Indflydelsen af Ligament of Marshall-resektion på forekomsten af atrieflimren hos patienter, der gennemgår koronar bypass-kirurgi: En randomiseret kontrolleret undersøgelse

INDLEDNING:

Postoperativ atrieflimren (POAF) er den hyppigste arytmi efter koronar bypass-kirurgi (CABG), komplicerer 20-40% af tilfældene og udgør en betydelig klinisk og økonomisk byrde, herunder øget morbiditet, øget risiko for slagtilfælde, forlænget hospitalsindlæggelse og sundhedsomkostninger [1,2]. Patofysiologien bag POAF er multifaktoriell og involverer strukturel ombygning af forkammerne, autonom ubalance, inflammation og perioperativ stress [3,4]. På trods af fremskridt inden for kirurgisk og medicinsk behandling, herunder rutinemæssig beta-blokade, forbliver forebyggelse af POAF en vedvarende klinisk udfordring, især hos højrisikopatienter.

Ligamentum Marshall (LoM) er vist sig at være et kritisk anatomisk substrat for arytmogenese i forkammerne. Dette embryologiske rest af venstre øvre hulvene indeholder myokardfibre, sympatisk og parasympatisk innervering og omfattende forbindelser til venstre forkammer [5,6]. Eksperimentelle og kliniske beviser peger på LoM som en kilde til fokale udløsere og en kanal for periatrial re-entry, der er i stand til at igangsætte og opretholde atrieflimren (AF) [7,8]. Den dokumenterede effektivitet af kateterbaseret ablation rettet mod LoM eller den tilstødende Marshall-vene i at reducere AF-byrden [9,10] understreger det translationelle potentiale af profylaktisk kirurgisk resektion under CABG.

I lyset af denne elektrofysiologiske begrundelse repræsenterer kirurgisk resektion af LoM under CABG en gennemførlig profylaktisk intervention, der kunne modificere forkammer-substratet ved dets kilde. Indgrebet er anatomisk ligetil under median sternotomi og tilføjer minimal operationstid. Dog mangler der robuste beviser fra multicentriske randomiserede kontrollerede forsøg, hvilket efterlader kirurger uden afgørende vejledning om dets rutinemæssige implementering. Foreløbige single-center-studier har rapporteret lovende, men inkonsistente resultater, begrænset af ikke-randomiserede designs, små prøvestørrelser og heterogene patientpopulationer [11,12]. Derfor forbliver rollen af LoM-resektion som en forebyggende strategi udefineret og er ikke blevet inkorporeret i kirurgiske retningslinjer.

Derfor udførte vi dette multicentriske, randomiserede kontrollerede forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af profylaktisk LoM-resektion under elektiv CABG. Vi hypoteserede, at adjuvant LoM-resektion signifikant ville reducere incidensen af tidlig postoperativ atrieflimren hos højrisikopatienter uden at øge større perioperative komplikationer eller forlænge intensiv- eller samlet hospitalsophold.

METODER: "Selvom udført på tværs af tre akademiske centre, deler alle hospitaler en samlet kirurgisk, anæstesiologisk og postoperativ behandlingsvej, hvilket minimerer variationer mellem centrene."

- Studie Design og Tilsyn: Data på 220 patienter, der gennemgik elektiv ONCAB på Cairo, Sohag og Assiut universitetshospitaler i perioden mellem januar 2021 og november 2025, blev prospektivt indsamlet og analyseret i henhold til CONSORT 2010-retningslinjerne [13] og havde til formål at evaluere effektiviteten og sikkerheden af profylaktisk ligamentum Marshall (LoM) resektion under elektiv koronar bypass-kirurgi (CABG).

- Definitioner og Kriterier Iskæmisk hjertesygdom Indikationer for kirurgisk revaskularisering (ONCAB) blev fastlagt i henhold til aktuelle retningslinjer udstedt af American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) og Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14]. Alle indskrevne patienter havde multivessel koronarsygdom eller sygdom i venstre hovedkoronararterie, hvor koronar bypass-kirurgi (CABG) var den anbefalede revaskulariseringsstrategi.

