Wpływ resekcji więzadła Marshalla na występowanie migotania przedsionków u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu: randomizowane badanie kontrolowane

WSTĘP:

Pooperacyjny migotanie przedsionków (POAF) jest najczęstszą arytmią po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG), komplikującą 20-40% przypadków i stanowiącą znaczące obciążenie kliniczne oraz ekonomiczne, w tym zwiększoną zachorowalność, ryzyko udaru, przedłużoną hospitalizację i koszty opieki zdrowotnej [1,2]. Patofizjologia POAF jest wieloczynnikowa, obejmującą strukturalne przebudowanie przedsionków, zaburzenia autonomiczne, stan zapalny i stres okołooperacyjny [3,4]. Pomimo postępów w leczeniu chirurgicznym i farmakologicznym, w tym rutynowej blokady beta-adrenergicznej, zapobieganie POAF pozostaje stałym wyzwaniem klinicznym, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka.

Więzadło Marshalla (LoM) wyłoniło się jako kluczowe podłoże anatomiczne w arytmogenezie przedsionków. Ta pozostałość embrionalna lewej żyły głównej górnej zawiera włókna mięśniowe, unerwienie współczulne i przywspółczulne oraz rozległe połączenia z lewym przedsionkiem [5,6]. Dowody eksperymentalne i kliniczne wskazują na LoM jako źródło ogniskowych wyzwalaczy i drogę dla reentry okołoprzedsionkowego, zdolnego do inicjowania i podtrzymywania migotania przedsionków (AF) [7,8]. Udowodniona skuteczność ablacji cewnikowej ukierunkowanej na LoM lub sąsiednią żyłę Marshalla w redukcji obciążenia AF [9,10] podkreśla potencjał translacyjny profilaktycznej resekcji chirurgicznej podczas CABG.

Biorąc pod uwagę to uzasadnienie elektrofizjologiczne, chirurgiczna resekcja LoM podczas CABG stanowi wykonalną interwencję profilaktyczną, która mogłaby modyfikować podłoże przedsionków u jego źródła. Zabieg jest anatomicznie prosty podczas sternotomii pośrodkowej i dodaje minimalny czas operacyjny. Jednak brakuje solidnych dowodów z wieloośrodkowych randomizowanych badań kontrolowanych, pozostawiając chirurgów bez ostatecznych wytycznych dotyczących jego rutynowego wdrożenia. Wstępne badania jednoośrodkowe zgłosiły obiecujące, ale niespójne wyniki, ograniczone nierandomizowanymi projektami, małymi próbkami i niejednorodnymi populacjami pacjentów [11,12]. W konsekwencji rola resekcji LoM jako strategii zapobiegawczej pozostaje nieokreślona i nie została włączona do wytycznych chirurgicznych.

Dlatego przeprowadziliśmy to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa profilaktycznej resekcji LoM podczas planowanego CABG. Postawiliśmy hipotezę, że dodatkowa resekcja LoM znacząco zmniejszy częstość wczesnego pooperacyjnego migotania przedsionków u pacjentów wysokiego ryzyka, bez zwiększania poważnych powikłań okołooperacyjnych ani przedłużania pobytu na OIT lub całkowitego pobytu szpitalnego.

METODY: "Chociaż przeprowadzono w trzech ośrodkach akademickich, wszystkie szpitale stosują ujednoliconą ścieżkę chirurgiczną, anestezjologiczną i pooperacyjnej opieki, minimalizując zmienność międzyośrodkową."

- Projekt badania i nadzór: Dane dotyczące 220 pacjentów, którzy przeszli planowane ONCAB w szpitalach uniwersyteckich w Kairze, Sohag i Asjut w okresie od stycznia 2021 do listopada 2025, zostały prospektywnie zebrane i przeanalizowane zgodnie z wytycznymi CONSORT 2010 [13] i miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa profilaktycznej resekcji więzadła Marshalla (LoM) podczas planowanego pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).

- Definicje i kryteria Wskazania do chirurgicznej rewaskularyzacji (ONCAB) w chorobie niedokrwiennej serca zostały określone zgodnie z aktualnymi wytycznymi wydanymi przez American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) oraz Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14]. Wszyscy włączeni pacjenci mieli wielonaczyniową chorobę wieńcową lub chorobę głównego pnia lewej tętnicy wieńcowej, dla których pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) było zalecaną strategią rewaskularyzacji.

