실생활에서 다발성 경화증 진단을 위한 2024년과 2017년 McDonald 기준의 성능 비교 (DIAG24)

다발성 경화증(MS)을 시사하는 초기 증상 이후, 신경학적 및 비신경학적 감별 진단이 배제되면, 중추신경계(CNS)의 염증이 진행되어 영구적 장애로 이어질지 여부가 문제가 됩니다. 엄밀히 말해, "다발성 경화증"이라는 용어는 염증이 지속되어 향후 수년간 전체 CNS에 영향을 미칠 가능성이 확실할 때만 사용할 수 있습니다. 정의상 MS는 시간이 지남에 따라 고립된 염증성 사건과 달리 만성 진행성 질환입니다. 이러한 구분은 MS 재발을 시사하는 첫 번째 사건의 경우 특히 그렇습니다. 이는 재발-완화(RR) 형태의 MS(MS 사례의 85%(Jakimovski et al. 2024))를 예고할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 30세에 그러한 재발을 경험한 환자의 3분의 1은 새로운 임상적 또는 방사선학적 활동의 징후 없이, 따라서 MS 진단 없이 남아 있을 것입니다(Chung et al. 2020).

이러한 질환을 시사하는 첫 번째 사건 이후 필요한 진단적 주의는 불행히도 질환의 기초 치료 시작을 상당히 지연시킬 수 있습니다. 치료가 새로운 임상적 또는 방사선학적 사건 이후에야 시작된다면, 수년이 지날 수 있으며, 이는 장기적으로 더 높은 수준의 장애로 이어질 수 있습니다(Iaffaldano et al. 2021).

MS, 특히 재발-완화 MS의 진단 기준은 항상 질환을 시사하는 첫 번째 증상 이후 진단을 가속화하기 위해 설계되었습니다(McDonald et al. 2001; Polman et al. 2005; 2011; Cohen 2017). 이는 이전 Poser 기준에 비해 2001년에 발표된 McDonald 기준의 첫 번째 버전에서도 그러했으며, 이러한 기준의 후속 개정판은 이 첫 번째 버전에 비해 치료 초기 단계에서 진단받은 환자의 비율이 더 높음을 보여주었습니다(Schwenkenbecher et al. 2018; Hacohen et al. 2020; Gaetani et al. 2018).

유럽 다발성 경화증 치료 및 연구 위원회(ECTRIMS) 제40차 총회(2024년 9월, 코펜하겐)에서 MS 진단을 위한 "McDonald 2024" 기준이 발표되었습니다. 이 기준은 여러 측면에서 이전 버전과의 실제적인 변화를 나타냅니다:

