska tester.
• Rumslig disseminering är inte längre nödvändig för diagnos, vilken kan göras med en enda läsion på en typisk MRI-plats (och tillräckliga ytterligare kriterier).
• Tidsmässig disseminering är inte längre nödvändig för diagnos; den blir ett ytterligare kriterium som andra.
• Bland de ytterligare kriterier som kan krävas i vissa diagnostiska situationer finns närvaron av läsioner med centrala ven-tecken i susceptibility-weighted imaging (SWI)-sekvenser på hjärn-MRI, eller närvaron av minst en läsion med en paramagnetisk kant på samma sekvens
• De typiska platser som nödvändigtvis påverkas inkluderar en femte plats: optiska nervtrådar, vars läsioner kan bekräftas genom oftalmologisk undersökning, visuellt framkallade potentialer eller MRI av optiska nervtrådar
• Intratekal syntes av immunoglobulin G (IgG) kan bekräftas genom närvaron av oligoklonala band av IgG (OB) i cerebrospinalvätskan (CSF), men också, med dessa nya kriterier, genom en ökning av kappa lättkedje-index (kappa-index). Denna kvantitativa metod är lätt uppnåelig av biologiska team med liten specialisering i studien av OB och är inte dyr. I litteraturen är en ökning av kappa-indexet ekvivalent med närvaron av OB för diagnos av MS efter en första demyeliniserande händelse (Levraut et al. 2023). Beräkningen av detta index skulle därför kunna ersätta sökandet efter OB, och de nya kriterierna inkluderar möjligheten att ha antingen test positivt som ett diagnostiskt argument. Emellertid återstår tröskelvärdet som används för att anse detta index "ökat", dvs. till förmån för diagnos, att fastställas (Hegen et al. 2023). Tröskelvärdet 6.1 verkar vara det mest sannolika att antas.

Alla dessa förändringar behöver fortfarande studeras i verkligheten: prestandan för alla dessa nya kriterier när det gäller procentandelen patienter som får en MS-diagnos efter initial neurologisk vård jämfört med den tidigare versionen (känd som "McDonald 2017") återstår att fastställa. "Verkligheten" betyder: på patienter som konsulterar en privat eller sjukhusneurolog för en händelse som tyder på MS och för vilka hela uppsättningen tester för att diagnostisera MS enligt 2017- och 2024-kriterierna används, inom ramarna för rutinvård (potentiella förseningar av flera veckor före MRI, före oftalmologisk konsultation, före lumbalpunktion och analys av IgG och kappa lättkedjor).

Ett tidigare arbete studerade prestandan för 2017 McDonald-kriterierna i jämförelse med de tre tidigare versionerna baserat på tester utförda på 2 220 patienter i Lorraine som hade upplevt en första misstänkt relapserande-remitterande MS-händelse mellan 2002 och 2020. Vid den initiala bedömningen (första serien av tester och första neurologiska konsultationen): 54 % av patienterna hade relapserande-remitterande MS enligt McDonald 2017, jämfört med 37 % enligt den tidigare 2010-versionen. Denna 17 % ökning av antalet patienter diagnostiserade i detta skede av vård kontrasterar med den 24-39 % ökningen av patienter diagnostiserade med McDonald 2017 jämfört med 2010 som rapporterats i den befintliga litteraturen, främst på grund av de godtyckliga villkoren för överurval av patienter i kohorterna i litteraturen och det kvasiexperimentella användandet av alla tillgängliga undersökningar (särskilt CSF-analys) (Ferrand et al. 2023).

