Auswirkung der Resektion des Ligamentum Marshalli auf das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit koronarer Bypass-Operation: Eine randomisierte kontrollierte Studie

EINLEITUNG:

Postoperatives Vorhofflimmern (POAF) ist die häufigste Arrhythmie nach einer koronaren Bypass-Operation (CABG), die 20-40 % der Fälle kompliziert und eine erhebliche klinische und wirtschaftliche Belastung darstellt, einschließlich erhöhter Morbidität, Schlaganfallrisiko, verlängerter Krankenhausaufenthalte und Gesundheitskosten [1,2]. Die Pathophysiologie von POAF ist multifaktoriell und umfasst strukturelles atriales Remodeling, autonomes Ungleichgewicht, Entzündung und perioperativen Stress [3,4]. Trotz Fortschritten in der chirurgischen und medizinischen Behandlung, einschließlich routinemäßiger Betablockade, bleibt die Prävention von POAF eine anhaltende klinische Herausforderung, insbesondere bei Hochrisikopatienten.

Das Ligamentum Marshall (LoM) hat sich als entscheidendes anatomisches Substrat bei der Entstehung atrialer Arrhythmien herausgestellt. Diese embryonale Überbleibsel der linken oberen Hohlvene enthält Myokardfasern, sympathische und parasympathische Innervation sowie umfangreiche Verbindungen zum linken Vorhof [5,6]. Experimentelle und klinische Evidenz impliziert das LoM als Quelle fokaler Trigger und als Leitung für periatriale Reentry, die Vorhofflimmern (AF) auslösen und aufrechterhalten kann [7,8]. Die nachgewiesene Wirksamkeit der katheterbasierten Ablation, die auf das LoM oder die benachbarte Marshall-Vene abzielt, bei der Reduzierung der AF-Last [9,10] unterstreicht das translationale Potenzial der prophylaktischen chirurgischen Resektion während CABG.

Angesichts dieser elektrophysiologischen Begründung stellt die chirurgische Resektion des LoM während CABG eine machbare prophylaktische Intervention dar, die das atriale Substrat an seiner Quelle modifizieren könnte. Der Eingriff ist anatomisch unkompliziert während der medianen Sternotomie und verlängert die Operationszeit nur minimal. Allerdings fehlt robuste Evidenz aus multizentrischen randomisierten kontrollierten Studien, sodass Chirurgen keine definitive Anleitung für die routinemäßige Umsetzung haben. Vorläufige Einzelzentrumsstudien haben vielversprechende, aber inkonsistente Ergebnisse berichtet, die durch nicht-randomisierte Designs, kleine Stichprobengrößen und heterogene Patientengruppen begrenzt sind [11,12]. Folglich bleibt die Rolle der LoM-Resektion als Präventionsstrategie undefiniert und wurde nicht in chirurgische Leitlinien aufgenommen.

Daher führten wir diese multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen LoM-Resektion während elektiver CABG zu bewerten. Wir stellten die Hypothese auf, dass die zusätzliche LoM-Resektion die Inzidenz von frühpostoperativem Vorhofflimmern bei Hochrisikopatienten signifikant reduzieren würde, ohne größere perioperative Komplikationen zu erhöhen oder den Aufenthalt auf der Intensivstation oder den gesamten Krankenhausaufenthalt zu verlängern.

METHODEN: "Obwohl über drei akademische Zentren durchgeführt, teilen alle Krankenhäuser einen einheitlichen chirurgischen, anästhesiologischen und postoperativen Versorgungspfad, was die Variabilität zwischen den Zentren minimiert."

- Studiendesign und Aufsicht: Daten von 220 Patienten, die sich einer elektiven ONCAB in den Universitätskliniken Kairo, Sohag und Assiut im Zeitraum zwischen Januar 2021 und November 2025 unterzogen, wurden prospektiv gemäß den CONSORT 2010-Richtlinien [13] gesammelt und analysiert und zielten darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen Ligamentum Marshall (LoM)-Resektion während elektiver koronarer Bypass-Operation (CABG) zu bewerten.