Pooperacyjne migotanie przedsionków (POAF) Pierwszorzędowy wynik, pooperacyjne migotanie przedsionków, zdefiniowano jako każdy epizod migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków trwający ≥30 sekund i występujący w ciągu pierwszych 7 dni pooperacyjnych. Rozpoznanie wymagało dokumentacji przez: (1) ciągłe monitorowanie telemetryczne 5-odprowadzeniowe z automatycznym wykrywaniem arytmii i codziennym przeglądem przez zaślepionego kardiologa, lub (2) standardowy elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy. Uwzględniono zarówno epizody objawowe, jak i bezobjawowe, niezależnie od potrzeby interwencji terapeutycznej. Ta definicja jest zgodna z kryteriami konsensusu z aktualnych międzynarodowych wytycznych [15-17].

Wysokie ryzyko POAF

Pacjenci zostali sklasyfikowani jako wysokiego ryzyka POAF przy użyciu zwalidowanej złożonej definicji ryzyka. Kwalifikowalność wymagała obecności co najmniej dwóch z następujących ustalonych przedoperacyjnych predyktorów ryzyka [18,19]:

- Wiek ≥65 lat.

• Powierzchownie lewego przedsionka, zdefiniowane jako wymiar przednio-tylny >40 mm w przedoperacyjnej echokardiografii przezklatkowej.
• Udokumentowany wywiad napadowego migotania przedsionków nie wymagający długotrwałej antykoagulacji.
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca regularnego leczenia farmakologicznego.

Uczestnicy:

Pacjenci byli uprawnieni do włączenia, jeśli mieli 18 lat lub więcej i byli zaplanowani na planowane pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG). Wszyscy włączeni pacjenci byli uważani za wysokiego ryzyka pooperacyjnego migotania przedsionków. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników przed włączeniem.

Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli przedoperacyjne migotanie przedsionków wymagające aktywnego leczenia, wywiad wcześniejszej operacji serca, ciężką dysfunkcję skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa <30%), przeciwwskazania do antykoagulacji lub terapii antyarytmicznej, lub jeśli wymagali pilnego CABG.

- Zatwierdzenie etyczne: Komisja etyczna szpitali uniwersyteckich w Asjut zatwierdziła protokół badania, Uniwersytet w Asjut, Egipt. Numer zatwierdzenia etycznego (numer rejestracji IRB): 04-2025-300780. Każdy pacjent podpisał świadomą pisemną zgodę na akceptację operacji. Praca została przeprowadzona zgodnie z Kodeksem Etycznym Światowego Stowarzyszenia Medycznego (Deklaracja Helsińska) dla badań z udziałem ludzi [20].

- Randomizacja i zaślepienie: Kwalifikujący się pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy interwencyjnej (pomostowanie aortalno-wieńcowe z resekcją więzadła Marshalla) lub grupy kontrolnej (standardowe pomostowanie aortalno-wieńcowe). Randomizację przeprowadzono przy użyciu komputerowo generowanej, stratyfikowanej sekwencji randomizacji blokowej, ze zmiennymi rozmiarami bloków 4 i 6, oraz stratyfikacją według uczestniczącego ośrodka i wieku (<65 vs. ≥65 lat) w celu zapewnienia równowagi między ramionami leczenia.

Ukrycie alokacji osiągnięto przy użyciu sekwencyjnie numerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert, przygotowanych przez niezależnego statystyka. Koperty otwierano w sali operacyjnej po indukcji znieczulenia i przed sternotomią.

Ze względu na charakter interwencji chirurgicznej, zaślepienie chirurgów operujących nie było możliwe. Jednak personel oddziału intensywnej terapii, zespoły opieki pooperacyjnej, kardioanestezjolodzy zaangażowani w monitorowanie pooperacyjne, elektrofizjolodzy oceniający zdarzenia arytmii oraz osoby oceniające wyniki byli wszyscy zaślepieni co do przydziału do grupy. Ciągłe zapisy telemetrii EKG były niezależnie przeglądane przez dwóch kardiologów zaślepionych co do przydziału leczenia, z rozstrzyganiem rozbieżności przez konsensus.

- Protokół chirurgiczny: Postępowanie przedoperacyjne: Wszyscy pacjenci otrzymali ustandaryzowaną opiekę przedoperacyjną, w tym kontynuację beta-blokerów (chyba że przeciwwskazane), terapię statynami i kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą.