• 재발-완화 형태와 진행성 형태의 구분은 더 이상 중심이 아니며, 기준은 발병 양식에 관계없이 상당히 유사합니다.
• 방사선학적으로 고립된 증후군을 가진 환자는 "증상 전" 상태라도 잠재적으로 MS로 진단될 수 있습니다.
• 추가 검사와 관계없이 임상 데이터를 사용하여 공간적 및 시간적 확산을 확인하는 가능성은 더 이상 유효하지 않습니다. 공간적 및 시간적 확산의 정의와 모든 추가 기준은 추가 생물학적 또는 형태학적 검사 결과를 기반으로 합니다.
• 진단을 위한 공간적 확산은 더 이상 필요하지 않으며, 전형적인 MRI 위치의 단일 병변(및 충분한 추가 기준)으로 진단할 수 있습니다.
• 진단을 위한 시간적 확산은 더 이상 필요하지 않으며, 다른 기준과 마찬가지로 추가 기준이 됩니다.
• 특정 진단 상황에서 요구될 수 있는 추가 기준 중에는 뇌 MRI의 감수성 강조 영상(SWI) 시퀀스에서 중심 정맥 징후를 가진 병변의 존재, 또는 동일한 시퀀스에서 상자성 림을 가진 최소 하나의 병변의 존재가 있습니다.
• 반드시 영향을 받는 전형적인 위치에는 다섯 번째 위치인 시신경이 포함되며, 그 병변은 안과 검사, 시각 유발 전위 또는 시신경 MRI로 확인할 수 있습니다.
• 면역글로불린 G(IgG)의 척수강 내 합성은 뇌척수액(CSF)에서 IgG 올리고클론 밴드(OB)의 존재로 확인할 수 있지만, 이러한 새로운 기준에 따르면 카파 경쇄 지수(카파 지수)의 증가로도 확인할 수 있습니다. 이 정량적 방법은 OB 연구에 대한 전문 지식이 거의 없는 생물학적 팀에서도 쉽게 수행할 수 있으며 비용이 저렴합니다. 문헌에서 카파 지수의 증가는 첫 번째 탈수초화 사건 이후 MS 진단을 위한 OB의 존재와 동등합니다(Levraut et al. 2023). 따라서 이 지수의 계산은 OB 탐색을 대체할 수 있으며, 새로운 기준에는 두 검사 중 하나가 양성인 것을 진단 근거로 포함할 수 있는 가능성이 포함됩니다. 그러나 이 지수를 "증가된" 즉, 진단에 유리한 것으로 간주하기 위한 임계값은 아직 결정되지 않았습니다(Hegen et al. 2023). 6.1의 임계값이 채택될 가능성이 가장 높아 보입니다.

이러한 모든 변화는 실제 상황에서 여전히 연구될 필요가 있습니다: 이전 버전(일명 "McDonald 2017")에 비해 초기 신경학적 관리 후 MS 진단을 받는 환자의 비율 측면에서 이러한 모든 새로운 기준의 성능은 결정되어야 합니다. "실제 상황"이란: MS를 시사하는 사건으로 개인 또는 병원 신경과 전문의를 상담하고, 일상적 치료의 시간 범위 내에서(MRI 전, 안과 상담 전, 요천자 및 IgG 및 카파 경쇄 분석 전 몇 주의 잠재적 지연) 2017년 및 2024년 기준에 따라 MS를 진단하기 위한 전체 검사 세트가 사용되는 환자를 의미합니다.

이전 연구는 2002년부터 2020년 사이에 첫 번째 의심 재발-완화 MS 사건을 경험한 로렌 지역의 2,220명 환자에게 수행된 검사를 기반으로 세 가지 이전 버전과 비교하여 2017 McDonald 기준의 성능을 연구했습니다. 초기 평가(첫 번째 검사 시리즈 및 첫 번째 신경과 상담)에서: McDonald 2017에 따르면 환자의 54%가 재발-완화 MS였으며, 이전 2010 버전에 따르면 37%였습니다. 치료 이 단계에서 진단받은 환자 수의 17% 증가는 기존 문헌에서 보고된 McDonald 2017을 사용한 진단 환자 수의 24-39% 증가와 대조됩니다. 이는 주로 문헌의 코호트에서 환자를 과도하게 선택하는 임의적 조건과 모든 가능한 검사(특히 CSF 분석)의 준실험적 사용 때문입니다(Ferrand et al. 2023).

이 연구의 목표는 MS를 시사하는 첫 번째 사건 이후 McDonald 2024 기준을 사용한 신경학적 치료 시작 시 MS로 진단된 환자의 비율을 이전 McDonald 2017 기준과 비교하여 문서화하는 것입니다. 이 사건은 이러한 새로운 기준의 범위에 따라 재발, 진행 또는 관련 증상 없이 시사하는 병변을 보여주는 검사를 시사했을 수 있습니다. 진단을 위해 수행된 검사에는 2024 기준에서 제안된 모든 기술, 특히 SWI 뇌 영상 데이터, 시신경 MRI 및 안과 상담, CSF 및 혈청에서 카파 경쇄 연구 사용 가능성을 포함합니다. 이러한 검사의 수행 및 분석에 대한 기한과 조건은 임상 신경학적 평가 및 환자 추적 관찰의 빈도와 마찬가지로 일상적 치료의 조건이 될 것입니다.

