马歇尔韧带切除对冠状动脉旁路移植术患者心房颤动发生的影响：一项随机对照试验

引言：

术后心房颤动（POAF）是冠状动脉旁路移植术（CABG）后最常见的心律失常，发生于20-40%的病例，并带来显著的临床和经济负担，包括发病率增加、卒中风险升高、住院时间延长和医疗费用增加[1,2]。 POAF的病理生理学是多因素的，涉及心房结构重构、自主神经失衡、炎症和围手术期应激[3,4]。 尽管手术和药物治疗（包括常规β受体阻滞剂）有所进展，POAF的预防仍然是一个持续的临床挑战，特别是在高风险患者中。

马歇尔韧带（LoM）已成为心房心律失常发生的关键解剖基质。 这个左上位腔静脉的胚胎学残余包含心肌纤维、交感神经和副交感神经支配，以及与左心房的广泛连接[5,6]。 实验和临床证据表明，LoM是局灶性触发点的来源和心房周围折返的通道，能够引发和维持心房颤动（AF）[7,8]。 基于导管的消融术针对LoM或邻近的马歇尔静脉在减少AF负担方面已被证明有效[9,10]，这突显了在CABG期间进行预防性手术切除的转化潜力。

鉴于这一电生理学原理，在CABG期间手术切除LoM代表了一种可行的预防性干预措施，可以从源头改变心房基质。 该手术在正中胸骨切开术期间在解剖学上简单直接，仅增加最少的操作时间。 然而，缺乏来自多中心随机对照试验的有力证据，使得外科医生对其常规实施缺乏明确的指导。 初步的单中心研究报告了有希望但不一致的结果，受限于非随机设计、小样本量和异质性患者群体[11,12]。 因此，LoM切除术作为预防策略的作用仍未明确，尚未纳入手术指南。

因此，我们进行了这项多中心、随机对照试验，以评估在择期CABG期间预防性LoM切除术的有效性和安全性。 我们假设辅助性LoM切除术将显著降低高风险患者早期术后心房颤动的发生率，而不会增加主要围手术期并发症或延长ICU或总住院时间。

方法："尽管在三个学术中心进行，所有医院共享统一的手术、麻醉和术后护理路径，最小化了中心间的变异性。"

- 研究设计和监督：前瞻性收集并分析了2021年1月至2025年11月期间在开罗、索哈杰和艾斯尤特大学医院接受择期ONCAB的220名患者的数据，依据CONSORT 2010指南[13]，旨在评估在择期冠状动脉旁路移植术（CABG）期间预防性马歇尔韧带（LoM）切除术的有效性和安全性。

- 定义和标准：缺血性心脏病手术血运重建（ONCAB）的指征是根据美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和心血管造影与介入学会（SCAI）发布的当代指南确定的[14]。 所有入组患者均患有多支冠状动脉疾病或左主干冠状动脉疾病，冠状动脉旁路移植术（CABG）是推荐的再血管化策略。

术后心房颤动（POAF）：主要结局，术后心房颤动，定义为任何持续时间≥30秒并在术后前7天内发生的心房颤动或心房扑动发作。 诊断需要通过以下任一方式记录：（1）连续5导联遥测监测，配备自动心律失常检测，并由盲态心脏病专家每日审查，或（2）标准12导联心电图。 包括有症状和无症状的发作，无论是否需要治疗干预。 此定义与当代国际指南的共识标准一致[15-17]。

POAF高风险

使用经过验证的复合风险定义对患者进行POAF高风险分类。 资格要求至少存在以下两个已确立的术前风险预测因子[18,19]：

- 年龄≥65岁。

• 左心房扩大，定义为术前经胸超声心动图前后径>40毫米。
• 有记录的阵发性心房颤动史，无需长期抗凝治疗。
• 慢性阻塞性肺疾病（COPD），需要定期药物治疗。

参与者：

如果患者年龄在18岁或以上，并计划接受择期冠状动脉旁路移植术（CABG），则有资格纳入。 所有入组患者均被认为是术后心房颤动的高风险患者。 在入组前，所有参与者均签署了书面知情同意书。

如果患者有需要积极治疗的术前心房颤动、既往心脏手术史、严重的左心室收缩功能障碍（射血分数<30%）、抗凝或抗心律失常治疗的禁忌症，或需要紧急CABG，则被排除。

- 伦理批准：艾斯尤特大学医院的伦理委员会批准了研究方案，艾斯尤特大学，埃及。 伦理批准号（IRB注册号）：04-2025-300780。 每位患者均签署了接受手术的书面知情同意书。 这项工作已按照世界医学协会（赫尔辛基宣言）涉及人类研究的伦理准则进行[20]。

