Inverkan av resektion av Ligamentum Marshall på förekomsten av förmaksflimmer hos patienter som genomgår kranskärlsbypassoperation: En randomiserad kontrollerad studie

INLEDNING:

Postoperativ atrieflimmer (POAF) är den vanligaste arytmien efter kranskärlsoperation (CABG), komplicerar 20–40 % av fallen och innebär en betydande klinisk och ekonomisk börda, inklusive ökad sjuklighet, stroke risk, förlängd vårdtid och sjukvårdskostnader [1,2]. Patofysiologin för POAF är multifaktoriell och involverar strukturförändringar i förmaken, autonom obalans, inflammation och perioperativ stress [3,4]. Trots framsteg inom kirurgisk och medicinsk behandling, inklusive rutinmässig betablockad, kvarstår prevention av POAF som en ihållande klinisk utmaning, särskilt hos högriskpatienter.

Ligamentum Marshall (LoM) har framträtt som en kritisk anatomisk substrat i förmaksarytmogenesen. Denna embryologiska kvarleva av den vänstra översta hålvenen innehåller myokardiala fibrer, sympatisk och parasympatisk innervering och omfattande förbindelser till vänster förmak [5,6]. Experimentella och kliniska belägg pekar på LoM som en källa till fokala triggare och en kanal för peri-atrial reentry, kapabel att initiera och upprätthålla atrieflimmer (AF) [7,8]. Den beprövade effektiviteten av kateterbaserad ablation som riktar sig mot LoM eller den intilliggande venen av Marshall för att minska AF-bördan [9,10] understryker det translationsmässiga potentialet av profylaktisk kirurgisk resektion under CABG.

Med tanke på denna elektrofysiologiska rational representerar kirurgisk resektion av LoM under CABG en genomförbar profylaktisk intervention som skulle kunna modifiera förmakssubstratet vid dess källa. Ingreppet är anatomiskt enkelt under median sternotomi och tillför minimal operations tid. Emellertid saknas robusta bevis från multicentriska randomiserade kontrollerade studier, vilket lämnar kirurger utan definitiv vägledning för dess rutinmässiga implementering. Preliminära en-centrumstudier har rapporterat lovande men inkonsekventa resultat, begränsade av icke-randomiserade design, små urvalsstorlekar och heterogena patientpopulationer [11,12]. Följaktligen är rollen för LoM-resektion som en preventiv strategi odefinierad och har inte införlivats i kirurgiska riktlinjer.

Därför genomförde vi denna multicentriska, randomiserade kontrollerade studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av profylaktisk LoM-resektion under elektiv CABG. Vi formulerade hypotesen att adjuvant LoM-resektion skulle signifikant minska incidensen av tidigt postoperativt atrieflimmer hos högriskpatienter, utan att öka större perioperativa komplikationer eller förlänga intensivvårds- eller total vårdtid.

METODER: ”Även om studien genomfördes över tre akademiska centra, delar alla sjukhus en enhetlig kirurgisk, anestesiologisk och postoperativ vårdväg, vilket minimerar variation mellan centra.”

- Studie Design och Övervakning: Data från 220 patienter som genomgick elektiv ONCAB på universitetssjukhus i Kairo, Sohag och Assiut under perioden januari 2021 till november 2025 samlades in prospektivt och analyserades i enlighet med CONSORT 2010 riktlinjer [13] och syftade till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av profylaktisk ligamentum Marshall (LoM)-resektion under elektiv kranskärlsoperation (CABG).

- Definitioner och Kriterier Indikationer för kirurgisk revaskularisering (ONCAB) på grund av ischemisk hjärtsjukdom bestämdes i enlighet med samtida riktlinjer från American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) och Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14]. Alla inkluderade patienter hade flerkärlssjukdom i kranskärlen eller sjukdom i vänster huvudstam för vilken kranskärlsoperation (CABG) var den rekommenderade revaskulariseringsstrategin.