Syftet med denna studie är att dokumentera procentandelen patienter diagnostiserade med MS i början av neurologisk vård med McDonald 2024-kriterierna jämfört med de tidigare McDonald 2017-kriterierna efter en första händelse som tyder på MS. Denna händelse kan ha varit suggestiv för ett relaps, progression eller undersökning som visar suggestiva läsioner utan relaterade symptom, i enlighet med omfattningen av dessa nya kriterier. Testerna som utförs för att ställa diagnosen kommer att inkludera alla tekniker som föreslås av 2024-kriterierna, särskilt möjligheten att använda SWI-hjärnavbildningsdata, MRI av optiska nervtrådar och oftalmologisk konsultation, och studien av kappa lättkedjor i CSF och serum. Tidsfristerna och villkoren för att utföra och analysera dessa undersökningar kommer att vara de för rutinvård, liksom frekvensen av kliniska neurologiska bedömningar och patientuppföljning.

Detta arbete kommer också att ge möjlighet att söka efter en optimal tröskel för kappa-index-positivitet i CSF.

Primärt mål Jämföra procentandelen patienter diagnostiserade med MS efter initial bedömning enligt McDonald 2024-kriterierna och de som diagnostiserats enligt McDonald 2017-kriterierna bland patienter som ses för misstänkt MS.

Sekundära mål

1. Jämföra procentandelen patienter diagnostiserade med MS under uppföljning enligt McDonald 2024-kriterierna och de enligt McDonald 2017-kriterierna.
2. Dokumentera behovet av att använda de nya undersökningsteknikerna som dyker upp i 2024-kriterierna för att ställa diagnos, i det initiala skedet eller under uppföljning (hjärn-MRI med SWI, optisk nerv-MRI, oftalmologiska undersökningsdata, kappa-index).

3. Bestämma den optimala kappa-index-tröskeln för att skilja mellan patienter med OB och de utan (OB anses vara guldstandard) för patienter som drar nytta av denna analys i biokemilaboratoriet på Nancy universitetssjukhus:

   Definitioner Baslinjekonsultation: initial konsultation/inneliggande vård under vilken neurologens åsikt angående diagnosen multipel skleros efterfrågas

   • Oavsett symptom som leder till denna konsultation: nyligen uppträdda symptom, symptom som daterar sig tillbaka flera år, flera tidigare episoder snarare än bara en, isolerade radiologiska fynd som väcker frågan om presymptomatisk MS, etc.

   Initial vård: period som inkluderar baslinjekonsultationen och eventuella tester som bidrar till misstanken om MS, oavsett om de utfördes före konsultationen, oavsett hur länge sedan (en MRI-skanning som daterar sig tillbaka flera år och visar läsioner som kan användas för diagnos anses vara en del av denna initiala vård), eller efter konsultationen, upp till maximalt tre månader senare (varje undersökning efter baslinje + 90 dagar anses vara en uppföljningsundersökning).

   Tester för misstänkt MS: varje undersökning som kan tyda på eller bidra till diagnosen MS, inklusive:

   • MRI av hjärnan +/- optiska nervtrådar, oavsett sekvenser som används. Sekvenserna som sannolikt bidrar till diagnosen MS är: alla T2- och/eller FLAIR-sekvenser som täcker hjärnan (2D eller 3D), alla T1-sekvenser efter injektion av gadolinium-baserat kontrastmedel som täcker hjärnan (2D eller 3D, spin echo eller gradient echo), alla magnetiska susceptibilitetssekvenser som täcker hjärnan (SWI, SWAN, etc.), alla T2-sekvenser +/- FLAIR, FSEIR, etc. som täcker optiska nervtrådar i koronal vy, alla T1-sekvenser efter injektion av gadoliniumkontrastmedel +/- fetsignal mättnad som täcker optiska nervtrådar i koronal vy.

     o En undersökning som anses "tillräcklig hjärn-MRI" innehåller minst en T2 +/- FLAIR-sekvens som täcker hela hjärnan

     • En undersökning som anses "tillräcklig optisk nerv-MRI" innehåller minst en T2 +/- FSEIR... koronal sekvens på optiska nervtrådar