이 작업은 또한 CSF에서 카파 지수 양성을 위한 최적 임계값을 탐색할 기회를 제공할 것입니다.

주요 목표 의심 MS로 상담받은 환자 중 초기 평가 후 McDonald 2024 기준에 따라 MS로 진단된 환자의 비율과 McDonald 2017 기준에 따라 진단된 환자의 비율을 비교합니다.

2차 목표

1. 추적 관찰 중 McDonald 2024 기준에 따라 MS로 진단된 환자의 비율과 McDonald 2017 기준에 따른 비율을 비교합니다.
2. 초기 단계 또는 추적 관찰 중 진단을 내리기 위해 2024 기준에 나타나는 새로운 검사 기술(SWI가 포함된 뇌 MRI, 시신경 MRI, 안과 검사 데이터, 카파 지수) 사용 필요성을 문서화합니다.
3. 낭시 대학 병원 생화학 실험실에서 이 분석을 받는 환자에 대해 OB가 있는 환자와 없는 환자(OB를 표준으로 간주)를 구분하기 위한 최적 카파 지수 임계값을 결정합니다: 정의 기준선 상담: 신경과 전문의의 다발성 경화증 진단에 대한 의견을 구하는 초기 상담/입원 • 이 상담으로 이어진 증상과 관계없이: 최근 증상, 몇 년 전 증상, 단 하나가 아닌 여러 이전 에피소드, 증상 전 MS에 대한 질문을 제기하는 고립된 방사선학적 소견 등. 초기 치료: 기준선 상담 및 MS 의심에 기여하는 모든 검사를 포함하는 기간으로, 이 검사들이 상담 전에 수행되었는지, 얼마나 오래 전인지와 관계없이(진단에 사용할 수 있는 병변을 보여주는 몇 년 전 MRI 스캔은 이 초기 치료의 일부로 간주됨), 또는 상담 후 최대 3개월 이내에 수행되었는지와 관계없이(기준선 + 90일 이후의 모든 검사는 추적 관찰 검사로 간주됨). 의심 MS 검사: MS 진단을 시사하거나 기여할 수 있는 모든 검사, 포함:
   • 사용된 시퀀스와 관계없이 뇌 +/- 시신경 MRI. MS 진단에 기여할 가능성이 있는 시퀀스는: 뇌를 커버하는 모든 T2 및/또는 FLAIR 시퀀스(2D 또는 3D), 가돌리늄 기반 조영제 주사 후 뇌를 커버하는 모든 T1 시퀀스(2D 또는 3D, 스핀 에코 또는 그래디언트 에코), 뇌를 커버하는 모든 자기 감수성 시퀀스(SWI, SWAN 등), 시신경을 관상면으로 커버하는 모든 T2 시퀀스 +/- FLAIR, FSEIR 등, 가돌리늄 조영제 주사 후 지방 신호 억제 +/- 시신경을 관상면으로 커버하는 모든 T1 시퀀스. o "충분한 뇌 MRI"로 간주되는 검사에는 전체 뇌를 커버하는 최소 하나의 T2 +/- FLAIR 시퀀스가 포함됩니다.
     • "충분한 시신경 MRI"로 간주되는 검사에는 시신경에 대한 최소 하나의 T2 +/- FSEIR... 관상면 시퀀스가 포함됩니다.
   • 척수 MRI, 포함: 전체 척수 MRI 및 척수의 일부만 커버하는 MRI: 경추 척수 MRI(전체 경추 척수를 만족스럽게 커버하는 뇌 MRI 포함), 흉요추 또는 요천추 MRI. MS 진단에 기여할 가능성이 있는 시퀀스는: 최소 시상면(+/- 축상면) T2 +/- STIR 시퀀스 및 가돌리늄 조영제 주사 후 최소 시상면(+/- 축상면) T1 시퀀스입니다. o "충분한 전체 척수 MRI"로 간주되는 검사에는 전체 경-흉-요 척수(전척수)를 커버하는 최소 하나의 시상면 T2 +/- STIR 시퀀스가 포함됩니다.
