冠動脈バイパス移植術を受ける患者におけるマーシャル靭帯切除の心房細動発生への影響：無作為化比較試験

はじめに：

術後心房細動（POAF）は冠動脈バイパス術（CABG）後最も一般的な不整脈であり、症例の20-40%に合併し、罹患率の増加、脳卒中リスク、入院期間の延長、医療費の増大を含む重要な臨床的・経済的負担をもたらします[1,2]。 POAFの病態生理は多因子性であり、心房の構造的リモデリング、自律神経の不均衡、炎症、周術期ストレスが関与しています[3,4]。 ルーチンのβ遮断薬投与を含む外科的・内科的管理の進歩にもかかわらず、特に高リスク患者におけるPOAFの予防は持続的な臨床的課題となっています。

マーシャル靭帯（LoM）は、心房性不整脈発生における重要な解剖学的基質として注目されています。 この左上大静脈の胎生期遺残物は心筋線維、交感神経および副交感神経支配、左心房への広範な接続を含んでいます[5,6]。 実験的・臨床的証拠は、LoMが焦点性トリガーの発生源および心房周囲リエントリーの経路として、心房細動（AF）を開始・維持する能力があることを示唆しています[7,8]。 LoMまたは隣接するマーシャル静脈を標的としたカテーテルアブレーションがAF負荷を減少させるという実証された有効性[9,10]は、CABG中の予防的外科的切除のトランスレーショナルな可能性を強調しています。

この電気生理学的理論に基づき、CABG中のLoMの外科的切除は、心房基質をその発生源で修飾する可能性のある実行可能な予防的介入を表しています。 この手技は胸骨正中切開中に解剖学的に簡便であり、手術時間を最小限に追加します。 しかし、多施設共同ランダム化比較試験からの堅牢な証拠が不足しており、外科医はその日常的実施に関する明確な指針を持っていません。 予備的な単施設研究は有望ではあるが一貫性のない結果を報告しており、非ランダム化デザイン、小規模サンプルサイズ、不均一な患者集団によって制限されています[11,12]。 したがって、予防戦略としてのLoM切除の役割は未定義のままであり、外科的ガイドラインには組み込まれていません。

そこで、我々は選択的CABG中の予防的LoM切除の有効性と安全性を評価するために、この多施設共同ランダム化比較試験を実施しました。 我々は、付加的なLoM切除が、主要な周術期合併症を増加させず、ICU滞在期間または全入院期間を延長することなく、高リスク患者における早期術後心房細動の発生率を有意に減少させると仮定しました。

方法：

「3つの学術センターで実施されたが、すべての病院は統一された外科的、麻酔的、術後管理経路を共有しており、センター間の変動を最小限に抑えている。」

- 研究デザインと監督：2021年1月から2025年11月の期間にカイロ、ソハーグ、アシウト大学病院で選択的ONCABを受けた220名の患者のデータは、CONSORT 2010ガイドライン[13]に従って前向きに収集・分析され、選択的冠動脈バイパス術（CABG）中の予防的マーシャル靭帯（LoM）切除の有効性と安全性を評価することを目的としました。

- 定義と基準：虚血性心疾患に対する外科的血行再建術（ONCAB）の適応は、米国心臓病学会（ACC）、米国心臓協会（AHA）、心血管造影・介入学会（SCAI）が発行した最新のガイドライン[14]に従って決定されました。 すべての登録患者は、冠動脈バイパス術（CABG）が推奨される血行再建戦略である多枝冠動脈疾患または左主冠動脈疾患を有していました。

術後心房細動（POAF）：主要アウトカムである術後心房細動は、持続時間≥30秒で、術後7日以内に発生する心房細動または心房粗動のいずれかのエピソードと定義されました。 診断には、（1）自動不整脈検出機能付き連続5誘導テレメトリモニタリングと盲検化された心臓専門医による毎日のレビュー、または（2）標準12誘導心電図のいずれかによる記録が必要でした。 治療的介入の必要性に関係なく、症状のあるエピソードと無症状のエピソードの両方が含まれました。 この定義は、最新の国際ガイドラインのコンセンサス基準[15-17]と一致しています。

POAFの高リスク： 患者は、検証された複合リスク定義を用いてPOAFの高リスクに分類されました。 適格性には、以下の確立された術前リスク予測因子の少なくとも2つの存在が必要でした[18,19]：