   • Ryggmärgs-MRI, inklusive: hel ryggmärgs-MRI och MRI som täcker endast en del av ryggmärgen: cervikal ryggmärgs-MRI (inklusive hjärn-MRI som tillfredsställande täcker hela den cervikala ryggmärgen), torakolumbal eller lumbosakral MRI. Sekvenserna som sannolikt bidrar till diagnosen MS är: T2 +/- STIR-sekvenser åtminstone sagittala (+/- axiella skivor) och T1-sekvenser efter injektion av gadoliniumkontrastmedel åtminstone sagittala (+/- axiella skivor).

     o En undersökning som anses vara "tillräcklig hel ryggmärgs-MRI" innehåller minst en sagittal T2 +/- STIR-sekvens som täcker hela cervikal-dorsal-lumbal ryggmärgen (pan-medullär)

   • CSF-studie: de två testerna användbara för att diagnostisera MS är sökandet efter oligoklonala band av IgG (isoelektrofokusering av IgG, serum och CSF) och beräkningen av kappa-indexet (kappa lättkedjor av Ig och albumin, serum och CSF). En CSF-studie där inget av dessa två test utförs tas inte med i denna studie.

     o Kappa-indexet kommer att beräknas a priori endast för patienter som ses på Nancy universitetssjukhus. Positivitetströskeln för att uppfylla "CSF"-kriteriet i 2024-kriterierna som valts för denna studie är 6.1 (använd i publiceringen av kriterierna).

     o I ett andra steg kommer en tröskel som kan vara mer optimal än 6.1 att sökas, en tröskel som diskriminerar mellan patienter med OB och de utan. (alla andra kriterier förblir lika).

   • Oftalmologisk konsultation: flera tester kan utföras under denna konsultation som kan bidra till diagnosen MS. En konsultation där inget av dessa test utförs ingår inte i denna studie. Dessa test är:

     o Mätning av distans synskärpa (betydande minskning av synskärpa i ett eller båda ögon)

     • Fundusundersökning (ödem eller atrofi av en eller båda optiska skivor)
     • Mätning av RNFL-tjocklek (eller andra lager som anses relevanta) peripapillärt i OCT (ökning eller minskning av tjockleken på en eller båda RNFL eller andra lager som anses relevanta)
     • Synfältstest (skotom som tyder på optisk neurit)
     • Test av visuellt framkallade potentialer (patologiska resultat som tyder på optisk neurit, såsom förlängning och/eller minskad amplitud av P100)

   Diagnoskriterier: fastställda med de publicerade kriterierna och deras praktiska tolkning, som anges i bilagorna 1 och 2.

   • Bilaga 1: McDonald 2017-diagnoskriterier för relapserande-remitterande MS och primär progressiv MS: de två möjliga insättningsformerna med dessa kriterier. Patienter som inte presenterade några symptom som tydde på MS vid initial bedömning, och som endast bedömdes eftersom en undersökning (främst MRI) utförd av andra skäl än symptom som tydde på MS avslöjade en eller flera läsioner som tydde på MS (fall av radiologiskt isolerat syndrom), kan aldrig diagnostiseras med MS med dessa 2017-kriterier.

   • Bilaga 2: McDonald 2024-diagnoskriterier för MS: alla insättningsformer (relapserande, progressiv, MS-suggestiv läsion på MRI utan MS-suggestiva symptom).

   o Observera att 2024-kriterierna introducerar nyanser för minderåriga patienter (korrekt differentialdiagnos med ADEM, MOGAD, etc.) som inte lätt kan beaktas i denna studie, och minst ett ytterligare kriterium krävs för patienter som är 50 år eller äldre vid tidpunkten för diagnos

   • Flera fall är möjliga på det datum dessa kriterier tillämpas på en given patient (i slutet av initial vård för det primära målet):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologi Information tillhandahålls till patienten under baslinjekonsultationen, baserat på principen om icke-opposition (forskning utanför RIPH, eftersom det inte finns någon förändring i standardvård).