   • CSF 연구: MS 진단에 유용한 두 검사는 IgG 올리고클론 밴드 탐색(IgG, 혈청 및 CSF의 등전점 초점화) 및 카파 지수 계산(Ig 및 알부민의 카파 경쇄, 혈청 및 CSF)입니다. 이 두 검사 중 어느 것도 수행되지 않은 CSF 연구는 이 연구에 고려되지 않습니다. o 카파 지수는 선험적으로 낭시 대학 병원에서 상담받은 환자만을 위해 계산됩니다. 이 연구에서 선택된 2024 기준의 "CSF" 기준을 충족하기 위한 양성 임계값은 6.1입니다(기준 발행물에서 사용됨). o 두 번째 단계에서, 6.1보다 더 최적일 수 있는 임계값, 즉 OB가 있는 환자와 없는 환자를 구별하는 임계값이 탐색될 것입니다.(다른 모든 기준은 동일하게 유지).
   • 안과 상담: 이 상담 중 MS 진단에 기여할 수 있는 여러 검사가 수행될 수 있습니다. 이러한 검사 중 어느 것도 수행되지 않은 상담은 이 연구에 포함되지 않습니다. 이러한 검사는: o 원거리 시력 측정(한쪽 또는 양쪽 눈의 시력 유의미한 감소)
     • 안저 검사(한쪽 또는 양쪽 시신경 유두의 부종 또는 위축)
     • OCT에서 유두주위 RNFL 두께(또는 관련성이 있다고 간주되는 다른 층) 측정(한쪽 또는 양쪽 RNFL 또는 관련성이 있다고 간주되는 다른 층의 두께 증가 또는 감소)
     • 시야 검사(시신경염을 시사하는 암점)
     • 시각 유발 전위 검사(시신경염을 시사하는 병리학적 결과, 예: P100의 지연 및/또는 진폭 감소)
   진단 기준: 부록 1 및 2에 명시된 바와 같이 발표된 기준 및 그 실제 해석을 사용하여 수립됩니다. • 부록 1: 재발-완화 MS 및 원발성 진행성 MS에 대한 McDonald 2017 진단 기준: 이러한 기준으로 가능한 두 가지 발병 형태. 초기 평가에서 MS를 시사하는 증상을 나타내지 않았고, MS를 시사하는 증상과 무관한 이유로 수행된 검사(주로 MRI)가 하나 이상의 MS를 시사하는 병변을 드러낸 것 때문에만 평가된 환자(방사선학적으로 고립된 증후군 사례)는 이러한 2017 기준을 사용하여 결코 MS로 진단될 수 없습니다. • 부록 2: MS에 대한 McDonald 2024 진단 기준: 모든 발병 형태(재발성, 진행성, MS 시사 증상 없이 MRI에서 MS 시사 병변). o 2024 기준은 미성년자에 대한 미묘한 차이(ADEM, MOGAD 등과의 정확한 감별 진단)를 도입하며, 이는 이 연구에서 쉽게 고려될 수 없으며, 진단 시 50세 이상인 환자에게는 최소 하나의 추가 기준이 필요합니다. • 이러한 기준이 주어진 환자에게 적용되는 날짜(주요 목표에 대한 초기 치료 종료 시)에 여러 경우가 가능합니다:
   • McDo 17+ McDo24+
   • McDo17- McDo24+
   • McDo17- McDo24-
   • McDo17+ McDo24-
