Porovnání výkonnosti McDonaldových kritérií z roku 2024 a 2017 pro diagnostiku roztroušené sklerózy v reálném životě (DIAG24)

Po počátečních příznacích naznačujících roztroušenou sklerózu (RS) a po vyloučení neurologických i neneurologických diferenciálních diagnóz vyvstává otázka, zda zánět v centrálním nervovém systému (CNS) bude postupovat a povede k trvalému postižení. Přísně vzato lze termín „roztroušená skleróza“ použít pouze tehdy, existuje-li jistota, že zánět přetrvá, s potenciálem ovlivnit celé CNS v nadcházejících letech. Podle definice je RS chronické progresivní onemocnění, na rozdíl od izolovaných zánětlivých událostí v průběhu času. Toto rozlišení platí zejména v případě prvního záchvatu naznačujícího relaps RS, který může předznamenávat relabující-remitující (RR) formu RS (85 % případů RS (Jakimovski et al. 2024)). Přesto ve věku 30 let zůstane jedna třetina pacientů, kteří prodělali takový relaps, bez nových známek klinické nebo radiologické aktivity, a tedy bez diagnózy RS (Chung et al. 2020).

Tato nezbytná diagnostická opatrnost po první události naznačující onemocnění bohužel může vést k výraznému zpoždění zahájení základní léčby onemocnění. Pokud se léčba zahájí až po nové klinické nebo radiologické události, může uplynout několik let, což může dlouhodobě vést k vyšší míře postižení (Iaffaldano et al. 2021).

Diagnostická kritéria pro RS, zejména pro relabující-remitující RS, byla vždy navržena tak, aby urychlila diagnózu po prvních příznacích naznačujících onemocnění (McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017). To platilo pro první verzi McDonaldových kritérií publikovaných v roce 2001 ve srovnání s předchozími Poserovými kritérii (McDonald et al. 2001), a následné revize těchto kritérií ukázaly vyšší procento pacientů diagnostikovaných v raných fázích péče ve srovnání s touto první verzí (Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

Na 40. kongresu Evropského výboru pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS) (září 2024, Kodaň) byla představena kritéria „McDonald 2024“ pro diagnózu RS. Představují skutečnou změnu oproti předchozím verzím těchto kritérií v několika ohledech:

• Rozlišení mezi relabující-remitující a progresivní formou již není klíčové, protože kritéria jsou poměrně podobná bez ohledu na způsob nástupu.
• Pacienti s radiologicky izolovanými syndromy mohou být potenciálně diagnostikováni s RS, i když jsou „předsymptomatičtí“.
• Možnost potvrdit prostorovou a časovou diseminaci pomocí klinických údajů bez ohledu na další testy již neplatí. Definice prostorové a časové diseminace a všech dalších kritérií je založena na výsledcích dalších biologických nebo morfologických testů.
• Prostorová diseminace již není nutná pro diagnózu, která může být stanovena na základě jedné léze v typické lokalizaci na MRI (a dostatečných dalších kritérií).
• Časová diseminace již není nutná pro diagnózu; stává se dalším kritériem jako ostatní.
• Mezi další kritéria, která mohou být vyžadována v určitých diagnostických situacích, patří přítomnost lézí se známkou centrální žíly v sekvencích zobrazování citlivosti na magnetickou susceptibilitu (SWI) na mozkové MRI, nebo přítomnost alespoň jedné léze s paramagnetickým lemem ve stejné sekvenci.
• Typické lokalizace, které jsou nutně postiženy, zahrnují pátou lokalizaci: optické nervy, jejichž léze mohou být potvrzeny oftalmologickým vyšetřením, zrakovými evokovanými potenciály nebo MRI optických nervů.
• Intratekální syntéza imunoglobulinu G (IgG) může být potvrzena přítomností oligoklonálních proužků IgG (OB) v mozkomíšním moku (CSF), ale také, s těmito novými kritérii, zvýšením indexu lehkých řetězců kappa (kappa index). Tato kvantitativní metoda je snadno proveditelná biologickými týmy s malou specializací na studium OB a není drahá. V literatuře je zvýšení kappa indexu ekvivalentní přítomnosti OB pro diagnózu RS po první demyelinizační události (Levraut et al. 2023). Výpočet tohoto indexu by tedy mohl nahradit hledání OB, a nová kritéria zahrnují možnost, že buď test je pozitivní jako diagnostický argument. Nicméně prahová hodnota použitá k posouzení tohoto indexu jako „zvýšeného“, tj. ve prospěch diagnózy, zůstává k určení (Hegen et al. 2023). Prahová hodnota 6,1 se zdá být nejpravděpodobnější pro přijetí.