   Som en del av standardvård använder neurologen alla diagnostiska verktyg som behövs för att fastställa en MS-diagnos enligt de nuvarande kriterierna (McDonald 2024). Särskilt:

   • En hjärn-MRI med minst en T2 +/- FLAIR 2D- eller 3D-sekvens som täcker hela hjärnan anses vara rutin (avsaknaden av minst en hjärn-MRI i den initiala vården leder till uteslutning av patienten). Denna MRI-skanning kan ha utförts när som helst före baslinjekonsultationen och upp till 90 dagar efter.

   • Många av 2017- och 2024-kriterierna kräver ytterligare tekniker utöver T2 +/- FLAIR-sekvensen: T1-sekvens med gadoliniuminjektion, SWI-sekvens, T2 +/- FLAIR och T1-MRI av optiska nervtrådar med gadoliniuminjektion, T2- och T1-MRI av ryggmärgen med gadoliniuminjektion, i huvudsak.
   • Neurologen kan begära att den initiala hjärn-MRI:n kompletteras med dessa sekvenser, i radiologi på CHRU eller CHR om dessa sekvenser inte har utförts (eller är otydbara) och diagnosen inte kan ställas med MRI:n ensam. Förseningen måste då vara maximalt 90 dagar efter baslinjekonsultationen för att följa denna "initiala vård"-period.

   Cerebrospinalvätsketestning (CSF) för oligoklonala IgG-band (och kappa-indexet för patienter vars CSF skickas till biokemilaboratoriet på Nancy universitetssjukhus) utförs rutinmässigt inom 90 dagar från baslinjekonsultationen (eller potentiellt utfört före detta baslinjebesök) (såvida det inte finns kontraindikationer för proceduren, patienten vägrar, eller alla kriterier uppfylls utan behov av denna undersökning).

   • En oftalmologisk konsultation kommer också att utföras rutinmässigt på CHRU eller CHR (eller i privat praktik om ett utlåtande finns tillgängligt och med alla medel som implementerats för att diagnostisera optisk nervskada) om diagnosen inte ställs efter de initiala undersökningarna (särskilt hjärn-MRI), inom maximalt 90 dagar efter baslinjekonsultationen.

   Varje fall rapporteras till den utredande neurologen löpande av neurologen ansvarig för baslinjekonsultationen på Nancy universitetssjukhus och Mercy Hospital.

   Ett CRF används för varje patient och fylls i retrospektivt genom att läsa rapporten från neurologen på Nancy universitetssjukhus eller Metz-Thionville Regional Hospital, och genom att använda alla tillgängliga källor: MRI-rapporter, oftalmologiska konsultationsrapporter, MRI-bildläsningar, analys av cerebrospinalvätsketestresultat, etc.

   Frekvensen av kliniska besök och ytterligare uppföljningsundersökningar, arten av dessa utredningar och det möjliga användandet av behandlingar, särskilt långvariga MS-behandlingar, är systematiskt de för standardvård.

   Endast analysen av kappa-indexet i CSF läggs till för patienter vars CSF skickas till biokemilaboratoriet på Nancy universitetssjukhus (patienter som ses i konsultation på Nancy universitetssjukhus). Denna ytterligare analys involverar inga ytterligare procedurer/ingrepp utöver de som redan utförts i rutinvård för patienten.

   Denna kappa-indexanalys kommer att utföras för alla CSF- och plasmaprov som är tillräckliga för konventionell elektrofores genom isoelektrofokusering av immunoglobulin G i CSF och plasma (ett referenstest som redan utförs rutinmässigt för dessa patienter) OCH kappa-indexanalys. Reagenskit kommer att tillhandahållas av det industriella laboratoriet som marknadsför detta test, vilket kommer att erkännas i publikationen.

   Alla patienter kommer att bedömas med 2017- och 2024-kriterierna av samma neurolog-utredare.