- Definitionen und Kriterien Ischämische Herzkrankheit Indikationen für die chirurgische Revaskularisation (ONCAB) wurden gemäß aktuellen Richtlinien des American College of Cardiology (ACC), der American Heart Association (AHA) und der Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14] bestimmt. Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine Mehrgefäßkoronarerkrankung oder eine Erkrankung des linken Hauptstamms, für die die koronare Bypass-Operation (CABG) die empfohlene Revaskularisationsstrategie war.

Postoperatives Vorhofflimmern (POAF) Das primäre Ergebnis, postoperatives Vorhofflimmern, wurde definiert als jede Episode von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, die ≥30 Sekunden andauerte und innerhalb der ersten 7 postoperativen Tage auftrat. Die Diagnose erforderte eine Dokumentation entweder durch: (1) kontinuierliches 5-Kanal-Telemetrie-Monitoring mit automatischer Arrhythmie-Erkennung und täglicher Überprüfung durch einen verblindeten Kardiologen, oder (2) ein Standard-12-Kanal-Elektrokardiogramm. Sowohl symptomatische als auch asymptomatische Episoden wurden eingeschlossen, unabhängig vom Bedarf an therapeutischer Intervention. Diese Definition stimmt mit Konsenskriterien aktueller internationaler Richtlinien überein [15-17].

Hohes Risiko für POAF

Patienten wurden anhand einer validierten zusammengesetzten Risikodefinition als Hochrisiko für POAF klassifiziert. Die Berechtigung erforderte das Vorliegen von mindestens zwei der folgenden etablierten präoperativen Risikoprädiktoren [18,19]:

- Alter ≥65 Jahre.

• Linksatriale Vergrößerung, definiert als ein anteroposteriorer Durchmesser >40 mm in der präoperativen transthorakalen Echokardiographie.
• Dokumentierte Vorgeschichte von paroxysmalem Vorhofflimmern, das keine Langzeitantikoagulation erfordert.
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die eine regelmäßige pharmakologische Behandlung erfordert.

Teilnehmer:

Patienten waren für die Einschließung berechtigt, wenn sie 18 Jahre oder älter waren und für eine elektive koronare Bypass-Operation (CABG) geplant waren. Alle eingeschlossenen Patienten galten als Hochrisiko für postoperatives Vorhofflimmern. Vor der Einschließung wurde von allen Teilnehmern eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie präoperatives Vorhofflimmern hatten, das eine aktive Behandlung erforderte, eine Vorgeschichte von vorheriger Herzchirurgie, schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion (Ejektionsfraktion <30%), Kontraindikationen für Antikoagulation oder antiarrhythmische Therapie, oder wenn sie eine Notfall-CABG benötigten.

- Ethische Genehmigung: Der Ethikausschuss der Universitätskliniken Assiut genehmigte das Studienprotokoll, Universität Assiut, Ägypten. Ethikgenehmigungsnummer (IRB-Registrierungsnummer): 04-2025-300780. Jeder Patient unterzeichnete eine informierte schriftliche Einwilligung zur Annahme der Operation. Diese Arbeit wurde gemäß dem Ethikkodex der Weltärzteorganisation (Deklaration von Helsinki) für Studien mit Menschen durchgeführt [20].

- Randomisierung und Verblindung: Berechtigte Patienten wurden im Verhältnis 1:1 entweder der Interventionsgruppe (koronare Bypass-Operation mit Ligamentum Marshall-Resektion) oder der Kontrollgruppe (Standard-koronare Bypass-Operation) randomisiert. Die Randomisierung wurde unter Verwendung einer computergenerierten, stratifizierten Block-Randomisierungssequenz mit variablen Blockgrößen von 4 und 6 und Stratifizierung nach teilnehmendem Zentrum und Alter (<65 vs. ≥65 Jahre) durchgeführt, um ein Gleichgewicht zwischen den Behandlungsarmen sicherzustellen.