Postoperativ Atrieflimmer (POAF) Det primära utfallet, postoperativt atrieflimmer, definierades som varje episod av atrieflimmer eller förmaksfladder som varade ≥30 sekunder och inträffade inom de första 7 postoperativa dagarna. Diagnos krävde dokumentation genom antingen: (1) kontinuerlig 5-ledars telemetrimonitorering med automatisk arytmidetektion och daglig granskning av en blindad kardiolog, eller (2) ett standard 12-ledars elektrokardiogram. Både symptomatiska och asymtomatiska episoder inkluderades, oavsett behov av terapeutisk intervention. Denna definition överensstämmer med konsensuskriterier från samtida internationella riktlinjer [15-17].

Hög Risk för POAF

Patienter klassificerades som hög risk för POAF med hjälp av en validerad sammansatt riskdefinition. Berättigande krävde närvaro av minst två av följande etablerade preoperativa riskprediktorer [18,19]:

- Ålder ≥65 år.

• Förstoring av vänster förmak, definierad som en anteroposterior diameter >40 mm på preoperativ transtorakal ekkardiografi.
• Dokumenterad anamnes av paroxysmalt atrieflimmer som inte krävde långtidsantikoagulering.
• Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som krävde regelbunden farmakologisk behandling.

Deltagare:

Patienter var berättigade för inkludering om de var 18 år eller äldre och planerade för elektiv kranskärlsoperation (CABG). Alla inkluderade patienter ansågs ha hög risk för postoperativt atrieflimmer. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla deltagare före inkludering.

Patienter exkluderades om de hade preoperativt atrieflimmer som krävde aktiv behandling, en anamnes av tidigare hjärtkirurgi, svår systolisk dysfunktion i vänster kammare (ejektionsfraktion <30%), kontraindikationer för antikoagulering eller antiarytmisk terapi, eller om de krävde akut CABG.

- Etiskt godkännande: Etikkommittén vid Assiut University hospitals godkände studieprotokollet, Assiut University, Egypten. Godkännandenummer (IRB registreringsnummer): 04-2025-300780. Varje patient undertecknade ett informerat skriftligt samtycke för accept av operationen. Detta arbete har utförts i enlighet med Världsmedicinska förbundets etiska kod (Helsingforsdeklarationen) för studier involverande människor [20].

- Randomisering och Blindning: Berättigade patienter randomiserades i ett 1:1 förhållande till antingen interventionsgruppen (kranskärlsoperation med ligamentum Marshall-resektion) eller kontrollgruppen (standard kranskärlsoperation). Randomisering utfördes med hjälp av en datorgenererad, stratifierad blockrandomiseringssekvens, med variabla blockstorlekar på 4 och 6, och stratifiering enligt deltagande centrum och ålder (<65 vs. ≥65 år) för att säkerställa balans mellan behandlingsarmar.

Allokeringsdöljande uppnåddes med hjälp av sekventiellt numrerade, ogenomskinliga, förseglade kuverter, förberedda av en oberoende statistiker. Kuverter öppnades i operationssalen efter induktion av anestesi och före sternotomi.

På grund av den kirurgiska interventionens natur var blindning av operationskirurger inte möjlig. Emellertid var intensivvårdspersonal, postoperativa vårdteam, kardiakanestesiologer involverade i postoperativ monitorering, elektrofysiologer som bedömde arytmihändelser och utfallsbedömare alla blindade för grupptilldelning. Kontinuerliga EKG-telemetriinspelningar granskades oberoende av två kardiologer blindade för behandlingstilldelning, med avvikelser löst genom konsensus.

- Kirurgiskt Protokoll: Preoperativ Hantering: Alla patienter fick standardiserad preoperativ vård inklusive fortsatt betablockad (om inte kontraindicerat), statinterapi och glykemisk kontroll för diabetiker.