- 年齢≥65歳。

• 左房拡大：術前経胸壁心エコー図で前後径>40mmと定義。
• 長期抗凝固療法を必要としない発作性心房細動の記録された病歴。
• 定期的な薬物治療を必要とする慢性閉塞性肺疾患（COPD）。

参加者：

患者は、18歳以上で選択的冠動脈バイパス術（CABG）が予定されている場合に参加資格がありました。 すべての登録患者は、術後心房細動の高リスクと見なされました。 登録前にすべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。

患者は、積極的治療を必要とする術前心房細動、過去の心臓手術の病歴、重度の左室収縮機能不全（駆出率<30%）、抗凝固療法または抗不整脈療法の禁忌、または緊急CABGを必要とする場合に除外されました。

- 倫理的承認：アシウト大学病院の倫理委員会が研究プロトコルを承認しました（アシウト大学、エジプト）。 倫理承認番号（IRB登録番号）：04-2025-300780。 すべての患者は手術の承諾について書面によるインフォームドコンセントに署名しました。 この研究は、ヒトを対象とする研究に関する世界医師会のヘルシンキ宣言の倫理規定[20]に従って実施されました。

- ランダム化と盲検化：適格患者は、介入群（マーシャル靭帯切除を伴う冠動脈バイパス術）または対照群（標準的な冠動脈バイパス術）のいずれかに1:1の割合でランダム化されました。 ランダム化は、コンピュータ生成の層別ブロックランダム化シーケンスを用いて実施され、可変ブロックサイズ（4および6）を持ち、参加センターおよび年齢（<65歳 vs. ≥65歳）による層別化を行い、治療群間のバランスを確保しました。

割り付け隠蔽は、独立した統計学者によって準備された、連番の不透明な密封封筒を用いて達成されました。 封筒は、麻酔導入後、胸骨切開前に手術室で開封されました。

外科的介入の性質上、執刀外科医の盲検化は実行不可能でした。 しかし、集中治療室スタッフ、術後管理チーム、術後モニタリングに関与する心臓麻酔科医、不整脈イベントを裁定する電気生理学者、およびアウトカム評価者はすべて群割り付けについて盲検化されました。 連続ECGテレメトリ記録は、治療割り付けについて盲検化された2名の心臓専門医によって独立してレビューされ、不一致は合意によって解決されました。

- 外科的プロトコル：術前管理：すべての患者は、禁忌でない限りのβ遮断薬継続、スタチン療法、糖尿病患者の血糖コントロールを含む標準化された術前ケアを受けました。

麻酔技術：すべてのセンターで標準化された全身麻酔プロトコルが使用されました：ミダゾラム（0.03-0.05 mg/kg）、フェンタニル（5-10 μg/kg）、プロポフォール（1-2 mg/kg）による導入；セボフルラン（1-2%）およびレミフェンタニルの持続注入（0.1-0.3 μg/kg/min）による維持。 神経筋遮断はロクロニウム（0.6 mg/kg）によって達成されました。

両群において、標準的なオン・ポンプ冠動脈バイパス術（ON-CAB）技術が使用されました。 すべての手術は胸骨正中切開を通じて行われました。 左内胸動脈が採取され（糖尿病患者などでスケレトナイゼーションが適応される場合を除き通常は有茎）、必要に応じて橈骨動脈または大伏在静脈を含む追加のグラフトが得られました。 全身抗凝固は、活性化凝固時間を480秒以上に維持するための静脈内ヘパリンを用いて達成されました。 人工心肺（CPB）は、上行大動脈カニュレーションおよび右心房の二段階静脈カニュレーションによって確立されました。 中等度の全身低体温（32-34°C）がCPB中を通じて維持され、アルファスタットpH管理が行われました。 心筋保護は、4:1の血液-晶質液比の前向き冷血心筋麻痺液を用いて提供され、大動脈基部を通じて投与され、20分ごとまたは各末梢吻合完了後に反復投与されました。 末梢冠動脈吻合は、単一の大動脈遮断期間中に7-0または8-0ポリプロピレン縫合糸を用いて行われました。 近位吻合は、部分遮断鉗子と6-0ポリプロピレン縫合糸を用いて上行大動脈上に構築されました。 すべての吻合完了後、患者は36.5°Cまで再加温され、CPBから成功裏に離脱し、その後、1:1の比率で投与されたプロタミン硫酸塩による全身ヘパリン化の逆転が行われました。

