Impact van resectie van het ligament van Marshall op het optreden van atriumfibrilleren bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan: Een gerandomiseerde gecontroleerde trial

INTRODUCTIE:

Postoperatief atriumfibrilleren (POAF) is de meest voorkomende ritmestoornis na coronaire bypasschirurgie (CABG), die 20-40% van de gevallen compliceert en een aanzienlijke klinische en economische last met zich meebrengt, waaronder verhoogde morbiditeit, risico op beroerte, verlengde ziekenhuisopname en zorgkosten [1,2]. De pathofysiologie van POAF is multifactorieel en omvat atriale structurele remodeling, autonome disbalans, ontsteking en perioperatieve stress [3,4]. Ondanks vooruitgang in chirurgisch en medisch management, waaronder routinematige bètablokkerbehandeling, blijft preventie van POAF een aanhoudende klinische uitdaging, vooral bij hoogrisicopatiënten.

Het ligament van Marshall (LoM) is naar voren gekomen als een kritiek anatomisch substraat bij atriale aritmogenese. Dit embryologisch overblijfsel van de linker bovenste holle ader bevat myocardvezels, sympathische en parasympathische innervatie en uitgebreide verbindingen met het linker atrium [5,6]. Experimenteel en klinisch bewijs impliceert het LoM als een bron van focale triggers en een geleider voor periatriale re-entry, in staat om atriumfibrilleren (AF) te initiëren en te onderhouden [7,8]. De bewezen werkzaamheid van katheter-gebaseerde ablatie gericht op het LoM of de aangrenzende vena van Marshall in het verminderen van de AF-last [9,10] benadrukt het translationele potentieel van profylactische chirurgische resectie tijdens CABG.

Gezien deze elektrofysiologische redenatie, vertegenwoordigt chirurgische resectie van het LoM tijdens CABG een haalbare profylactische interventie die het atriale substraat bij de bron zou kunnen modificeren. De procedure is anatomisch eenvoudig tijdens mediane sternotomie en voegt minimale operatietijd toe. Echter, robuust bewijs van multicenter gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken ontbreekt, waardoor chirurgen zonder definitieve richtlijnen zitten voor de routinematige implementatie ervan. Voorlopige single-center studies hebben veelbelovende maar inconsistente resultaten gerapporteerd, beperkt door niet-gerandomiseerde ontwerpen, kleine steekproefgroottes en heterogene patiëntenpopulaties [11,12]. Bijgevolg blijft de rol van LoM-resectie als preventieve strategie ongedefinieerd en is deze niet opgenomen in chirurgische richtlijnen.

Daarom hebben wij dit multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van profylactische LoM-resectie tijdens electieve CABG te evalueren. Wij veronderstelden dat aanvullende LoM-resectie de incidentie van vroeg postoperatief atriumfibrilleren bij hoogrisicopatiënten significant zou verminderen, zonder grote perioperatieve complicaties te verhogen of de IC- of totale ziekenhuisopname te verlengen.

METHODEN: "Hoewel uitgevoerd in drie academische centra, delen alle ziekenhuizen een uniforme chirurgische, anesthesiologische en postoperatieve zorgroute, waardoor intercentrumvariabiliteit wordt geminimaliseerd."

- Studieontwerp en toezicht: Gegevens van 220 patiënten die electieve ONCAB ondergingen in de universitaire ziekenhuizen van Caïro, Sohag en Assiut in de periode tussen januari 2021 en november 2025 werden prospectief verzameld en geanalyseerd in overeenstemming met de CONSORT 2010-richtlijnen [13] en hadden tot doel de werkzaamheid en veiligheid van profylactische resectie van het ligament van Marshall (LoM) tijdens electieve coronaire bypasschirurgie (CABG) te evalueren.

- Definities en criteria: Indicaties voor chirurgische revascularisatie (ONCAB) bij ischemische hartziekte werden bepaald in overeenstemming met actuele richtlijnen uitgegeven door het American College of Cardiology (ACC), de American Heart Association (AHA) en de Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14]. Alle ingesloten patiënten hadden multivessel coronaire arterieziekte of linkerhoofdcoronaire arterieziekte waarvoor coronaire bypasschirurgie (CABG) de aanbevolen revascularisatiestrategie was.