Postoperativ Atrieflimren (POAF) Det primære resultat, postoperativ atrieflimren, blev defineret som enhver episode af atrieflimren eller -flagren, der varede ≥30 sekunder og indtraf inden for de første 7 postoperative dage. Diagnose krævede dokumentation ved enten: (1) kontinuerlig 5-leds telemetriovervågning med automatisk arytmidetektion og daglig gennemgang af en blindet kardiolog, eller (2) et standard 12-leds elektrokardiogram. Både symptomatiske og asymptomatiske episoder blev inkluderet, uanset behovet for terapeutisk intervention. Denne definition er i overensstemmelse med konsensuskriterier fra aktuelle internationale retningslinjer [15-17].

Høj Risiko for POAF

Patienter blev klassificeret som højrisiko for POAF ved brug af en valideret sammensat risikodefinition. Berettigelse krævede tilstedeværelse af mindst to af følgende etablerede præoperative risikoprædiktorer [18,19]:

- Alder ≥65 år.

• Forstørret venstre forkammer, defineret som en anteroposterior diameter >40 mm på præoperativ transtorakal ekkokardiografi.
• Dokumenteret historie med paroksystisk atrieflimren, der ikke krævede langtidsantikoagulation.
• Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der krævede regelmæssig farmakologisk behandling.

Deltagere:

Patienter var berettigede til inklusion, hvis de var 18 år eller ældre og planlagt til elektiv koronar bypass-kirurgi (CABG). Alle indskrevne patienter blev betragtet som højrisiko for postoperativ atrieflimren. Skriftlig informeret samtykke blev indhentet fra alle deltagere før indskrivning.

Patienter blev ekskluderet, hvis de havde præoperativ atrieflimren, der krævede aktiv behandling, en historie med tidligere hjertekirurgi, svær systolisk dysfunktion i venstre ventrikel (ejektionsfraktion <30%), kontraindikationer mod antikoagulation eller antiarytmisk terapi, eller hvis de krævede akut CABG.

- Etisk godkendelse: Den etiske komité på Assiut University hospitals godkendte studieprotokollen, Assiut University, Egypten. Etisk Godkendelsesnummer (IRB registreringsnummer): 04-2025-300780. Hver patient underskrev et informeret skriftligt samtykke til accept af operationen. Dette arbejde er udført i overensstemmelse med The Code of Ethics of the World Medical Association (Helsinki-erklæringen) for studier, der involverer mennesker [20].

- Randomisering og Blindering: Berettigede patienter blev randomiseret i et 1:1-forhold til enten interventionsgruppen (koronar bypass-kirurgi med ligamentum Marshall resektion) eller kontrolgruppen (standard koronar bypass-kirurgi). Randomisering blev udført ved hjælp af en computergenereret, stratificeret blokrandomiseringssekvens med variable blokstørrelser på 4 og 6 og stratificering efter deltagende center og alder (<65 vs. ≥65 år) for at sikre balance mellem behandlingsgrupperne.

Allokeringsskjul blev opnået ved hjælp af sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede konvolutter, forberedt af en uafhængig statistiker. Konvolutterne blev åbnet i operationsstuen efter induktion af anæstesi og før sternotomi.

På grund af den kirurgiske interventions natur var blindering af de opererende kirurger ikke mulig. Dog var intensivafdelingspersonale, postoperative behandlingsteams, hjerteanæstesiologer involveret i postoperativ overvågning, elektrofysiologer, der afgjorde arytmibegivenheder, og resultatvurderere alle blindet for gruppetildelingen. Kontinuerlige EKG-telemetrioptagelser blev uafhængigt gennemgået af to kardiologer, der var blindet for behandlingstildelingen, med uoverensstemmelser løst ved konsensus.

- Kirurgisk Protokol: Præoperativ Håndtering: Alle patienter modtog standardiseret præoperativ pleje, herunder fortsat beta-blokade (medmindre kontraindiceret), statinbehandling og glykæmisk kontrol for diabetikere.