Všechny tyto změny je stále třeba studovat v reálném životě: výkonnost všech těchto nových kritérií z hlediska procenta pacientů, kterým je stanovena diagnóza RS po počáteční neurologické péči ve srovnání s předchozí verzí (známou jako „McDonald 2017“), je třeba určit. „Reálný život“ znamená: u pacientů konzultujících soukromého nebo nemocničního neurologa pro událost naznačující RS a pro které je použita celá sada testů k diagnostice RS podle kritérií z roku 2017 a 2024, v časových rámcích rutinní péče (potenciální zpoždění několika týdnů před MRI, před oftalmologickou konzultací, před lumbální punkcí a analýzou IgG a lehkých řetězců kappa).

Předchozí práce studovala výkonnost McDonaldových kritérií z roku 2017 ve srovnání s třemi předchozími verzemi na základě testů provedených na 2 220 pacientech v Lotrinsku, kteří prodělali první podezřelou událost relabující-remitující RS mezi lety 2002 a 2020. Při počátečním hodnocení (první série testů a první neurologická konzultace): 54 % pacientů mělo relabující-remitující RS podle McDonald 2017, ve srovnání s 37 % podle předchozí verze z roku 2010. Toto 17% zvýšení počtu pacientů diagnostikovaných v této fázi péče kontrastuje s 24-39% zvýšením pacientů diagnostikovaných pomocí McDonald 2017 ve srovnání s rokem 2010 hlášeným v existující literatuře, hlavně kvůli libovolným podmínkám pro nadměrný výběr pacientů v kohortách v literatuře a kvaziexperimentálnímu použití všech dostupných vyšetření (zejména analýzy CSF) (Ferrand et al. 2023).

Cílem této studie je dokumentovat procento pacientů diagnostikovaných s RS na začátku neurologické péče pomocí McDonaldových kritérií z roku 2024 ve srovnání s předchozími McDonaldovými kritérii z roku 2017 po první události naznačující RS. Tato událost mohla naznačovat relaps, progresi nebo vyšetření ukazující sugestivní léze bez souvisejících příznaků, v souladu s rozsahem těchto nových kritérií. Testy provedené pro stanovení diagnózy budou zahrnovat všechny techniky navržené kritérii z roku 2024, zejména možnost použití údajů z mozkového zobrazování SWI, MRI optických nervů a oftalmologické konzultace, a studium lehkých řetězců kappa v CSF a séru. Lhůty a podmínky pro provedení a analýzu těchto vyšetření budou ty z rutinní péče, stejně jako frekvence klinických neurologických hodnocení a sledování pacientů.

Tato práce také poskytne příležitost k hledání optimální prahové hodnoty pro pozitivitu kappa indexu v CSF.

Primární cíl Porovnat procento pacientů diagnostikovaných s RS po počátečním hodnocení podle McDonaldových kritérií z roku 2024 a těch diagnostikovaných podle McDonaldových kritérií z roku 2017 mezi pacienty vyšetřenými pro podezření na RS.

Sekundární cíle

1. Porovnat procento pacientů diagnostikovaných s RS během sledování podle McDonaldových kritérií z roku 2024 a podle McDonaldových kritérií z roku 2017.
2. Dokumentovat potřebu použití nových vyšetřovacích technik objevujících se v kritériích z roku 2024 pro stanovení diagnózy, v počáteční fázi nebo během sledování (mozková MRI se SWI, MRI optických nervů, údaje z oftalmologického vyšetření, kappa index).

3. Stanovit optimální prahovou hodnotu kappa indexu pro rozlišení mezi pacienty s OB a bez OB (OB jsou považovány za zlatý standard) pro pacienty, kteří mají prospěch z tohoto stanovení v biochemické laboratoři Univerzitní nemocnice Nancy:

   Definice Výchozí konzultace: počáteční konzultace/hospitalizace, během které je vyžadován názor neurologa ohledně diagnózy roztroušené sklerózy

   • Bez ohledu na příznaky vedoucí k této konzultaci: nedávné příznaky, příznaky staré několik let, několik předchozích epizod spíše než jen jedna, izolované radiologické nálezy vyvolávající otázku předsymptomatické RS atd.