- 随机化和盲法：符合条件的患者以1:1的比例随机分配到干预组（冠状动脉旁路移植术加马歇尔韧带切除术）或对照组（标准冠状动脉旁路移植术）。 随机化使用计算机生成的、分层区组随机化序列进行，区组大小为4和6，并根据参与中心和年龄（<65岁 vs. ≥65岁）进行分层，以确保治疗组间的平衡。

分配隐藏通过使用由独立统计师准备的顺序编号、不透明、密封信封实现。 信封在麻醉诱导后、胸骨切开前在手术室打开。

由于手术干预的性质，对手术外科医生进行盲法不可行。 然而，重症监护室工作人员、术后护理团队、参与术后监测的心脏麻醉医师、裁定心律失常事件的心脏电生理学家和结局评估者均对分组分配不知情。 连续心电图遥测记录由两位对治疗分配不知情的心脏病专家独立审查，分歧通过共识解决。

- 手术方案：术前管理：所有患者均接受标准化的术前护理，包括β受体阻滞剂继续使用（除非禁忌）、他汀类药物治疗和糖尿病患者的血糖控制。

麻醉技术：所有中心均使用标准化的全身麻醉方案：诱导使用咪达唑仑（0.03-0.05 mg/kg）、芬太尼（5-10 μg/kg）和丙泊酚（1-2 mg/kg）；维持使用七氟醚（1-2%）和瑞芬太尼持续输注（0.1-0.3 μg/kg/min）。 神经肌肉阻滞通过罗库溴铵（0.6 mg/kg）实现。

在两组中，均使用标准的体外循环冠状动脉旁路移植术（ON-CAB）技术。 所有手术均通过正中胸骨切开术进行。 获取左乳内动脉（通常为带蒂，除非如糖尿病患者需要骨骼化），并在需要时获取额外的移植物，包括桡动脉或大隐静脉。 使用静脉肝素实现全身抗凝，以维持激活凝血时间超过480秒。 通过升主动脉插管和右心房两级静脉插管建立体外循环（CPB）。 在整个CPB期间维持中度全身低温（32-34°C），采用α-stat pH管理。 心肌保护使用顺行冷血心脏停搏液，血液与晶体液比例为4:1，通过主动脉根部给药，每20分钟或每次远端吻合完成后重复给药。 远端冠状动脉吻合在单次主动脉钳夹期间使用7-0或8-0聚丙烯缝线进行。 近端吻合在升主动脉上使用部分阻断钳和6-0聚丙烯缝线构建。 完成所有吻合后，患者复温至36.5°C并成功脱离CPB，随后使用硫酸鱼精蛋白以1:1的比例逆转全身肝素化。

干预特定技术：LoM切除组

LoM切除术在心包切开后、体外循环开始前进行，心脏在原位：

逐步手术技术：

1. 暴露：用湿润的剖腹手术垫抬高心脏，置于后方，使左心室向前和向右倾斜。 这暴露了左侧心包和左肺动脉上方与左肺静脉下方之间的区域。

2. 识别解剖标志；图1：

   o 上界：左肺动脉。

   o 下界：上肺静脉。

   • 内侧界：左心耳。
   • 外侧界：左膈神经（仔细识别并保留）。

3. 识别LoM：LoM表现为一条白色的索状结构，斜行于左上肺静脉和左心耳之间的心外膜脂肪垫中（图1）。 当对心耳施加轻微牵引时，可触诊到一条紧张的带。

   图1；术中识别LoM LOM：马歇尔韧带，蓝色星号：左肺动脉，红色三角形：左上肺静脉，白色箭头：左心耳，白色虚线：左膈神经走行

4. 解剖技术：

   使用梅岑鲍姆剪刀纵向切开覆盖的心外膜，暴露马歇尔韧带（LoM）。 然后使用锐性和钝性解剖相结合的方法，将LoM从周围脂肪组织中仔细地环形解剖出来。 随后将直角钳穿过LoM下方，在该结构与下方的左心房壁之间建立一个清晰的平面。

5. 切除：

   在轻柔地游离左心耳后，暴露左心房嵴，从而清晰可视化马歇尔韧带（LoM）作为一个包含心肌纤维、自主神经纤维和小血管结构的纤维脂肪束。 进行仔细的锐性和钝性解剖，将LoM从周围组织中游离出来，特别注意避免损伤邻近结构，特别是左回旋支冠状动脉和左肺静脉。 完全隔离后，LoM的近端和远端通过5-0聚丙烯缝线结扎或应用两个中型止血夹固定，近端靠近其插入冠状窦区域，远端靠近左心耳。 然后完全切除中间段，确保没有残留的LoM组织。

6. 止血：使用双极电凝实现精细止血。 任何小的静脉分支（可能与马歇尔静脉连接）均被夹闭或电凝。
7. 手术时间：整个LoM切除手术平均增加6.2 ± 2.1分钟的手术时间（从识别到止血完成测量）。