Postoperatief atriumfibrilleren (POAF): De primaire uitkomst, postoperatief atriumfibrilleren, werd gedefinieerd als elke episode van atriumfibrilleren of atriumflutter die ≥30 seconden duurde en optrad binnen de eerste 7 postoperatieve dagen. Diagnose vereiste documentatie door: (1) continue 5-afleiding telemetriemonitoring met automatische aritmiedetectie en dagelijkse beoordeling door een geblindeerde cardioloog, of (2) een standaard 12-afleiding elektrocardiogram. Zowel symptomatische als asymptomatische episodes werden geïncludeerd, ongeacht de noodzaak voor therapeutische interventie. Deze definitie is consistent met consensuscriteria uit actuele internationale richtlijnen [15-17].

Hoog risico op POAF:

Patiënten werden geclassificeerd als hoog risico op POAF met behulp van een gevalideerde samengestelde risicodefinisie. Voor deelname was de aanwezigheid van ten minste twee van de volgende vastgestelde preoperatieve risicovoorspellers vereist [18,19]:

- Leeftijd ≥65 jaar.

• Linkeratriumvergroting, gedefinieerd als een anteroposterieure diameter >40 mm op preoperatieve transthoracale echocardiografie.
• Gedocumenteerde voorgeschiedenis van paroxysmaal atriumfibrilleren waarvoor geen langdurige antistolling nodig was.
• Chronische obstructieve longziekte (COPD) die regelmatige farmacologische behandeling vereist.

Deelnemers:

Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als zij 18 jaar of ouder waren en gepland stonden voor electieve coronaire bypasschirurgie (CABG). Alle ingesloten patiënten werden beschouwd als hoog risico op postoperatief atriumfibrilleren. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers vóór insluiting.

Patiënten werden uitgesloten als zij preoperatief atriumfibrilleren hadden dat actieve behandeling vereiste, een voorgeschiedenis van eerdere hartchirurgie, ernstige linkerventrikel systolische dysfunctie (ejectiefractie <30%), contra-indicaties voor antistolling of antiaritmische therapie, of als zij spoed-CABG nodig hadden.

- Ethische goedkeuring: De ethische commissie van de Assiut University ziekenhuizen keurde het studieprotocol goed, Assiut University, Egypte. Ethische goedkeuringsnummer (IRB-registratienummer): 04-2025-300780. Elke patiënt ondertekende een geïnformeerde schriftelijke toestemming voor acceptatie van de operatie. Dit werk is uitgevoerd in overeenstemming met de Ethische Code van de World Medical Association (Verklaring van Helsinki) voor onderzoek met mensen [20].

- Randomisatie en blinding: In aanmerking komende patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1-verhouding naar de interventiegroep (coronaire bypasschirurgie met resectie van het ligament van Marshall) of de controlegroep (standaard coronaire bypasschirurgie). Randomisatie werd uitgevoerd met behulp van een computergeneratie, gestratificeerde blokrandomisatievolgorde, met variabele blokgroottes van 4 en 6, en stratificatie volgens deelnemend centrum en leeftijd (<65 vs. ≥65 jaar) om balans tussen de behandelingsarmen te waarborgen.

Allocatieverberging werd bereikt met behulp van opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen, voorbereid door een onafhankelijke statisticus. Enveloppen werden geopend in de operatiekamer na inductie van anesthesie en vóór sternotomie.

Vanwege de aard van de chirurgische interventie was blinding van de opererende chirurgen niet mogelijk. Echter, intensive care personeel, postoperatieve zorgteams, hartanesthesiologen betrokken bij postoperatieve monitoring, elektrofysiologen die aritmiegebeurtenissen beoordeelden, en uitkomstbeoordelaars waren allemaal geblindeerd voor groepsallocatie. Continue ECG-telemetrie-opnamen werden onafhankelijk beoordeeld door twee cardiologen geblindeerd voor behandelingstoewijzing, waarbij verschillen werden opgelost door consensus.

- Chirurgisch protocol: Preoperatief management: Alle patiënten kregen gestandaardiseerde preoperatieve zorg inclusief voortzetting van bètablokker (tenzij gecontra-indiceerd), statinetherapie en glykemische controle voor diabetische patiënten.