Anæstesiteknik: En standardiseret generel anæstesiprotokol blev brugt på alle centre: induktion med midazolam (0,03-0,05 mg/kg), fentanyl (5-10 μg/kg) og propofol (1-2 mg/kg); vedligeholdelse med sevofluran (1-2%) og kontinuerlig infusion af remifentanil (0,1-0,3 μg/kg/min). Neuromuskulær blokade blev opnået med rocuronium (0,6 mg/kg).

I begge grupper blev der brugt en standard on-pump koronar bypass-kirurgi (ON-CAB) teknik. Alle operationer blev udført gennem en median sternotomi. Den venstre indre brystarterie blev høstet (almindeligvis pediklet, medmindre skeletisering var indikeret som hos diabetikere), og yderligere konduitter, herunder radialarterien eller vena saphena, blev skaffet, når det var nødvendigt. Systemisk antikoagulation blev opnået ved intravenøs heparin for at opretholde en aktiveret koagulationstid over 480 sekunder. Hjerte-lunge-maskine (HLM) blev etableret via ascenderende aortakanyle og to-trins venekanyle af højre forkammer. Moderat systemisk hypotermi (32-34°C) blev opretholdt gennem HLM, med alpha-stat pH-håndtering. Myokardbeskyttelse blev leveret ved brug af antegrad kold blodkardioplegi med et 4:1 blod-til-krystalloid-forhold, administreret gennem aortaroden, med gentagne doser hver 20. minut eller efter afslutning af hver distal anastomose. Distale koronaranastomoser blev udført i en enkelt aortaklemperiode ved brug af 7-0 eller 8-0 polypropylensuture. Proximale anastomoser blev konstrueret på den ascenderende aorta ved brug af en delvis okklusionsklemme og 6-0 polypropylensuture. Efter afslutning af alle anastomoser blev patienterne genopvarmet til 36,5°C og succesfuldt afvendt fra HLM, efterfulgt af omvendelse af systemisk heparinering med protaminsulfat administreret i et 1:1-forhold.

Interventionsspecifik Teknik: LoM Resektionsgruppe

LoM-resektionen blev udført efter perikardiotomi, men før igangsættelse af hjerte-lunge-maskine, med hjertet in situ:

Trin-for-trin Kirurgisk Teknik:

1. Exponering: Hjertet blev løftet med en fugtig laparotomipude placeret bagtil, hvilket vippede venstre ventrikel fremad og til højre. Dette eksponerede det venstre laterale perikardium og området mellem den venstre lungearterie øverst og de venstre lungevener nederst.

2. Identifikation af Anatomiske Landemærker; Figur 1:

   o Øvre grænse: Venstre lungearterie.

   o Nedre grænse: Øvre lungevene.

   • Medial grænse: Venstre forkammer-vedhæng.
   • Lateral grænse: Venstre nervus phrenicus (som blev omhyggeligt identificeret og bevaret).

3. Identifikation af LoM: LoM fremstår som en hvidlig, strenglignende struktur, der løber skråt i det epikardiale fedtpolster mellem den venstre øvre lungevene og venstre forkammer-vedhæng (Figur 1). Den blev palperet som et spændt bånd, når der blev udøvet forsigtig traktion på forkammer-vedhænget.

   Figur 1; Intraoperativ Identifikation af LoM LOM: Ligamentum Marshall, Blå Asterisk: venstre lungearterie, Rød Trekant: Venstre øvre lungevene, hvid Pil: Venstre forkammer-vedhæng, hvid stiplet linje: forløb af venstre nervus phrenicus

4. Dissektionsteknik:

   Det overliggende epikardium blev incideret longitudinelt ved brug af Metzenbaumsaks for at eksponere ligamentum Marshall (LoM). LoM blev derefter omhyggeligt dissekeret circumferentielt fra det omgivende fedtvæv ved en kombination af skarp og stump dissektion. En retvinklet klemme blev efterfølgende ført under LoM for at udvikle et klart plan mellem strukturen og den underliggende venstre forkammer-væg.