质量控制：所有参与的外科医生均接受了标准化培训，包括视频演示和在独立操作前监督完成两例手术。 每个中心的前5例手术需要提供解剖出的LoM的术中照片以供中心审查。

对照组：

患者接受相同的CABG手术，不进行LoM区域的任何操作或解剖。 左侧心包反折保持不动。

- 术后管理方案

在所有中心实施标准化的术后方案：

监测：所有患者在术后7天内接受连续5导联遥测监测。 术后立即获取12导联心电图，之后每日一次，持续7天；本研究侧重于早期POAF，这代表了CABG后>90%的AF事件，是最具临床相关性的窗口，以及每当症状出现或遥测提示心律失常时。

POAF定义和检测：POAF定义为持续≥30秒的无明显P波的不规则心律，通过12导联心电图或两位独立心脏病专家审查遥测条带确认。 仅通过遥测检测到的无症状发作也包括在内。

POAF管理方案：

• 首次发作：如果血流动力学稳定，使用β受体阻滞剂（美托洛尔）或钙通道阻滞剂（地尔硫䓬）进行心率控制。
• 持续性AF > 24小时或血流动力学不稳定：使用静脉胺碘酮进行药物复律（150 mg推注超过10分钟，然后1 mg/min持续6小时，接着0.5 mg/min持续18小时）。
• 对药物治疗无效的血流动力学损害进行电复律。 抗凝：对持续>48小时的AF启动抗凝治疗（治疗剂量的依诺肝素或普通肝素桥接至华法林，目标INR 2.0-3.0）。

标准护理：统一的镇痛、液体管理、呼吸机脱机、输血触发点（血红蛋白< 8.0 g/dL 或 < 9.0 g/dL伴心肌缺血）和胸管拔除（引流量< 200 mL/24小时）方案。

- 结局指标：主要结局：术后7天内术后心房颤动的发生率。

次要结局：

1. 安全性结局：

   • 院内全因死亡率
   • 因出血/心包填塞再次手术
   • 卒中（经神经科会诊和影像学确认）
   • 需要透析的肾衰竭
   • 深部胸骨伤口感染
   • 围手术期心肌梗死（通用定义，第4版）

2. 资源利用：

   • 正性肌力药物支持总持续时间（小时）
   • 正性肌力药物总剂量（正性肌力等效评分）
   • 前48小时胸管引流量（毫升）
   • 输血制品单位数
   • 需要胺碘酮输注及其持续时间（作为下游临床后果而非独立终点）。
   • ICU住院时间（小时）
   • 总术后住院时间（天）

3. 手术特定结局：

   • 手术时间（皮肤到皮肤）
   • 主动脉阻断时间
   • 体外循环时间

   • 转为其他心律失常手术 - 数据收集和管理：使用标准化的病例报告表前瞻性收集数据。 关键时间点包括：

     • 术前：人口统计学、病史、用药、实验室值、超声心动图参数。
     • 术中：手术时间、技术细节、并发症、输血需求
     • 术后（最初24小时每小时，之后每日）：生命体征、心律状态、药物管理、引流量、实验室结果。
     • 出院：总结的结局、并发症、出院用药。 数据输入到安全的、基于网络的电子数据采集系统（REDCap），具有自动范围和一致性检查。 由独立监查员对20%随机选择的病例进行源数据验证。

样本量计算：基于之前的单中心研究[11,12]和机构数据，我们估计对照组POAF发生率为35%。 为了以80%的检验效能和双侧α为0.05检测15%的绝对风险降低（干预组降至20%），每组需要100名患者。 考虑到10%的脱落/失访率，总目标样本量为220名患者（每组110名）。

统计分析：分析遵循意向治疗原则。 连续变量以均值±标准差（正态分布数据）或中位数（四分位距）（偏态数据）呈现，并根据情况使用Student's t检验或Mann-Whitney U检验进行比较。 分类变量以频数和百分比呈现，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。

主要结局（POAF发生率）使用卡方检验进行分析。 构建多变量逻辑回归模型以调整事先确定的潜在混杂因素：年龄、左心房直径、阵发性AF病史和CPB时间。 报告调整后的比值比及95%置信区间。

时间-事件数据（首次AF发作时间）使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验进行分析。 所有统计检验均为双侧，P < 0.05被认为具有统计学意义。 未计划中期有效性分析。 所有分析均使用SPSS版本27.0（IBM Corp.）和R版本4.2.1进行。

伦理考虑：本研究带来的额外风险最小，因为LoM切除术是在标准CABG期间进行的，未延长缺血时间。 潜在风险包括解剖部位出血和邻近结构（膈神经、左心房壁）损伤，这些风险通过标准化技术和外科医生培训得以最小化。 告知患者他们可以随时退出，而不会影响其临床护理。