   Statistisk analys De socio-demografiska, kliniska, biologiska och avbildningsegenskaperna för de inkluderade patienterna kommer att beskrivas med deras medelvärde och varians för kvantitativa variabler och deras proportion för kategoriska variabler. Algoritmerna för varje diagnostiskt kriterium (2017 och 2024) kommer att tillämpas, och proportionerna av diagnostiserade patienter bland alla inkluderade ämnen kommer att beräknas.

   Proportionerna av ämnen diagnostiserade av varje kriteriealgoritm (presenterade med deras 95 % konfidensintervall) kommer att jämföras med ett parade Chi²-test (McNemar). Denna jämförelse kommer att utföras vid den initiala bedömningen, vid 6 månader, ett år och två års uppföljning.

   Bidraget från varje symptom (kliniskt, biologiskt och avbildning) till fastställandet av diagnosen av varje algoritm vid den initiala bedömningen kommer att analyseras genom att beräkna deras sensitivitet och specificitet, med deras 95 % konfidensintervall, och genom att beräkna Youden-indexet och noggrannheten.

   Sökandet efter en diskriminerande tröskel för lättkedje-kappa-indexet kommer att använda olika trösklar som föreslagits i litteraturen, och kan också baseras på trösklar specifika för provet efter visualisering av deras fördelning i det tillgängliga provet enligt närvaron eller frånvaron av BOC som tas som guldstandard. För varje tröskel kommer sensitivitet och specificitet att beräknas. Dessutom kommer en ROC-kurva att fastställas, med area under kurvan och dess 95 % konfidensintervall. Den optimala tröskeln kan väljas baserat på denna kurva.

   Förutse en sensitivitetsanalys genom att inte använda möjligheten att bekräfta rumslig och tidsmässig disseminering av kliniken i 2017-kriterierna (eftersom dessa möjligheter att bekräfta rumslig och tidsmässig disseminering av kliniken inte längre existerar i 2024-kriterierna, och dessa kriterier 2017 var en källa till betydande felaktigheter).

   Förväntad grad av statistisk signifikans: P < 0,05, ingen korrigering av alfarisktröskeln planerad.

   Etik och tillstånd Icke-interventionell forskning som återanvänder hälsodata förvärvade i rutinvård (forskning som inte involverar människor). Denna forskning är registrerad i databehandlingsregistret under MR004 (méthodologie de référence, referensmetodologi) (CNIL : commission nationale de l'informatique et des libertés, National Commission for Information Technology and Civil Liberties, Frankrike) under nummer 2025PI019-663. Enligt MR004 baseras inkluderingen av patienter på principen om icke-opposition till användningen av deras hälsodata för forskningsändamål med tillhandahållande av ett informationsdokument och ett formulär för potentiell invändning till varje inkluderad patient.

   Förväntade resultat och alternativa strategier? En blygsam förbättring av 2024-diagnoskriterierna jämfört med 2017 vad gäller tiden mellan den första neurologiska konsultationen och den faktiska diagnosen som ställs av neurologen. Denna överlägsenhet kommer förmodligen att vara mer betydande i vissa specifika populationer, helt enkelt för att 2017-kriterierna inte riktigt tillämpades på dessa patienter: patienter med radiologiskt isolerat syndrom, minderåriga populationer, etc.

   Fördelar för patienter på kort och medellång sikt. Identifieringen av det verkliga omfånget av 2024-kriterierna, som är mer krävande när det gäller diagnostiska tester, kommer att göra det möjligt att begränsa användningen av dessa tester till specifika fall. Denna studie kommer också att göra det möjligt att förfina det verkliga värdet av dessa kriterier i verkligheten, för att vägleda framtida versioner av dessa kriterier mot en möjlig förenkling av beslutsalgoritmerna och använda tester. Om diagnostisk "noggrannhet" upprätthålls med förenklade procedurer kommer risken för fel eller feldiagnos vid det avgörande ögonblicket av diagnos att minskas.