   방법론 정보는 비반대 원칙(RIPH 외 연구, 표준 치료 변경 없음)에 따라 기준선 상담 중 환자에게 제공됩니다. 표준 치료의 일환으로, 신경과 전문의는 현재 기준(McDonald 2024)에 따라 MS 진단을 내리기 위해 필요한 모든 진단 도구를 사용합니다. 특히: • 전체 뇌를 커버하는 최소 하나의 T2 +/- FLAIR 2D 또는 3D 시퀀스가 포함된 뇌 MRI는 일상적으로 간주됩니다(초기 치료에 최소 하나의 뇌 MRI가 없으면 환자가 제외됨). 이 MRI 스캔은 기준선 상담 전 언제든지 그리고 이후 90일 이내에 수행되었을 수 있습니다.
   • 2017 및 2024 기준 중 많은 부분이 T2 +/- FLAIR 시퀀스 이상의 추가 기술을 요구합니다: 가돌리늄 주사 T1 시퀀스, SWI 시퀀스, 가돌리늄 주사 T2 +/- FLAIR 및 T1 시신경 MRI, 가돌리늄 주사 T2 및 T1 척수 MRI가 기본입니다.
   • 신경과 전문의는 초기 뇌 MRI가 이러한 시퀀스로 보완되도록 요청할 수 있습니다. CHRU 또는 CHR의 방사선과에서 이러한 시퀀스가 수행되지 않았거나(또는 해석 불가능) MRI만으로 진단을 내릴 수 없는 경우입니다. 지연은 이 "초기 치료" 기간을 준수하기 위해 기준선 상담 후 최대 90일이어야 합니다.
   올리고클론 IgG 밴드(및 CSF가 낭시 대학 병원 생화학 실험실로 보내진 환자의 경우 카파 지수)에 대한 뇌척수액(CSF) 검사는 기준선 상담 후 90일 이내에 일상적으로 수행됩니다(또는 잠재적으로 이 기준선 방문 전에 수행됨)(시술에 대한 금기증이 있거나 환자가 거부하거나 이 검사 없이 모든 기준이 충족되는 경우 제외). • 안과 상담도 진단이 초기 검사(특히 뇌 MRI) 후 내려지지 않은 경우, 기준선 상담 후 최대 90일 이내에 CHRU 또는 CHR(또는 보고서가 가능하고 시신경 손상을 진단하기 위한 모든 수단이 구현된 개인 진료에서) 일상적으로 수행됩니다. 각 사례는 낭시 대학 병원 및 Mercy Hospital의 기준선 상담 담당 신경과 전문의에 의해 수시로 조사 신경과 전문의에게 보고됩니다. 각 환자에 대해 CRF가 사용되며, 낭시 대학 병원 또는 Metz-Thionville 지역 병원의 신경과 전문의 보고서를 읽고, 사용 가능한 모든 출처(MRI 보고서, 안과 상담 보고서, MRI 이미지 판독, 뇌척수액 검사 결과 분석 등)를 사용하여 후향적으로 작성됩니다. 임상 방문 및 추가 추적 관찰 검사의 빈도, 이러한 조사의 성격, 그리고 가능한 치료, 특히 장기 MS 치료의 사용은 체계적으로 표준 치료의 것입니다. CSF에서 카파 지수 분석만이 CSF가 낭시 대학 병원 생화학 실험실로 보내진 환자(낭시 대학 병원에서 상담받은 환자)에 대해 추가됩니다. 이 추가 분석은 환자에게 이미 수행된 일상적 치료 이상의 추가 절차/중재를 포함하지 않습니다. 이 카파 지수 분석은 CSF 및 혈장 샘플이 CSF 및 혈장에서 면역글로불린 G의 등전점 초점화에 의한 전기영동(이러한 환자에게 이미 일상적으로 수행되는 참조 검사) 및 카파 지수 분석에 충분한 경우 수행될 것입니다. 시약 키트는 이 검사를 판매하는 산업 실험실에서 제공되며, 이는 출판물에서 인정될 것입니다. 모든 환자는 동일한 조사 신경과 전문의에 의해 2017 및 2024 기준을 사용하여 평가될 것입니다. 