Technika anestezjologiczna: We wszystkich ośrodkach zastosowano ustandaryzowany ogólny protokół anestezjologiczny: indukcja z midazolamem (0,03-0,05 mg/kg), fentanyl (5-10 μg/kg) i propofol (1-2 mg/kg); podtrzymanie z sewofluranem (1-2%) i ciągłą infuzją remifentanylu (0,1-0,3 μg/kg/min). Blokadę nerwowo-mięśniową osiągnięto za pomocą rokuronium (0,6 mg/kg).

W obu grupach zastosowano standardową technikę pomostowania aortalno-wieńcowego z użyciem krążenia pozaustrojowego (ON-CAB). Wszystkie operacje wykonano przez sternotomię pośrodkową. Pobrano lewą tętnicę piersiową wewnętrzną (zwykle na szypule, chyba że wskazana była skeletonyzacja jak u pacjentów z cukrzycą), a dodatkowe naczynia, w tym tętnicę promieniową lub żyłę odpiszczelową, pozyskiwano w razie potrzeby. Systemiczną antykoagulację osiągnięto przy użyciu dożylnej heparyny w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia przekraczającego 480 sekund. Krążenie pozaustrojowe (CPB) zostało założone poprzez kaniulację aorty wstępującej i dwustopniową kaniulację żylną prawego przedsionka. Utrzymywano umiarkowaną ogólnoustrojową hipotermię (32-34°C) przez cały czas CPB, z zarządzaniem pH alpha-stat. Ochronę mięśnia sercowego zapewniono za pomocą antegradowej zimnej kardioplegii krwi z stosunkiem krwi do krystaloidu 4:1, podawanej przez korzeń aorty, z powtarzanymi dawkami co 20 minut lub po zakończeniu każdego dystalnego zespolenia. Dystalne zespolenia wieńcowe wykonano podczas pojedynczego okresu zaciskania aorty przy użyciu szwów polipropylenowych 7-0 lub 8-0. Proksymalne zespolenia skonstruowano na aorcie wstępującej przy użyciu częściowego zacisku okluzyjnego i szwów polipropylenowych 6-0. Po zakończeniu wszystkich zespolenia pacjenci zostali podgrzani do 36,5°C i pomyślnie odłączeni od CPB, a następnie odwrócono systemiczną heparynizację za pomocą siarczanu protaminy podanego w stosunku 1:1.

Technika specyficzna dla interwencji: Grupa resekcji LoM

Resekcję LoM wykonano po perikardiotomii, ale przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego, z sercem in situ:

Krok po kroku technika chirurgiczna:

1. Ekspozycja: Serce uniesiono za pomocą wilgotnej podkładki laparotomijnej umieszczonej tylnie, przechylając lewą komorę do przodu i w prawo. To odsłoniło lewą boczną osierdzie i obszar między lewą tętnicą płucną górnie a lewymi żyłami płucnymi dolnie.

2. Identyfikacja punktów orientacyjnych anatomicznych; Rysunek 1:

   o Granica górna: Lewa tętnica płucna.

   o Granica dolna: Górna żyła płucna.

   • Granica przyśrodkowa: Uszko lewego przedsionka.
   • Granica boczna: Lewy nerw przeponowy (który został starannie zidentyfikowany i zachowany).

3. Identyfikacja LoM: LoM pojawia się jako biaława, sznurowata struktura biegnąca ukośnie w poduszce tłuszczowej nasierdziowej między lewą górną żyłą płucną a uszkiem lewego przedsionka (Rysunek 1). Było wyczuwalne jako napięta taśma przy delikatnym pociągnięciu uszka przedsionka.

   Rysunek 1; Śródoperacyjna identyfikacja LoM LOM: Więzadło Marshalla, Niebieska Gwiazdka: lewa tętnica płucna, Czerwony Trójkąt: Lewa górna żyła płucna, biała Strzałka: Uszko lewego przedsionka, biała przerywana linia: przebieg lewego nerwu przeponowego

4. Technika preparowania:

   Nakłuwano nadległe nasierdzie podłużnie za pomocą nożyczek Metzenbauma, aby odsłonić więzadło Marshalla (LoM). LoM następnie ostrożnie preparowano okrężnie z otaczającej tkanki tłuszczowej przy użyciu kombinacji preparowania ostrego i tępego. Następnie przeprowadzono zacisk pod kątem prostym pod LoM, aby stworzyć wyraźną płaszczyznę między strukturą a podlegającą ścianą lewego przedsionka.