介入固有の技術：LoM切除群 LoM切除は、心膜切開後、人工心肺開始前、心臓をin situの状態で行われました：

段階的な外科的技術：

1. 露出：心臓は、後方に置かれた湿潤開腹パッドで挙上され、左心室を前方かつ右方に傾斜させました。 これにより、左側心膜および左肺動脈上方と左肺静脈下方の間の領域が露出されました。
2. 解剖学的ランドマークの同定；図1：
   o 上境界：左肺動脈。
   o 下境界：上肺静脈。
   • 内側境界：左心耳。
   • 外側境界：左横隔神経（注意深く同定・温存されました）。
3. LoMの同定：LoMは、左上行肺静脈と左心耳の間の心外膜脂肪パッド内を斜めに走る白っぽい索状構造として現れます（図1）。 左心耳に軽い牽引をかけると緊張したバンドとして触知されました。
   図1；術中LoMの同定 LOM：マーシャル靭帯、青いアスタリスク：左肺動脈、赤い三角：左上肺静脈、白い矢印：左心耳、白い点線：左横隔神経の走行
4. 剥離技術：
   上層の心外膜は、メッツェンバウム剪刀を用いて縦に切開され、マーシャル靭帯（LoM）を露出しました。 次に、LoMは鋭的および鈍的剥離を組み合わせて周囲の脂肪組織から注意深く周囲剥離されました。 その後、直角鉗子がLoMの下を通過させられ、構造物と下層の左心房壁の間に明確な平面が形成されました。
5. 切除：
   左心耳を軽く可動化した後、左心房稜が露出され、心筋線維、自律神経線維、および小さな血管構造を含む線維脂肪性束としてのマーシャル靭帯（LoM）が明確に視覚化されました。 注意深い鋭的および鈍的剥離が、周囲組織からLoMを遊離するために行われ、特に左回旋枝冠動脈および左肺静脈への損傷を避けるために細心の注意が払われました。 完全に孤立させた後、LoMの近位端および遠位端は、5-0ポリプロピレン縫合糸による結紮または冠状静脈洞領域への付着部近くの近位と左心耳近くの遠位に置かれた2つの中型ヘモクリップの適用によって固定されました。 その後、介在するセグメントが完全に切除され、残留LoM組織が残らないように確保されました。
6. 止血：双極性焼灼を用いて細心の止血が達成されました。 小さな静脈支流（マーシャル静脈への潜在的な接続）はクリップまたは凝固されました。
7. 手術時間：LoM切除手技全体は、手術時間に平均6.2±2.1分を追加しました（同定から止血完了まで測定）。

品質管理：すべての参加外科医は、独立した実施前に、ビデオデモンストレーションおよび2症例における監督付き実習を含む標準化されたトレーニングセッションを受けました。 剥離されたLoMの術中写真は、各センターの最初の5症例に対して中央レビューのために要求されました。

対照群： 患者は、LoMの領域でのいかなる操作または剥離も行わない同一のCABG手技を受けました。 左側心膜反転部はそのままにされました。

- 術後管理プロトコル

標準化された術後プロトコルがすべてのセンターで実施されました：

モニタリング：すべての患者は、術後7日間連続5誘導テレメトリでモニタリングされました。 12誘導心電図は、直後、7日間毎日、症状が発生したとき、またはテレメトリが不整脈を示唆したときに得られました。この研究は早期POAFに焦点を当てており、これはCABG後のAFイベントの90%以上を占め、最も臨床的に関連性の高い期間です。

POAF定義と検出：POAFは、識別可能なP波を伴わない不規則なリズムで持続時間≥30秒と定義され、12誘導心電図またはテレメトリ記録をレビューする2名の独立した心臓専門医によって確認されました。 テレメトリでのみ検出された無症状エピソードも含まれました。

POAF管理プロトコル：

• 初回エピソード：血行動態が安定している場合、β遮断薬（メトプロロール）またはカルシウム拮抗薬（ジルチアゼム）によるレートコントロール。
• 持続性AF>24時間または血行動態不安定性：静脈内アミオダロンによる化学的徐細動（10分間に150mgボーラス、その後1mg/分を6時間、その後0.5mg/分を18時間）。
• 薬剤に反応しない血行動態障害に対する電気的徐細動。 抗凝固療法：48時間以上持続するAFに対して開始（治療的エノキサパリンまたは未分画ヘパリンによるワルファリンへのブリッジング、目標INR 2.0-3.0）。