Anestesiteknik: Ett standardiserat generellt anestesiprotokoll användes på alla centra: induktion med midazolam (0,03-0,05 mg/kg), fentanyl (5-10 μg/kg) och propofol (1-2 mg/kg); underhåll med sevofluran (1-2%) och kontinuerlig infusion av remifentanil (0,1-0,3 μg/kg/min). Neuromuskulär blockad uppnåddes med rocuronium (0,6 mg/kg).

I båda grupperna användes en standard on-pump kranskärlsoperationsteknik (ON-CAB). Alla operationer utfördes genom en median sternotomi. Den vänster interna bröstkärlsartären hämtades (vanligtvis pediklad såvida inte skelettisering indikerades som hos diabetiker), och ytterligare kondukter, inklusive radialartär eller saphena ven, erhölls när det behövdes. Systemisk antikoagulering uppnåddes med intravenöst heparin för att upprätthålla en aktiverad koagulationstid överstigande 480 sekunder. Hjärt-lungmaskin (HLM) etablerades via ascenderande aortkanylering och tvåstegs venös kanylering av höger förmak. Måttlig systemisk hypotermi (32-34°C) upprätthölls under hela HLM, med alpha-stat pH-hantering. Myokardskydd tillhandahölls med antegrad kall blodkardioplegi med ett 4:1 blod-till-kristalloidförhållande, administrerat genom aortaroten, med upprepade doser var 20:e minut eller efter avslutning av varje distal anastomos. Distala kranskärlsanastomoser utfördes under en enda aortakrossklämperiod med 7-0 eller 8-0 polypropylensuturer. Proximala anastomoser konstruerades på den ascenderande aortan med en partiell ocklusionsklämma och 6-0 polypropylensuturer. Efter avslutning av alla anastomoser värmdes patienterna upp till 36,5°C och avvänjdes framgångsrikt från HLM, följt av reversal av systemisk heparinering med protaminsulfat administrerat i ett 1:1 förhållande.

Interventionsspecifik Teknik: LoM-Resektionsgruppen

LoM-resektionen utfördes efter perikardiotomi men före initiering av hjärt-lungmaskin, med hjärtat in situ:

Steg-för-steg Kirurgisk Teknik:

1. Exponering: Hjärtat lyftes med en fuktig laparotomiskiva placerad posterior, lutande vänster kammare anterior och höger. Detta exponerade vänster lateralt perikardium och området mellan vänster lungartär superior och vänster lungvener inferior.

2. Identifiering av Anatomiska Landmärken; Figur 1:

   o Superior gräns: Vänster lungartär.

   o Inferior gräns: Superior lungven.

   • Medial gräns: Vänster förmaksöra.
   • Lateral gräns: Vänster frenikusnerv (som noggrant identifierades och bevarades).

3. Identifiering av LoM: LoM framträder som en vitaktig, snöreliknande struktur som löper obliqu i epikardialt fettväv mellan vänster superior lungven och vänster förmaksöra (Figur 1). Den palpiterades som ett spänt band när försiktig traktion applicerades på förmaksörat.

   Figur 1; Intraoperativ Identifiering av LoM LOM: Ligamentum Marshall, Blå Asterisk: vänster lungartär, Röd Triangel: Vänster övre lungven, vit Pil: Vänster förmaksöra, vit prickad linje: förloppet av vänster frenikusnerv

4. Dissektionsteknik:

   Det överliggande epikardiet inciderades longitudinellt med Metzenbaumssax för att exponera ligamentum Marshall (LoM). LoM dissekerades sedan försiktigt circumferentiellt från det omgivande fettvävet med en kombination av skarp och stump dissektion. En rätvinklig klem passerades därefter under LoM för att utveckla ett klart plan mellan strukturen och den underliggande vänster förmaksväggen.