5. Resekcja:

   Po delikatnej mobilizacji uszka lewego przedsionka odsłonięto grzebień lewego przedsionka, umożliwiając wyraźną wizualizację więzadła Marshalla (LoM) jako pęczka włóknisto-tłuszczowego zawierającego włókna mięśniowe, włókna nerwowe autonomiczne i małe struktury naczyniowe. Przeprowadzono ostrożne preparowanie ostre i tępe, aby uwolnić LoM z otaczających tkanek, ze skrupulatną uwagą, aby uniknąć uszkodzenia sąsiednich struktur, szczególnie lewej tętnicy okalającej i lewych żył płucnych. Po całkowitym odizolowaniu, bliższy i dalszy koniec LoM zabezpieczono albo przez podwiązanie szwami polipropylenowymi 5-0, albo przez zastosowanie dwóch średnich klipsów hemowych umieszczonych bliżej w pobliżu jego przyczepu do regionu zatoki wieńcowej i dalszego w pobliżu uszka lewego przedsionka. Następnie wycięto całkowicie segment pośredni, zapewniając, że nie pozostała żadna resztkowa tkanka LoM.

6. Hemostaza: Skrupulatną hemostazę osiągnięto przy użyciu kauteryzacji bipolarnej. Wszelkie małe dopływy żylne (potencjalne połączenia z żyłą Marshalla) zostały zaciśnięte lub skoagulowane.
7. Czas operacyjny: Cała procedura resekcji LoM dodała średnio 6,2 ± 2,1 minuty do czasu operacyjnego (mierzonego od identyfikacji do zakończenia hemostazy).

Kontrola jakości: Wszyscy uczestniczący chirurdzy przeszli ustandaryzowaną sesję szkoleniową, w tym demonstrację wideo i nadzorowaną praktykę na dwóch przypadkach przed samodzielnym wykonaniem. Wymagano śródoperacyjnych fotografii preparowanego LoM dla pierwszych 5 przypadków w każdym ośrodku do centralnego przeglądu.

Grupa kontrolna:

Pacjenci przeszli identyczną procedurę CABG bez żadnej manipulacji lub preparowania w regionie LoM. Lewe boczne odbicie osierdzia pozostawiono nienaruszone.

- Protokół postępowania pooperacyjnego

We wszystkich ośrodkach wdrożono ustandaryzowany protokół pooperacyjny:

Monitorowanie: Wszyscy pacjenci byli monitorowani ciągłą telemetrią 5-odprowadzeniową przez 7 dni po operacji. EKG 12-odprowadzeniowe uzyskano bezpośrednio po operacji, codziennie przez 7 dni; Badanie skupiło się na wczesnym POAF, który reprezentuje >90% zdarzeń AF po CABG i jest najbardziej klinicznie istotnym oknem, i ilekroć wystąpiły objawy lub telemetria sugerowała arytmię.

Definicja i wykrywanie POAF: POAF zdefiniowano jako nieregularny rytm bez dostrzegalnych załamków P trwający ≥30 sekund, potwierdzony przez EKG 12-odprowadzeniowe lub dwóch niezależnych kardiologów przeglądających paski telemetryczne. Uwzględniono epizody bezobjawowe wykryte tylko na telemetrii.

Protokół postępowania w POAF:

• Pierwszy epizod: Kontrola częstości z beta-blokerami (metoprolol) lub blokerami kanału wapniowego (diltiazem) jeśli hemodynamicznie stabilny.
• Uporczywe AF > 24 godzin lub niestabilność hemodynamiczna: Kardiowersja chemiczna z dożylną amiodaronem (bolus 150 mg przez 10 minut, następnie 1 mg/min przez 6 godzin, następnie 0,5 mg/min przez 18 godzin).
• Kardiowersja elektryczna dla upośledzenia hemodynamicznego opornego na leki. Antykoagulacja: Rozpoczęta dla AF trwającego >48 godzin (terapeutyczna enoksaparyna lub niefrakcjonowana heparyna jako pomost do warfaryny, docelowy INR 2,0-3,0).

Standardowa opieka: Jednolite protokoły dla analgezji, zarządzania płynami, odstawiania od respiratora, progów transfuzji (hemoglobina < 8,0 g/dL lub < 9,0 g/dL z niedokrwieniem serca) i usuwania drenów klatki piersiowej (drenaż < 200 mL/24 godziny).

- Miary wyników Pierwszorzędowy wynik: Częstość pooperacyjnego migotania przedsionków w ciągu 7 dni po operacji.