標準ケア：鎮痛、輸液管理、人工呼吸器離脱、輸血トリガー（ヘモグロビン<8.0 g/dLまたは心筋虚血を伴う<9.0 g/dL）、および胸腔ドレーン抜去（排液量<200 mL/24時間）に関する統一プロトコル。

- アウトカム指標：主要アウトカム：手術後7日以内の術後心房細動の発生率。

二次アウトカム：

1. 安全性アウトカム：
   • 院内全死亡
   • 出血/心タンポナーデに対する再手術
   • 脳卒中（神経学コンサルテーションおよび画像診断で確認）
   • 透析を必要とする腎不全
   • 深部胸骨創感染
   • 周術期心筋梗塞（ユニバーサル定義第4版）
2. リソース利用：
   • 強心剤支持の総期間（時間）
   • 強心剤の総投与量（強心剤等価スコア）
   • 最初の48時間の胸腔ドレーン排液量（mL）
   • 輸血された血液製剤の単位数
   • アミオダロン点滴の必要性と期間（独立したエンドポイントではなく、下流の臨床的結果として）。
   • ICU滞在期間（時間）
   • 術後総入院期間（日）
3. 手技固有のアウトカム：
   • 手術時間（皮膚から皮膚まで）
   • 遮断時間
   • 人工心肺時間
   • 他の不整脈手術への転換

- データ収集と管理：データは、標準化された症例報告書を用いて前向きに収集されました。 主要な時間点は以下の通りです：

• 術前：人口統計学的データ、病歴、薬剤、検査値、心エコー図パラメータ。
• 術中：手術時間、技術的詳細、合併症、輸血要件。
• 術後（最初24時間は毎時、その後毎日）：バイタルサイン、リズム状態、薬剤投与、排液量、検査結果。
• 退院時：要約されたアウトカム、合併症、退院時薬剤。

データは、自動範囲および一貫性チェックを備えた安全なウェブベースの電子データキャプチャシステム（REDCap）に入力されました。 ソースデータ検証は、独立したモニターによって無作為に選択された症例の20%に対して実施されました。

サンプルサイズ計算：以前の単施設研究[11,12]および施設データに基づき、対照群におけるPOAF発生率を35%と推定しました。 絶対リスク減少15%（介入群では20%に）を80%の検出力および両側α=0.05で検出するために、各群100名の患者が必要でした。 10%の脱落/追跡不能率を考慮し、総目標サンプルサイズは220名（各群110名）としました。

統計解析：解析はITT（intention-to-treat）原則に従いました。 連続変数は、正規分布データについては平均±標準偏差、歪んだデータについては中央値と四分位範囲として提示され、適切にStudentのt検定またはMann-Whitney U検定を用いて比較されました。 カテゴリ変数は頻度とパーセンテージとして提示され、カイ二乗検定またはFisherの正確検定を用いて比較されました。

主要アウトカム（POAF発生率）はカイ二乗検定を用いて解析されました。 事前に特定された潜在的交絡因子（年齢、左房径、発作性AFの病歴、CPB時間）を調整するために、多変量ロジスティック回帰モデルが構築されました。 調整済みオッズ比と95%信頼区間が報告されました。

時間依存データ（初回AFエピソードまでの時間）は、カプラン・マイヤー曲線およびログランク検定を用いて解析されました。 すべての統計検定は両側であり、P<0.05が統計的有意と見なされました。 中間有効性解析は計画されませんでした。 すべての解析はSPSSバージョン27.0（IBM Corp.）およびRバージョン4.2.1を用いて実施されました。

倫理的考慮事項：この研究は、LoM切除が虚血時間を延長することなく標準CABG中に行われるため、最小限の追加リスクをもたらしました。 潜在的なリスクには、剥離部位からの出血および隣接構造物（横隔神経、左心房壁）の損傷が含まれ、標準化された技術および外科医トレーニングによって最小限に抑えられました。 患者は、臨床ケアに影響を与えることなくいつでも撤回できることを知らされました。