5. Resektion:

   Efter försiktig mobilisering av vänster förmaksöra exponerades vänster förmaksrygg, vilket möjliggjorde tydlig visualisering av ligamentum Marshall (LoM) som en fibrofettig bunt innehållande myokardiala fibrer, autonoma nervfibrer och små vaskulära strukturer. Försiktig skarp och stump dissektion utfördes för att frigöra LoM från omgivande vävnader, med noggrann uppmärksamhet för att undvika skada på intilliggande strukturer, särskilt vänster circumflex kranskärlsartär och vänster lungvener. Efter fullständig isolering säkrades de proximala och distala ändarna av LoM antingen genom ligering med 5-0 polypropylensuturer eller genom applicering av två medium hemoklipp placerade proximalt nära dess infästning i koronarsinusregionen och distalt nära vänster förmaksöra. Det mellanliggande segmentet exciderades sedan fullständigt, vilket säkerställde att inget kvarvarande LoM-vävnad återstod.

6. Hemostas: Meticulös hemostas uppnåddes med bipolär kauter. Eventuella små venösa biflöden (potentiella förbindelser till venen av Marshall) klämdes eller koagulerades.
7. Operationstid: Hela LoM-resektionsproceduren tillförde i genomsnitt 6,2 ± 2,1 minuter till operationstiden (mätt från identifiering till avslutning av hemostas).

Kvalitetskontroll: Alla deltagande kirurger genomgick en standardiserad träningssession inklusive videodemonstration och övervakad praktik på två fall före oberoende utförande. Intraoperativa fotografier av den dissekerade LoM krävdes för de första 5 fallen på varje centrum för central granskning.

Kontrollgruppen:

Patienter genomgick identisk CABG-procedur utan någon manipulation eller dissektion i regionen av LoM. Den vänster laterala perikardreflexion lämnades orörd.

- Postoperativt Hanteringsprotokoll

Ett standardiserat postoperativt protokoll implementerades på alla centra:

Monitorering: Alla patienter monitorerades med kontinuerlig 5-ledars telemetri i 7 dagar postoperativt. Ett 12-ledars EKG erhölls omedelbart postoperativt, dagligen i 7 dagar; Studien fokuserade på tidig POAF, som representerar >90 % av AF-händelser efter CABG och är det mest kliniskt relevanta fönstret, och närhelst symptom uppstod eller telemetri föreslog arytmi.

POAF Definition och Detektion: POAF definierades som en oregelbunden rytm utan urskiljbara P-vågor som varade ≥30 sekunder, bekräftad av 12-ledars EKG eller två oberoende kardiologer som granskade telemetristrimmor. Asymptomatiska episoder endast detekterade på telemetri inkluderades.

POAF Hanteringsprotokoll:

• Första episoden: Frekvenskontroll med betablockad (metoprolol) eller kalciumkanalblockad (diltiazem) om hemodynamiskt stabil.
• Persisterande AF > 24 timmar eller hemodynamisk instabilitet: Kemisk kardioversion med intravenös amiodaron (150 mg bolus över 10 minuter, sedan 1 mg/min i 6 timmar, sedan 0,5 mg/min i 18 timmar).
• Elektrisk kardioversion för hemodynamisk kompromiss refraktär till medicin. Antikoagulering: Inleddes för AF som varade >48 timmar (terapeutisk enoxaparin eller ofraktionerat heparin som brygga till warfarin, mål INR 2,0-3,0).

Standardvård: Enhetliga protokoll för analgetika, vätskehantering, respiratoravvänjning, transfusionstriggers (hemoglobin < 8,0 g/dL eller < 9,0 g/dL med hjärtischemi) och brösttubavlägsnande (produktion < 200 mL/24 timmar).

- Utfallsmått Primärt Utfall: Incidens av postoperativt atrieflimmer inom 7 dagar efter operation.