   Počáteční péče: období zahrnující výchozí konzultaci a případné testy přispívající k podezření na RS, ať už byly provedeny před konzultací, bez ohledu na to, jak dávno (MRI sken starý několik let a ukazující léze, které lze použít pro diagnózu, je považován za součást této počáteční péče), nebo po konzultaci, maximálně do tří měsíců později (jakékoli vyšetření po výchozím + 90 dnech je považováno za následné vyšetření).

   Testy na podezření na RS: jakékoli vyšetření, které může naznačit nebo přispět k diagnóze RS, včetně:

   • MRI mozku +/- optických nervů, bez ohledu na použité sekvence. Sekvence, které mohou přispět k diagnóze RS, jsou: všechny T2 a/nebo FLAIR sekvence pokrývající mozek (2D nebo 3D), všechny T1 sekvence po podání kontrastní látky na bázi gadolinia pokrývající mozek (2D nebo 3D, spin echo nebo gradient echo), všechny sekvence magnetické susceptibility pokrývající mozek (SWI, SWAN atd.), všechny T2 sekvence +/- FLAIR, FSEIR atd. pokrývající optické nervy v koronárním pohledu, všechny T1 sekvence po podání kontrastní látky gadolinium +/- saturace tukového signálu pokrývající optické nervy v koronárním pohledu.

     o Vyšetření považované za „dostatečnou mozkovou MRI“ obsahuje alespoň jednu T2 +/- FLAIR sekvenci pokrývající celý mozek

     • Vyšetření považované za „dostatečnou MRI optických nervů“ obsahuje alespoň jednu T2 +/- FSEIR... koronární sekvenci na optických nervech

   • MRI míchy, včetně: MRI celé míchy a MRI pokrývající pouze část míchy: MRI krční míchy (včetně mozkové MRI uspokojivě pokrývající celou krční míchu), hrudní-bederní nebo bederně-křížové MRI. Sekvence, které mohou přispět k diagnóze RS, jsou: T2 +/- STIR sekvence alespoň sagitální (+/- axiální řezy) a T1 sekvence po podání kontrastní látky gadolinium alespoň sagitální (+/- axiální řezy).

     o Vyšetření považované za „dostatečnou MRI celé míchy“ obsahuje alespoň jednu sagitální T2 +/- STIR sekvenci pokrývající celou krční-hrudní-bederní míchu (panmedulární)

   • Studium CSF: dva testy užitečné pro diagnostiku RS jsou hledání oligoklonálních proužků IgG (izoelektrická fokusace IgG, sérum a CSF) a výpočet kappa indexu (lehkých řetězců kappa Ig a albuminu, sérum a CSF). Studium CSF, ve kterém není proveden žádný z těchto dvou testů, není pro tuto studii zohledněno.

     o Kappa index bude a priori vypočítán pouze pro pacienty vyšetřené v Univerzitní nemocnici Nancy. Prahová hodnota pozitivity pro splnění kritéria „CSF“ kritérií z roku 2024 vybraná pro tuto studii je 6,1 (použitá v publikaci kritérií).

     o V druhém kroku bude hledána prahová hodnota, která může být optimálnější než 6,1, prahová hodnota, která rozlišuje mezi pacienty s OB a bez OB. (všechna ostatní kritéria zůstávají stejná).

   • Oftalmologická konzultace: během této konzultace může být provedeno několik testů, které mohou přispět k diagnóze RS. Konzultace, během které není proveden žádný z těchto testů, není do této studie zahrnuta. Tyto testy jsou:

     o Měření zrakové ostrosti na dálku (významné snížení zrakové ostrosti na jednom nebo obou očích)

     • Vyšetření očního pozadí (edém nebo atrofie jednoho nebo obou optických disků)
     • Měření tloušťky RNFL (nebo jiných vrstev považovaných za relevantní) peripapilárně v OCT (zvýšení nebo snížení tloušťky jednoho nebo obou RNFL nebo jiných vrstev považovaných za relevantní)
     • Testování zorného pole (skotom naznačující optickou neuritidu)
     • Testování zrakových evokovaných potenciálů (patologické výsledky naznačující optickou neuritidu, jako je prodloužení a/nebo snížení amplitudy P100)

   Diagnostická kritéria: stanovena pomocí publikovaných kritérií a jejich praktické interpretace, jak je uvedeno v přílohách 1 a 2.