5. Resektion:

   Efter forsigtig mobilisering af venstre forkammer-vedhæng blev den venstre atriale ryg eksponeret, hvilket tillod klar visualisering af ligamentum Marshall (LoM) som en fibrofedtbunt indeholdende myokardfibre, autonome nervefibre og små vaskulære strukturer. Omhyggelig skarp og stump dissektion blev udført for at frigøre LoM fra omgivende væv, med omhyggelig opmærksomhed for at undgå skade på tilstødende strukturer, især den venstre circumflex koronararterie og de venstre lungevener. Efter fuldstændig isolering blev de proximale og distale ender af LoM sikret enten ved ligering med 5-0 polypropylensuture eller ved anvendelse af to mellemstore hemoklip placeret proximalt nær dens indsættelse i koronarsinusregionen og distal nær venstre forkammer-vedhæng. Det mellemliggende segment blev derefter excideret fuldstændigt, hvilket sikrede, at intet resterende LoM-væv blev tilbage.

6. Hemostase: Omhyggelig hemostase blev opnået ved brug af bipolar kauteri. Eventuelle små vene-tributærer (potentielle forbindelser til Marshall-venen) blev klippet eller koaguleret.
7. Operationstid: Hele LoM-resektionsproceduren tilføjede i gennemsnit 6,2 ± 2,1 minutter til operationstiden (målt fra identifikation til afslutning af hemostase).

Kvalitetskontrol: Alle deltagende kirurger gennemgik en standardiseret træningssession inklusive videodemonstration og overvåget praksis på to tilfælde før uafhængig udførelse. Intraoperative fotografier af den dissekerede LoM blev krævet for de første 5 tilfælde på hvert center til central gennemgang.

Kontrolgruppe:

Patienter gennemgik identisk CABG-procedure uden nogen manipulation eller dissektion i LoM-regionen. Det venstre laterale perikardiale refleks blev forladt uforstyrret.

- Postoperativ Håndteringsprotokol

En standardiseret postoperativ protokol blev implementeret på alle centre:

Overvågning: Alle patienter blev overvåget med kontinuerlig 5-leds telemetri i 7 dage postoperativt. Et 12-leds EKG blev taget umiddelbart postoperativt, dagligt i 7 dage; Studiet fokuserede på tidlig POAF, som repræsenterer >90% af AF-begivenheder efter CABG og er det mest klinisk relevante vindue, og når som helst symptomer opstod eller telemetri antydede arytmi.

POAF Definition og Detektion: POAF blev defineret som en uregelmæssig rytme uden påviselige P-bølger, der varede ≥30 sekunder, bekræftet af 12-leds EKG eller to uafhængige kardiologer, der gennemgik telemetristrimler. Asymptomatiske episoder kun detekteret på telemetri blev inkluderet.

POAF Håndteringsprotokol:

• Første episode: Frekvenskontrol med beta-blokkere (metoprolol) eller calciumkanalblokkere (diltiazem) hvis hemodynamisk stabil.
• Persisterende AF > 24 timer eller hemodynamisk ustabilitet: Kemisk kardioversion med intravenøs amiodaron (150 mg bolus over 10 minutter, derefter 1 mg/min i 6 timer, derefter 0,5 mg/min i 18 timer).
• Elektrisk kardioversion for hemodynamisk kompromittering refraktær til medicin. Antikoagulation: Indledt for AF, der varede >48 timer (terapeutisk enoxaparin eller ufraktioneret heparin-brobygning til warfarin, mål INR 2,0-3,0).

Standardpleje: Ensartede protokoller for analgesi, væskestyring, respiratorafvænning, transfusionstriggere (hæmoglobin < 8,0 g/dL eller < 9,0 g/dL med kardial iskæmi) og brystdrænafjældning (output < 200 mL/24 timer).

- Resultatmål Primært Resultat: Forekomst af postoperativ atrieflimren inden for 7 dage efter operation.