Die Allokationsverdeckung wurde unter Verwendung von sequenziell nummerierten, opaken, versiegelten Umschlägen erreicht, die von einem unabhängigen Statistiker vorbereitet wurden. Umschläge wurden im Operationssaal nach Einleitung der Anästhesie und vor der Sternotomie geöffnet.

Aufgrund der Art des chirurgischen Eingriffs war eine Verblindung der operierenden Chirurgen nicht möglich. Allerdings waren Intensivstationpersonal, postoperative Versorgungsteams, Herz-Anästhesisten, die am postoperativen Monitoring beteiligt waren, Elektrophysiologen, die Arrhythmieereignisse beurteilten, und Ergebnisbewerter alle bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet. Kontinuierliche EKG-Telemetrie-Aufzeichnungen wurden unabhängig von zwei Kardiologen überprüft, die bezüglich der Behandlungszuweisung verblindet waren, wobei Diskrepanzen durch Konsens gelöst wurden.

- Chirurgisches Protokoll: Präoperatives Management: Alle Patienten erhielten standardisierte präoperative Versorgung, einschließlich Betablocker-Fortsetzung (sofern nicht kontraindiziert), Statintherapie und glykämische Kontrolle für diabetische Patienten.

Anästhesietechnik: Ein standardisiertes Allgemeinanästhesie-Protokoll wurde in allen Zentren verwendet: Einleitung mit Midazolam (0,03-0,05 mg/kg), Fentanyl (5-10 µg/kg) und Propofol (1-2 mg/kg); Aufrechterhaltung mit Sevofluran (1-2%) und kontinuierlicher Infusion von Remifentanil (0,1-0,3 µg/kg/min). Neuromuskuläre Blockade wurde mit Rocuronium (0,6 mg/kg) erreicht.

In beiden Gruppen wurde eine Standard-on-pump koronare Bypass-Operation (ON-CAB) Technik verwendet. Alle Operationen wurden durch eine mediane Sternotomie durchgeführt. Die linke innere Brustwandarterie wurde entnommen (üblicherweise gestielt, sofern keine Skelettierung wie bei diabetischen Patienten indiziert war), und zusätzliche Konduits, einschließlich der Radialarterie oder der Saphenaven, wurden bei Bedarf gewonnen. Systemische Antikoagulation wurde unter Verwendung von intravenösem Heparin erreicht, um eine aktivierte Gerinnungszeit von über 480 Sekunden aufrechtzuerhalten. Der kardiopulmonale Bypass (CPB) wurde über eine ascendierende Aortenkanülierung und zweistufige venöse Kanülierung des rechten Vorhofs etabliert. Moderate systemische Hypothermie (32-34°C) wurde während des gesamten CPB unter alpha-stat pH-Management aufrechterhalten. Myokardprotektion wurde unter Verwendung von antegrader kalter Blutkardioplegie mit einem 4:1 Blut-zu-Kristalloid-Verhältnis bereitgestellt, verabreicht durch die Aortenwurzel, mit wiederholten Dosen alle 20 Minuten oder nach Abschluss jeder distalen Anastomose. Distale Koronaranastomosen wurden während einer einzigen Aortenquerabklemmungsperiode unter Verwendung von 7-0 oder 8-0 Polypropylennähten durchgeführt. Proximale Anastomosen wurden an der ascendierenden Aorta unter Verwendung einer partiellen Okklusionsklemme und 6-0 Polypropylennähten konstruiert. Nach Abschluss aller Anastomosen wurden die Patienten auf 36,5°C erwärmt und erfolgreich vom CPB entwöhnt, gefolgt von der Umkehrung der systemischen Heparinisierung mit Protaminsulfat in einem 1:1-Verhältnis.