   • Příloha 1: McDonaldova diagnostická kritéria z roku 2017 pro relabující-remitující RS a primárně progresivní RS: dvě možné formy nástupu s těmito kritérii. Pacienti, kteří neměli žádné příznaky naznačující RS při počátečním hodnocení, a kteří byli hodnoceni pouze proto, že vyšetření (hlavně MRI) provedené z jiných důvodů než příznaků naznačujících RS odhalilo jednu nebo více lézí naznačujících RS (případy radiologicky izolovaného syndromu), nemohou být nikdy diagnostikováni s RS pomocí těchto kritérií z roku 2017.

   • Příloha 2: McDonaldova diagnostická kritéria z roku 2024 pro RS: všechny formy nástupu (relabující, progresivní, léze naznačující RS na MRI bez příznaků naznačujících RS).

   o Upozorňujeme, že kritéria z roku 2024 zavádějí nuance pro nezletilé pacienty (správná diferenciální diagnóza s ADEM, MOGAD atd.), které nelze v této studii snadno zohlednit, a pro pacienty ve věku 50 let nebo více v době diagnózy je vyžadováno alespoň jedno další kritérium

   • Několik případů je možné v datu, kdy jsou tato kritéria aplikována na daného pacienta (na konci počáteční léčby pro primární cíl):

   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-

   Metodologie Informace jsou poskytovány pacientovi během výchozí konzultace, na základě principu neodporování (výzkum mimo RIPH, protože nedochází ke změně standardní péče).

   V rámci standardní péče neurolog používá všechny diagnostické nástroje nezbytné pro stanovení diagnózy RS podle současných kritérií (McDonald 2024). Zejména:

   • Mozková MRI s alespoň jednou T2 +/- FLAIR 2D nebo 3D sekvencí pokrývající celý mozek je považována za rutinní (absence alespoň jedné mozkové MRI v počáteční péči vede k vyloučení pacienta). Tento MRI sken mohl být proveden kdykoli před výchozí konzultací a až do 90 dnů po ní.

   • Mnoho kritérií z roku 2017 a 2024 vyžaduje další techniky nad rámec T2 +/- FLAIR sekvence: T1 sekvence s podáním gadolinia, SWI sekvence, T2 +/- FLAIR a T1 MRI optických nervů s podáním gadolinia, T2 a T1 MRI míchy s podáním gadolinia, v podstatě.
   • Neurolog může požadovat doplnění počáteční mozkové MRI o tyto sekvence, v radiologii na CHRU nebo CHR, pokud tyto sekvence nebyly provedeny (nebo jsou neinterpretovatelné) a diagnóza nemůže být stanovena pouze s MRI. Zpoždění pak musí být maximálně 90 dnů po výchozí konzultaci, aby bylo dodrženo toto období „počáteční péče“.

   Testování mozkomíšního moku (CSF) na oligoklonální proužky IgG (a kappa index pro pacienty, jejichž CSF je odesláno do biochemické laboratoře Univerzitní nemocnice Nancy) je rutinně prováděno do 90 dnů od výchozí konzultace (nebo potenciálně provedeno před touto výchozí návštěvou) (pokud neexistují kontraindikace pro výkon, pacient odmítá, nebo jsou splněna všechna kritéria bez potřeby tohoto vyšetření).

   • Oftalmologická konzultace bude také rutinně provedena na CHRU nebo CHR (nebo v soukromé praxi, pokud je k dispozici zpráva a se všemi prostředky implementovanými pro diagnostiku poškození optického nervu), pokud diagnóza není stanovena po počátečních vyšetřeních (zejména mozkové MRI), maximálně do 90 dnů po výchozí konzultaci.

   Každý případ je průběžně hlášen vyšetřujícímu neurologovi neurologem odpovědným za výchozí konzultaci v Univerzitní nemocnici Nancy a Nemocnici Mercy.

   Pro každého pacienta je použit CRF a vyplněn retrospektivně čtením zprávy neurologa z Univerzitní nemocnice Nancy nebo Regionální nemocnice Metz-Thionville, a pomocí všech dostupných zdrojů: zprávy z MRI, zprávy z oftalmologických konzultací, čtení MRI obrazů, analýza výsledků testů mozkomíšního moku atd.

   Frekvence klinických návštěv a dalších následných vyšetření, povaha těchto vyšetření a možné použití léčby, zejména dlouhodobé léčby RS, jsou systematicky ty ze standardní péče.

   Pouze analýza kappa indexu v CSF je přidána pro pacienty, jejichž CSF je odesláno do biochemické laboratoře Univerzitní nemocnice Nancy (pacienti vyšetření v konzultaci v Univerzitní nemocnici Nancy). Tato dodatečná analýza neznamená žádné další výkony/zásahy k těm již provedeným v rutinní péči o pacienta.