Sekundære Resultater:

1. Sikkerhedsresultater:

   • Alle-års dødelighed inden for hospitalsindlæggelsen
   • Reoperation for blødning/tamponade
   • Slagtilfælde (bekræftet af neurologikonsultation og billeddannelse)
   • Nyresvigt, der krævede dialyse
   • Dyb sternal sårinfektion
   • Perioperativt myokardieinfarkt (Universal Definition, 4. udgave)

2. Ressourceforbrug:

   • Total varighed af inotrop støtte (timer)
   • Total dosis af inotrope lægemidler (inotrop ækvivalentscore)
   • Volumen af brystdræn i de første 48 timer (mL)
   • Antal enheder af blodprodukter transfunderet
   • Behov for og varighed af amiodaron infusion (som en nedstrøms klinisk konsekvens snarere end et uafhængigt endepunkt).
   • Længde af intensivophold (timer)
   • Total postoperativ hospitalsophold (dage)

3. Procedurespecifikke Resultater:

   • Operationstid (skin-to-skin)
   • Klemmetid
   • Hjerte-lunge-maskinetid

   • Konvertering til anden arytmikirurgi - Dataindsamling og Håndtering: Data blev indsamlet prospektivt ved brug af standardiserede casereportformularer. Nøgletidspunkter inkluderede:

     • Præoperativt: Demografi, medicinsk historie, medicinering, laboratorieværdier, ekkokardiografiske parametre.
     • Intraoperativt: Kirurgiske tider, tekniske detaljer, komplikationer, transfusionsbehov
     • Postoperativt (hver time i 24 timer, derefter dagligt): Vitalparametre, rytmestatus, medicinadministration, drænoutput, laboratorieresultater.
     • Udskrivning: Sammenfattede resultater, komplikationer, udskrivningsmedicinering. Data blev indtastet i et sikkert, webbaseret elektronisk dataindsamlingssystem (REDCap) med automatiserede område- og konsistenskontroller. Kildedataværifikation blev udført på 20% af tilfældigt udvalgte tilfælde af en uafhængig monitor.

Prøvestørrelsesberegning Baseret på tidligere single-center-studier [11,12] og institutionelle data estimerede vi en POAF-incidens på 35% i kontrolgruppen. For at detektere en absolut risiko-reduktion på 15% (til 20% i interventionsgruppen) med 80% styrke og en tosidet alfa på 0,05 var 100 patienter pr. gruppe nødvendig. Med hensyn til en 10% dropout/tab-til-opfølgning rate var den samlede målprøvestørrelse 220 patienter (110 pr. gruppe).

Statistisk Analyse Analyser fulgte intention-to-treat-princippet. Kontinuerte variable blev præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse for normalfordelte data eller median med interkvartilområde for skæve data og sammenlignet ved brug af Student's t-test eller Mann-Whitney U test som passende. Kategoriske variable blev præsenteret som frekvenser og procenter og sammenlignet ved brug af chi-i-anden eller Fishers eksakte test.

Det primære resultat (POAF-incidens) blev analyseret ved brug af en chi-i-anden test. En multivariabel logistisk regressionsmodel blev konstrueret for at justere for potentielle forvirrende faktorer identificeret a priori: alder, venstre forkammer diameter, historie med paroksystisk AF og HLM-tid. Justerede odds ratioer med 95% konfidensintervaller blev rapporteret.

Tid-til-begivenhed data (tid til første AF-episode) blev analyseret ved brug af Kaplan-Meier-kurver og log-rank test. Alle statistiske tests var tosidede, med P < 0,05 betragtet som statistisk signifikant. Ingen mellemliggende effektanalyser var planlagt. Alle analyser blev udført ved brug af SPSS version 27.0 (IBM Corp.) og R version 4.2.1.

Etiske Overvejelser Studiet udgjorde minimal yderligere risiko, da LoM-resektion blev udført under standard CABG uden at forlænge iskæmisk tid. Potentielle risici inkluderede blødning fra dissektionsstedet og skade på tilstødende strukturer (nervus phrenicus, venstre forkammer-væg), som blev minimeret ved standardiseret teknik og kirurgtræning. Patienter blev informeret om, at de kunne trække sig til enhver tid uden at påvirke deres kliniske pleje.