Anesthesietechniek: Een gestandaardiseerd algemeen anesthesieprotocol werd gebruikt in alle centra: inductie met midazolam (0,03-0,05 mg/kg), fentanyl (5-10 μg/kg) en propofol (1-2 mg/kg); onderhoud met sevofluraan (1-2%) en continue infusie van remifentanil (0,1-0,3 μg/kg/min). Neuromusculaire blokkade werd bereikt met rocuronium (0,6 mg/kg).

In beide groepen werd een standaard on-pump coronaire bypasschirurgie (ON-CAB) techniek gebruikt. Alle operaties werden uitgevoerd via een mediane sternotomie. De linker arteria mammaria interna werd geoogst (meestal gesteeld tenzij skeletonisatie geïndiceerd was zoals bij diabetische patiënten), en aanvullende conduits, inclusief de arteria radialis of vena saphena, werden verkregen wanneer nodig. Systemische antistolling werd bereikt met intraveneuze heparine om een geactiveerde stollingstijd van meer dan 480 seconden te handhaven. Cardiopulmonale bypass (CPB) werd opgestart via ascenderende aortacannulatie en tweestaps veneuze cannulatie van het rechter atrium. Matige systemische hypothermie (32-34°C) werd gehandhaafd gedurende CPB, met alpha-stat pH-beheer. Myocardbescherming werd geboden met anterograde koude bloedcardioplegie met een 4:1 bloed-tot-crystalloid verhouding, toegediend via de aortawortel, met herhaalde doses elke 20 minuten of na voltooiing van elke distale anastomose. Distale coronaire anastomoses werden uitgevoerd tijdens een enkele aortaklemperiode met behulp van 7-0 of 8-0 polypropyleen hechtingen. Proximale anastomoses werden geconstrueerd op de ascenderende aorta met behulp van een partiële occlusieklem en 6-0 polypropyleen hechtingen. Na voltooiing van alle anastomoses werden patiënten opgewarmd tot 36,5°C en succesvol gespeend van CPB, gevolgd door omkering van systemische heparinisatie met protaminesulfaat toegediend in een 1:1-verhouding.

Interventie-specifieke techniek: LoM-resectiegroep

De LoM-resectie werd uitgevoerd na pericardiotomie maar vóór initiatie van cardiopulmonale bypass, met het hart in situ:

Stapsgewijze chirurgische techniek:

1. Expositie: Het hart werd opgetild met een vochtige laparotomiedoek posterior geplaatst, waardoor de linkerventrikel anterieur en naar rechts kantelde. Dit exposeerde het linker laterale pericard en het gebied tussen de linker longarterie superior en de linker longvenen inferior.

2. Identificatie van anatomische oriëntatiepunten; Figuur 1:

   o Superieure grens: Linker longarterie.

   o Inferieure grens: Superieur longven.

   • Mediale grens: Linker atriale aanhangsel.
   • Laterale grens: Linker nervus phrenicus (die zorgvuldig werd geïdentificeerd en gespaard).

3. Identificatie van LoM: Het LoM verschijnt als een witachtige, koordachtige structuur die schuin loopt in de epicardiale vetkussen tussen de linker superieure longven en het linker atriale aanhangsel (Figuur 1). Het werd gepalpeerd als een gespannen band wanneer voorzichtig tractie werd toegepast op het atriale aanhangsel.

   Figuur 1; Intraoperatieve identificatie van LoM LOM: Ligament van Marshall, Blauwe Asterisk: linker longarterie, Rode Driehoek: Linker bovenste longven, witte Pijl: Linker atriale aanhangsel, witte gestippelde lijn: verloop van de linker nervus phrenicus

4. Dissectietechniek:

   Het overliggende epicard werd longitudinaal ingesneden met behulp van Metzenbaumschaar om het ligament van Marshall (LoM) bloot te leggen. Het LoM werd vervolgens zorgvuldig circumferentieel gedissecteerd van het omringende vetweefsel met behulp van een combinatie van scherpe en botte dissectie. Een rechte-haakse klem werd vervolgens onder het LoM doorgevoerd om een duidelijk vlak te ontwikkelen tussen de structuur en de onderliggende linker atriale wand.