Interventionsspezifische Technik: LoM-Resektionsgruppe

Die LoM-Resektion wurde nach Perikardiotomie, aber vor Beginn des kardiopulmonalen Bypasses mit dem Herzen in situ durchgeführt:

Schritt-für-Schritt chirurgische Technik:

1. Exposition: Das Herz wurde mit einem feuchten Laparotomietuch posterior angehoben, wodurch der linke Ventrikel anterior und nach rechts gekippt wurde. Dies exponierte das linke laterale Perikard und den Bereich zwischen der linken Pulmonalarterie superior und den linken Pulmonalvenen inferior.

2. Identifikation anatomischer Landmarken; Abbildung 1:

   o Obere Grenze: Linke Pulmonalarterie.

   o Untere Grenze: Obere Pulmonalvene.

   • Mediale Grenze: Linkes Herzohr.
   • Laterale Grenze: Linker N. phrenicus (der sorgfältig identifiziert und erhalten wurde).

3. Identifikation von LoM: Das LoM erscheint als weißliche, strangartige Struktur, die schräg im epikardialen Fettpolster zwischen der linken oberen Pulmonalvene und dem linken Herzohr verläuft (Abbildung 1). Es wurde als gespanntes Band palpiert, wenn sanfter Zug auf das Herzohr ausgeübt wurde.

   Abbildung 1; Intraoperative Identifikation von LoM LOM: Ligamentum Marshall, Blauer Stern: linke Pulmonalarterie, Rotes Dreieck: Linke obere Pulmonalvene, weißer Pfeil: Linkes Herzohr, weiße gepunktete Linie: Verlauf des linken N. phrenicus

4. Dissektionstechnik:

   Das darüberliegende Epikard wurde mit Metzenbaum-Scheren longitudinal inzidiert, um das Ligamentum Marshall (LoM) freizulegen. Das LoM wurde dann sorgfältig zirkumferenziell vom umgebenden Fettgewebe unter Verwendung einer Kombination aus scharfer und stumpfer Dissektion präpariert. Eine rechtwinklige Klemme wurde anschließend unter das LoM geführt, um eine klare Ebene zwischen der Struktur und der darunterliegenden linken Vorhofwand zu entwickeln.

5. Resektion:

   Nach sanfter Mobilisation des linken Herzohrs wurde der linke atriale Kamm exponiert, was eine klare Visualisierung des Ligamentum Marshall (LoM) als fibrofettiges Bündel ermöglichte, das Myokardfasern, autonome Nervenfasern und kleine Gefäßstrukturen enthielt. Sorgfältige scharfe und stumpfe Dissektion wurde durchgeführt, um das LoM von umgebenden Geweben zu befreien, mit peinlicher Aufmerksamkeit, um Verletzungen benachbarter Strukturen, insbesondere der linken Ramus circumflexus und der linken Pulmonalvenen, zu vermeiden. Nach vollständiger Isolation wurden die proximalen und distalen Enden des LoM entweder durch Ligatur mit 5-0 Polypropylennähten oder durch Anwendung von zwei mittleren Hämoclips gesichert, die proximal nahe seiner Insertion in die Koronarsinusregion und distal nahe dem linken Herzohr platziert wurden. Das dazwischenliegende Segment wurde dann vollständig exzidiert, wobei sichergestellt wurde, dass kein verbleibendes LoM-Gewebe zurückblieb.

6. Hämostase: Peinliche Hämostase wurde unter Verwendung von bipolarer Kauterisation erreicht. Alle kleinen venösen Zuflüsse (potenzielle Verbindungen zur Marshall-Vene) wurden geklammert oder koaguliert.
7. Operationszeit: Der gesamte LoM-Resektionsvorgang führte zu einer mittleren Verlängerung der Operationszeit um 6,2 ± 2,1 Minuten (gemessen von der Identifikation bis zum Abschluss der Hämostase).