Wyniki drugorzędowe:

1. Wyniki bezpieczeństwa:

   • Śmiertelność ogólna w szpitalu
   • Reoperacja z powodu krwawienia/tamponady
   • Udar (potwierdzony konsultacją neurologiczną i obrazowaniem)
   • Niewydolność nerek wymagająca dializy
   • Głęboka infekcja rany mostkowej
   • Okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego (Uniwersalna Definicja, 4. Wydanie)

2. Wykorzystanie zasobów:

   • Całkowity czas wsparcia inotropowego (godziny)
   • Całkowita dawka leków inotropowych (równoważnik inotropowy)
   • Obiekt drenażu z drenów klatki piersiowej w pierwszych 48 godzinach (mL)
   • Liczba jednostek przetoczonych produktów krwiopochodnych
   • Potrzeba i czas trwania infuzji amiodaronu (jako kliniczna konsekwencja dalsza, a nie niezależny punkt końcowy).
   • Długość pobytu na OIT (godziny)
   • Całkowity pooperacyjny pobyt szpitalny (dni)

3. Wyniki specyficzne dla procedury:

   • Czas operacyjny (skóra do skóry)
   • Czas zaciskania
   • Czas krążenia pozaustrojowego

   • Konwersja na inną operację arytmii - Zbieranie i zarządzanie danymi: Dane zebrano prospektywnie przy użyciu ustandaryzowanych formularzy raportowania przypadków. Kluczowe punkty czasowe obejmowały:

     • Przedoperacyjne: Dane demograficzne, historia medyczna, leki, wartości laboratoryjne, parametry echokardiograficzne.
     • Śródoperacyjne: Czasy chirurgiczne, szczegóły techniczne, powikłania, wymagania transfuzyjne
     • Pooperacyjne (co godzinę przez 24h, następnie codziennie): Parametry życiowe, status rytmu, podawanie leków, drenaż, wyniki laboratoryjne.
     • Wypis: Podsumowane wyniki, powikłania, leki wypisowe. Dane wprowadzono do bezpiecznego, internetowego systemu przechwytywania danych elektronicznych (REDCap) z automatycznymi kontrolami zakresu i spójności. Weryfikację danych źródłowych przeprowadzono na 20% losowo wybranych przypadków przez niezależnego monitora.

Obliczenie wielkości próby Na podstawie wcześniejszych badań jednoośrodkowych [11,12] i danych instytucjonalnych oszacowaliśmy częstość POAF na 35% w grupie kontrolnej. Aby wykryć bezwzględną redukcję ryzyka o 15% (do 20% w grupie interwencyjnej) z mocą 80% i dwustronnym alfa 0,05, wymagano 100 pacjentów na grupę. Uwzględniając 10% wskaźnik wypadnięcia/utraty do obserwacji, całkowita docelowa wielkość próby wyniosła 220 pacjentów (110 na grupę).

Analiza statystyczna Analizy przeprowadzono zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Zmienne ciągłe przedstawiono jako średnia ± odchylenie standardowe dla danych o rozkładzie normalnym lub mediana z zakresem międzykwartylowym dla danych skośnych, i porównano za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya, w zależności od potrzeby. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako częstotliwości i procenty i porównano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera.

Pierwszorzędowy wynik (częstość POAF) przeanalizowano za pomocą testu chi-kwadrat. Skonstruowano wielozmienny model regresji logistycznej w celu dostosowania do potencjalnych czynników zakłócających zidentyfikowanych a priori: wiek, średnica lewego przedsionka, historia napadowego AF i czas CPB. Zgłoszono skorygowane ilorazy szans z 95% przedziałami ufności.

Dane czasu do zdarzenia (czas do pierwszego epizodu AF) przeanalizowano za pomocą krzywych Kaplana-Meiera i testu log-rank. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, z P < 0,05 uznanym za statystycznie istotne. Nie planowano pośrednich analiz skuteczności. Wszystkie analizy wykonano przy użyciu SPSS wersja 27.0 (IBM Corp.) i R wersja 4.2.1.

Zagadnienia etyczne Badanie stwarzało minimalne dodatkowe ryzyko, ponieważ resekcja LoM została wykonana podczas standardowego CABG bez przedłużania czasu niedokrwiennego. Potencjalne ryzyka obejmowały krwawienie z miejsca preparowania i uszkodzenie sąsiednich struktur (nerw przeponowy, ściana lewego przedsionka), które zostały zminimalizowane przez ustandaryzowaną technikę i szkolenie chirurgów. Pacjentów poinformowano, że mogą wycofać się w dowolnym momencie bez wpływu na ich opiekę kliniczną.