5. Resectie:

   Na voorzichtige mobilisatie van het linker atriale aanhangsel werd de linker atriale richel blootgelegd, waardoor duidelijke visualisatie van het ligament van Marshall (LoM) mogelijk was als een fibrovet bundel die myocardvezels, autonome zenuwvezels en kleine vasculaire structuren bevat. Voorzichtige scherpe en botte dissectie werd uitgevoerd om het LoM van omringende weefsels te bevrijden, met nauwgezette aandacht om letsel aan aangrenzende structuren te vermijden, met name de linker circumflex coronaire arterie en de linker longvenen. Na volledige isolatie werden de proximale en distale uiteinden van het LoM gefixeerd door ligatie met 5-0 polypropyleen hechtingen of door toepassing van twee middelgrote hemoclips proximaal geplaatst nabij de insertie in het coronaire sinusgebied en distaal nabij het linker atriale aanhangsel. Het tussenliggende segment werd vervolgens volledig geëxciseerd, waarbij werd verzekerd dat geen resterend LoM-weefsel achterbleef.

6. Hemostase: Nauwgezette hemostase werd bereikt met behulp van bipolaire cauterisatie. Eventuele kleine veneuze zijtakken (potentiële verbindingen met de vena van Marshall) werden geklemd of gecoaguleerd.
7. Operatietijd: De gehele LoM-resectieprocedure voegde gemiddeld 6,2 ± 2,1 minuten toe aan de operatietijd (gemeten vanaf identificatie tot voltooiing van hemostase).

Kwaliteitscontrole: Alle deelnemende chirurgen ondergingen een gestandaardiseerde trainingssessie inclusief videodemonstratie en begeleide praktijk op twee gevallen vóór onafhankelijke uitvoering. Intraoperatieve foto's van het gedissecteerde LoM waren vereist voor de eerste 5 gevallen in elk centrum voor centrale beoordeling.

Controlegroep:

Patiënten ondergingen identieke CABG-procedure zonder enige manipulatie of dissectie in het gebied van het LoM. De linker laterale pericardiale reflectie werd onaangeroerd gelaten.

- Postoperatief managementprotocol

Een gestandaardiseerd postoperatief protocol werd geïmplementeerd in alle centra:

Monitoring: Alle patiënten werden gemonitord met continue 5-afleiding telemetrie gedurende 7 dagen postoperatief. Een 12-afleiding ECG werd direct postoperatief verkregen, dagelijks gedurende 7 dagen; De studie richtte zich op vroege POAF, die >90% van de AF-gebeurtenissen na CABG vertegenwoordigt en het meest klinisch relevante venster is, en wanneer symptomen optraden of telemetrie aritmie suggereerde.

POAF-definitie en detectie: POAF werd gedefinieerd als een onregelmatig ritme zonder waarneembare P-golven dat ≥30 seconden duurde, bevestigd door 12-afleiding ECG of twee onafhankelijke cardiologen die telemetriestrips beoordeelden. Asymptomatische episodes alleen gedetecteerd op telemetrie werden geïncludeerd.

POAF-beheerprotocol:

• Eerste episode: Frequentiecontrole met bètablokkers (metoprolol) of calciumkanaalblokkers (diltiazem) als hemodynamisch stabiel.
• Aanhoudend AF > 24 uur of hemodynamische instabiliteit: Chemische cardioversie met intraveneuze amiodaron (150 mg bolus over 10 minuten, dan 1 mg/min gedurende 6 uur, dan 0,5 mg/min gedurende 18 uur).
• Elektrische cardioversie voor hemodynamische compromis refractair aan medicatie. Antistolling: Geïnitieerd voor AF dat >48 uur duurde (therapeutische enoxaparine of ongefrakctioneerde heparine overbruggend naar warfarine, doel INR 2,0-3,0).

Standaardzorg: Uniforme protocollen voor analgesie, vochtbeheer, beademingsspeening, transfusietriggers (hemoglobine < 8,0 g/dL of < 9,0 g/dL met cardiale ischemie), en thoraxdrainverwijdering (output < 200 mL/24 uur).

- Uitkomstmaten: Primaire uitkomst: Incidentie van postoperatief atriumfibrilleren binnen 7 dagen na operatie.