Qualitätskontrolle: Alle teilnehmenden Chirurgen absolvierten eine standardisierte Trainingssitzung, einschließlich Video-Demonstration und überwachter Praxis an zwei Fällen vor unabhängiger Durchführung. Intraoperative Fotografien des präparierten LoM waren für die ersten 5 Fälle in jedem Zentrum zur zentralen Überprüfung erforderlich.

Kontrollgruppe:

Patienten unterzogen sich dem identischen CABG-Verfahren ohne jegliche Manipulation oder Dissektion im Bereich des LoM. Die linke laterale Perikardreflexion wurde ungestört belassen.

- Postoperatives Managementprotokoll

Ein standardisiertes postoperatives Protokoll wurde in allen Zentren implementiert:

Monitoring: Alle Patienten wurden mit kontinuierlicher 5-Kanal-Telemetrie für 7 Tage postoperativ überwacht. Ein 12-Kanal-EKG wurde unmittelbar postoperativ, täglich für 7 Tage; Die Studie konzentrierte sich auf frühes POAF, das >90 % der AF-Ereignisse nach CABG darstellt und das klinisch relevanteste Zeitfenster ist, und wann immer Symptome auftraten oder Telemetrie eine Arrhythmie nahelegte.

POAF-Definition und -Erkennung: POAF wurde definiert als ein unregelmäßiger Rhythmus ohne erkennbare P-Wellen, der ≥30 Sekunden andauerte, bestätigt durch 12-Kanal-EKG oder zwei unabhängige Kardiologen, die Telemetriestreifen überprüften. Asymptomatische Episoden, die nur auf der Telemetrie detektiert wurden, wurden eingeschlossen.

POAF-Managementprotokoll:

• Erste Episode: Frequenzkontrolle mit Betablockern (Metoprolol) oder Kalziumkanalblockern (Diltiazem), wenn hämodynamisch stabil.
• Persistierendes AF > 24 Stunden oder hämodynamische Instabilität: Chemische Kardioversion mit intravenösem Amiodaron (150 mg Bolus über 10 Minuten, dann 1 mg/min für 6 Stunden, dann 0,5 mg/min für 18 Stunden).
• Elektrische Kardioversion für hämodynamische Beeinträchtigung, die medikamentös refraktär ist. Antikoagulation: Eingeleitet für AF, das >48 Stunden andauerte (therapeutisches Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin als Überbrückung zu Warfarin, Ziel-INR 2,0-3,0).

Standardversorgung: Einheitliche Protokolle für Analgesie, Flüssigkeitsmanagement, Beatmungsentwöhnung, Transfusionstrigger (Hämoglobin < 8,0 g/dL oder < 9,0 g/dL mit Herzischämie) und Thoraxdrainagenentfernung (Output < 200 mL/24 Stunden).

- Ergebnisparameter Primäres Ergebnis: Inzidenz von postoperativem Vorhofflimmern innerhalb von 7 Tagen nach der Operation.

Sekundäre Ergebnisse:

1. Sicherheitsergebnisse:

   • Krankenhausweite Gesamtmortalität
   • Reoperation wegen Blutung/Tamponade
   • Schlaganfall (bestätigt durch neurologische Konsultation und Bildgebung)
   • Nierenversagen, das Dialyse erfordert
   • Tiefe sternale Wundinfektion
   • Perioperativer Myokardinfarkt (Universaldefinition, 4. Auflage)

2. Ressourcennutzung:

   • Gesamtdauer der inotropen Unterstützung (Stunden)
   • Gesamtdosis der inotropen Medikamente (inotropes Äquivalentscore)
   • Volumen der Thoraxdrainagen in den ersten 48 Stunden (mL)
   • Anzahl der Einheiten transfundierter Blutprodukte
   • Bedarf an und Dauer der Amiodaron-Infusion (als klinische Folge eher als unabhängiger Endpunkt).
   • Dauer des Intensivstationsaufenthalts (Stunden)
   • Gesamter postoperativer Krankenhausaufenthalt (Tage)