Sekundära Utfall:

1. Säkerhetsutfall:

   • In-hospital mortalitet från alla orsaker
   • Reoperation för blödning/tamponad
   • Stroke (bekräftad av neurologikonsult och avbildning)
   • Njurinsufficiens krävande dialys
   • Djup sternal sårinfektion
   • Perioperativ hjärtinfarkt (Universal Definition, 4:e upplagan)

2. Resursanvändning:

   • Total varaktighet av inotropt stöd (timmar)
   • Total dos av inotropa läkemedel (inotrop ekvivalent poäng)
   • Volym av brösttubdränering under första 48 timmar (mL)
   • Antal enheter av blodprodukter transfunderade
   • Behov för och varaktighet av amiodaroninfusion (som en nedströms klinisk konsekvens snarare än ett oberoende slutpunkt).
   • Längd av intensivvård (timmar)
   • Total postoperativ sjukhusvistelse (dagar)

3. Procedurspecifika Utfall:

   • Operationstid (hud-till-hud)
   • Krossklämptid
   • Hjärt-lungmaskinstid

   • Konvertering till annan arytmikirurgi - Datainsamling och Hantering: Data samlades in prospektivt med standardiserade fallrapportformulär. Viktiga tidpunkter inkluderade:

     • Preoperativt: Demografi, medicinsk anamnes, läkemedel, laboratorievärden, ekkardiografiska parametrar.
     • Intraoperativt: Kirurgiska tider, tekniska detaljer, komplikationer, transfusionsbehov
     • Postoperativt (varje timme i 24h, sedan dagligen): Vitalparametrar, rytmstatus, läkemedelsadministration, dräneringsproduktion, laboratorieresultat.
     • Utskrivning: Sammanfattade utfall, komplikationer, utskrivningsläkemedel. Data matades in i ett säkert, webbaserat elektroniskt datainsamlingssystem (REDCap) med automatiska intervall- och konsistenskontroller. Källdataverifiering utfördes på 20 % av slumpmässigt utvalda fall av en oberoende monitor.

Beräkning av Urvalsstorlek Baserat på tidigare en-centrumstudier [11,12] och institutionella data uppskattade vi en POAF-incidens på 35 % i kontrollgruppen. För att detektera en absolut riskreduktion på 15 % (till 20 % i interventionsgruppen) med 80 % styrka och en tvåsidig alfa på 0,05 krävdes 100 patienter per grupp. Med hänsyn till en 10 % bortfall/förlust-till-uppföljningstakt var den totala målsample storleken 220 patienter (110 per grupp).

Statistisk Analys Analyser följde intention-to-treat-principen. Kontinuerliga variabler presenterades som medelvärde ± standardavvikelse för normalfördelade data eller median med interkvartilavstånd för skeva data, och jämfördes med Student's t-test eller Mann-Whitney U-test som lämpligt. Kategoriska variabler presenterades som frekvenser och procent och jämfördes med chi-två-test eller Fisher's exakta test.

Det primära utfallet (POAF-incidens) analyserades med ett chi-två-test. En multivariabel logistisk regressionsmodell konstruerades för att justera för potentiella confounders identifierade a priori: ålder, vänster förmaksdiameter, anamnes av paroxysmalt AF och HLM-tid. Justerade oddsförhållanden med 95 % konfidensintervall rapporterades.

Tid-till-händelsedata (tid till första AF-episod) analyserades med Kaplan-Meier-kurvor och log-rank-test. Alla statistiska tester var tvåsidiga, med P < 0,05 betraktat som statistiskt signifikant. Inga interimseffektivitetsanalyser planerades. Alla analyser utfördes med SPSS version 27.0 (IBM Corp.) och R version 4.2.1.

Etiska Överväganden Studien innebar minimalt ytterligare risk eftersom LoM-resektion utfördes under standard CABG utan att förlänga ischemisk tid. Potentiella risker inkluderade blödning från dissektionsplatsen och skada på intilliggande strukturer (frenikusnerv, vänster förmaksvägg), vilka minimerades genom standardiserad teknik och kirurgträning. Patienter informerades om att de kunde dra sig tillbaka när som helst utan att påverka deras kliniska vård.