통계 분석 포함된 환자의 사회인구학적, 임상적, 생물학적 및 영상 특성은 양적 변수의 경우 평균 및 분산으로, 범주형 변수의 경우 비율로 설명됩니다. 각 진단 기준(2017 및 2024)에 대한 알고리즘이 적용되고, 포함된 모든 대상 중 진단 환자의 비율이 계산됩니다. 각 기준 알고리즘에 의해 진단된 대상의 비율(95% 신뢰 구간과 함께 제시됨)은 짝지음 카이제곱 검정(McNemar)을 사용하여 비교됩니다. 이 비교는 초기 평가 시, 6개월, 1년 및 2년 추적 관찰 시 수행됩니다. 초기 평가 시 각 알고리즘에 의한 진단 수립에 대한 각 증상(임상적, 생물학적 및 영상)의 기여도는 민감도 및 특이도(95% 신뢰 구간과 함께)를 계산하고, Youden 지수 및 정확도를 계산하여 분석됩니다. 경쇄 카파 지수에 대한 구별 임계값 탐색은 문헌에서 제안된 다양한 임계값을 사용하며, 표준으로 간주되는 BOC의 존재 여부에 따라 사용 가능한 표본에서의 분포 시각화 후 표본 특정 임계값을 기반으로 할 수도 있습니다. 각 임계값에 대해 민감도 및 특이도가 계산됩니다. 또한, ROC 곡선이 수립되며, 곡선 아래 면적 및 95% 신뢰 구간이 포함됩니다. 최적 임계값은 이 곡선을 기반으로 선택될 수 있습니다. 2017 기준에서 임상에 의한 공간적 및 시간적 확산 확인 가능성을 사용하지 않는 민감도 분석을 제공합니다(2024 기준에서는 임상에 의한 공간적 및 시간적 확산 확인 가능성이 더 이상 존재하지 않으며, 2017의 이러한 기준은 상당한 부정확성의 원인이었기 때문). 예상 통계적 유의성 수준: P < 0.05, 알파 위험 임계값 수정 계획 없음. 윤리 및 승인 일상적 치료에서 획득한 건강 데이터를 재사용하는 비중재 연구(인간 대상자를 포함하지 않는 연구). 이 연구는 데이터 처리 등록부에 MR004(참조 방법론) (CNIL: 정보 기술 및 민간 자유 국가 위원회, 프랑스) 번호 2025PI019-663 아래 등록되어 있습니다. MR004에 따르면, 환자 포함은 정보 문서 및 포함된 각 환자에 대한 잠재적 이의 제기 양식 제공과 함께 연구 목적으로 그들의 건강 데이터 사용에 대한 비반대 원칙을 기반으로 합니다. 예상 결과 및 대안 전략? 첫 번째 신경과 상담과 신경과 전문의에 의한 실제 진단 사이의 시간 측면에서 2017 기준에 비해 2024 진단 기준의 약간의 개선. 이러한 우월성은 아마도 특정 인구 집단에서 더 의미 있을 것입니다. 단순히 2017 기준이 이러한 환자에게 실제로 적용되지 않았기 때문입니다: 방사선학적으로 고립된 증후군 환자, 미성년자 인구 등. 단기 및 중기적으로 환자에게 이점. 진단 검사 측면에서 더 까다로운 2024 기준의 실제 범위를 식별하면 이러한 검사의 사용을 특정 사례로 제한할 수 있습니다. 이 연구는 또한 실제 상황에서 이러한 기준의 실제 가치를 정제하여, 이러한 기준의 향후 버전이 결정 알고리즘 및 사용된 검사의 가능한 단순화를 향해 안내할 수 있게 할 것입니다. 단순화된 절차로 진단 "정확도"가 유지된다면, 진단의 중요한 순간에 오류 또는 오진의 위험이 감소할 것입니다.