Secundaire uitkomsten:

1. Veiligheidsuitkomsten:

   • Intra-hospital all-cause mortaliteit
   • Reoperatie voor bloeding/tamponade
   • Beroerte (bevestigd door neurologieconsult en beeldvorming)
   • Nierfalen dat dialyse vereist
   • Diepe sternale wondinfectie
   • Perioperatief myocardinfarct (Universele Definitie, 4e Editie)

2. Resourcegebruik:

   • Totale duur van inotrope ondersteuning (uren)
   • Totale dosis inotrope geneesmiddelen (inotrop equivalent score)
   • Volume thoraxdrainage in eerste 48 uur (mL)
   • Aantal eenheden bloedproducten getransfundeerd
   • Behoefte aan en duur van amiodaroninfusie (als een downstream klinisch gevolg in plaats van een onafhankelijk eindpunt).
   • Duur van IC-opname (uren)
   • Totale postoperatieve ziekenhuisopname (dagen)

3. Procedure-specifieke uitkomsten:

   • Operatietijd (huid-tot-huid)
   • Klemtijd
   • Cardiopulmonale bypass-tijd

   • Conversie naar andere aritmiechirurgie - Dataverzameling en -beheer: Gegevens werden prospectief verzameld met behulp van gestandaardiseerde casusrapportageformulieren. Belangrijke tijdspunten omvatten:

     • Preoperatief: Demografie, medische voorgeschiedenis, medicatie, laboratoriumwaarden, echocardiografische parameters.
     • Intraoperatief: Chirurgische tijden, technische details, complicaties, transfusiebehoeften
     • Postoperatief (elk uur gedurende 24u, dan dagelijks): Vitale functies, ritmestatus, medicatietoediening, drainageoutput, laboratoriumresultaten.
     • Ontslag: Samengevatte uitkomsten, complicaties, ontslagmedicatie. Gegevens werden ingevoerd in een veilig, webgebaseerd elektronisch data-capturesysteem (REDCap) met geautomatiseerde bereik- en consistentiecontroles. Brongegevensverificatie werd uitgevoerd op 20% van willekeurig geselecteerde gevallen door een onafhankelijke monitor.

Steekproefgrootteberekening: Gebaseerd op eerdere single-center studies [11,12] en institutionele gegevens, schatten wij een POAF-incidentie van 35% in de controlegroep. Om een absoluut risicoreductie van 15% (naar 20% in de interventiegroep) te detecteren met 80% power en een tweezijdige alfa van 0,05, waren 100 patiënten per groep vereist. Rekening houdend met een 10% uitval/verlies-aan-opvolgingspercentage, was de totale doelsteekproefgrootte 220 patiënten (110 per groep).

Statistische analyse: Analyses volgden het intention-to-treat principe. Continue variabelen werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie voor normaal verdeelde data of mediaan met interkwartielbereik voor scheve data, en vergeleken met Student's t-test of Mann-Whitney U-test zoals passend. Categorische variabelen werden gepresenteerd als frequenties en percentages en vergeleken met chi-kwadraat of Fisher's exacte test.

De primaire uitkomst (POAF-incidentie) werd geanalyseerd met behulp van een chi-kwadraat test. Een multivariabele logistische regressiemodel werd geconstrueerd om te corrigeren voor potentiële confounders a priori geïdentificeerd: leeftijd, linker atriale diameter, voorgeschiedenis van paroxysmaal AF, en CPB-tijd. Gecorrigeerde odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen werden gerapporteerd.

Tijd-tot-gebeurtenis data (tijd tot eerste AF-episode) werden geanalyseerd met Kaplan-Meier-curven en log-rank test. Alle statistische tests waren tweezijdig, met P < 0,05 als statistisch significant beschouwd. Geen tussentijdse werkzaamheidsanalyses waren gepland. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 27.0 (IBM Corp.) en R versie 4.2.1.

Ethische overwegingen: De studie bracht minimaal additioneel risico met zich mee aangezien LoM-resectie werd uitgevoerd tijdens standaard CABG zonder ischemietijd te verlengen. Potentiële risico's omvatten bloeding van de dissectieplaats en letsel aan aangrenzende structuren (nervus phrenicus, linker atriale wand), die werden geminimaliseerd door gestandaardiseerde techniek en chirurgentraining. Patiënten werden geïnformeerd dat zij zich op elk moment konden terugtrekken zonder hun klinische zorg te beïnvloeden.