3. Verfahrensspezifische Ergebnisse:

   • Operationszeit (Haut-zu-Haut)
   • Abklemmzeit
   • Kardiopulmonale Bypass-Zeit

   • Konversion zu anderer Arrhythmiechirurgie - Datenerfassung und -management: Daten wurden prospektiv unter Verwendung standardisierter Fallberichtsbögen gesammelt. Wichtige Zeitpunkte umfassten:

     • Präoperativ: Demographie, Krankengeschichte, Medikamente, Laborwerte, echokardiographische Parameter.
     • Intraoperativ: Chirurgische Zeiten, technische Details, Komplikationen, Transfusionsanforderungen
     • Postoperativ (stündlich für 24h, dann täglich): Vitalzeichen, Rhythmusstatus, Medikamentenverabreichung, Drainageoutput, Laborergebnisse.
     • Entlassung: Zusammengefasste Ergebnisse, Komplikationen, Entlassungsmedikamente. Daten wurden in ein sicheres, webbasiertes elektronisches Datenerfassungssystem (REDCap) mit automatisierten Bereichs- und Konsistenzprüfungen eingegeben. Quellendatenverifizierung wurde bei 20 % der zufällig ausgewählten Fälle durch einen unabhängigen Monitor durchgeführt.

Stichprobenumfangsberechnung Basierend auf vorherigen Einzelzentrumsstudien [11,12] und institutionellen Daten schätzten wir eine POAF-Inzidenz von 35 % in der Kontrollgruppe. Um eine absolute Risikoreduktion von 15 % (auf 20 % in der Interventionsgruppe) mit 80 % Power und einem zweiseitigen Alpha von 0,05 zu detektieren, wurden 100 Patienten pro Gruppe benötigt. Unter Berücksichtigung einer 10 %igen Ausfall-/Verlust-zu-Nachverfolgungsrate betrug die gesamte Zielstichprobengröße 220 Patienten (110 pro Gruppe).

Statistische Analyse Analysen folgten dem Intention-to-treat-Prinzip. Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung für normalverteilte Daten oder Median mit Interquartilsabstand für schiefe Daten dargestellt und mit dem Student-t-Test oder Mann-Whitney-U-Test je nach Eignung verglichen. Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt und mit dem Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test verglichen.

Das primäre Ergebnis (POAF-Inzidenz) wurde unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests analysiert. Ein multivariables logistisches Regressionsmodell wurde konstruiert, um potenzielle Confounder anzupassen, die a priori identifiziert wurden: Alter, linksatriale Durchmesser, Vorgeschichte von paroxysmalem AF und CPB-Zeit. Adjustierte Odds Ratios mit 95 %-Konfidenzintervallen wurden berichtet.

Zeit-bis-zum-Ereignis-Daten (Zeit bis zur ersten AF-Episode) wurden unter Verwendung von Kaplan-Meier-Kurven und Log-Rank-Test analysiert. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, mit P < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet. Keine vorläufigen Wirksamkeitsanalysen waren geplant. Alle Analysen wurden mit SPSS Version 27.0 (IBM Corp.) und R Version 4.2.1 durchgeführt.

Ethische Erwägungen Die Studie stellte ein minimales zusätzliches Risiko dar, da die LoM-Resektion während der Standard-CABG ohne Verlängerung der Ischämiezeit durchgeführt wurde. Potenzielle Risiken umfassten Blutung von der Dissektionsstelle und Verletzung benachbarter Strukturen (N. phrenicus, linke Vorhofwand), die durch standardisierte Technik und Chirurgentraining minimiert wurden. Patienten wurden informiert, dass sie sich jederzeit ohne Auswirkungen auf ihre klinische Versorgung zurückziehen konnten.