   Tato analýza kappa indexu bude provedena pro jakékoli vzorky CSF a plazmy dostatečné pro konvenční elektroforézu izoelektrickou fokusací imunoglobulinu G v CSF a plazmě (referenční test již rutinně prováděný pro tyto pacienty) A analýzu kappa indexu. Soupravy činidel budou poskytnuty průmyslovou laboratoří uvádějící tento test na trh, což bude uvedeno v publikaci.

   Všichni pacienti budou hodnoceni pomocí kritérií z roku 2017 a 2024 stejným neurologem-výzkumníkem.

   Statistická analýza Sociodemografické, klinické, biologické a zobrazovací charakteristiky zařazených pacientů budou popsány jejich průměrem a rozptylem pro kvantitativní proměnné a jejich podílem pro kategorické proměnné. Algoritmy pro každé diagnostické kritérium (2017 a 2024) budou aplikovány a budou vypočteny podíly diagnostikovaných pacientů mezi všemi zařazenými subjekty.

   Podíly subjektů diagnostikovaných každým algoritmem kritérií (prezentované s jejich 95% intervalem spolehlivosti) budou porovnány pomocí párového Chi² testu (McNemar). Toto srovnání bude provedeno při počátečním hodnocení, po 6 měsících, jednom roce a dvou letech sledování.

   Příspěvek každého příznaku (klinického, biologického a zobrazovacího) k stanovení diagnózy každým algoritmem při počátečním hodnocení bude analyzován výpočtem jejich senzitivity a specificity, s jejich 95% intervalem spolehlivosti, a výpočtem Youdenova indexu a přesnosti.

   Hledání diskriminační prahové hodnoty pro index lehkých řetězců kappa použije různé prahové hodnoty navržené v literatuře a může být také založeno na prahových hodnotách specifických pro vzorek po vizualizaci jejich distribuce v dostupném vzorku podle přítomnosti nebo nepřítomnosti BOC považovaných za zlatý standard. Pro každou prahovou hodnotu budou vypočteny senzitivita a specificita. Dále bude stanovena ROC křivka, s plochou pod křivkou a jejím 95% intervalem spolehlivosti. Optimální prahová hodnota může být zvolena na základě této křivky.

   Počítat s analýzou citlivosti nepoužitím možnosti potvrzení prostorové a časové diseminace klinikou v kritériích z roku 2017 (protože tyto možnosti potvrzení prostorové a časové diseminace klinikou již v kritériích z roku 2024 neexistují, a tato kritéria v roce 2017 byla zdrojem významných nepřesností).

   Očekávaný stupeň statistické významnosti: P < 0,05, žádná korekce prahu alfa rizika plánována.

   Etika a povolení Neintervenční výzkum znovu využívající zdravotní data získaná v rutinní péči (výzkum nezahrnující lidské subjekty). Tento výzkum je registrován v registru zpracování dat pod MR004 (metodologie reference, reference methodology) (CNIL: commission nationale de l'informatique et des libertés, Národní komise pro informatiku a svobody, Francie) pod číslem 2025PI019-663. Podle MR004 je zařazení pacientů založeno na principu neodporování k použití jejich zdravotních dat pro výzkumné účely s poskytnutím informačního dokumentu a formuláře pro případný odpor každému zařazenému pacientovi.

   Očekávané výsledky a alternativní strategie? Mírné zlepšení diagnostických kritérií z roku 2024 ve srovnání s těmi z roku 2017 z hlediska času mezi první neurologickou konzultací a skutečnou diagnózou stanovenou neurologem. Tato nadřazenost bude pravděpodobně významnější v určitých specifických populacích, jednoduše proto, že kritéria z roku 2017 se na tyto pacienty skutečně nevztahovala: pacienti s radiologicky izolovaným syndromem, nezletilé populace atd.

   Přínosy pro pacienty v krátkodobém a střednědobém horizontu. Identifikace skutečného rozsahu kritérií z roku 2024, která jsou náročnější z hlediska diagnostických testů, umožní omezit použití těchto testů na specifické případy. Tato studie také umožní upřesnit skutečnou hodnotu těchto kritérií v reálném životě, nasměrovat budoucí verze těchto kritérií k možnému zjednodušení rozhodovacích algoritmů a použitých testů. Pokud bude diagnostická „přesnost“ zachována se zjednodušenými postupy, bude sníženo riziko chyby nebo chybné diagnózy v klíčovém okamžiku diagnózy.