Impatto della Resezione del Legamento di Marshall sull'Occorrenza di Fibrillazione Atriale in Pazienti Sottoposti a Bypass Aortocoronarico: Uno Studio Controllato Randomizzato

INTRODUZIONE:

La fibrillazione atriale postoperatoria (POAF) è l'aritmia più comune dopo l'innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG), complicando il 20-40% dei casi e imponendo un significativo onere clinico ed economico, inclusa una maggiore morbilità, rischio di ictus, prolungamento del ricovero ospedaliero e costi sanitari [1,2]. La fisiopatologia della POAF è multifattoriale, coinvolgendo rimodellamento strutturale atriale, squilibrio autonomico, infiammazione e stress perioperatorio [3,4]. Nonostante i progressi nella gestione chirurgica e medica, inclusa la routine di beta-bloccanti, la prevenzione della POAF rimane una sfida clinica persistente, in particolare nei pazienti ad alto rischio.

Il legamento di Marshall (LoM) è emerso come un substrato anatomico critico nell'aritmogenesi atriale. Questo residuo embriologico della vena cava superiore sinistra contiene fibre miocardiche, innervazione simpatica e parasimpatica, e connessioni estese all'atrio sinistro [5,6]. Evidenze sperimentali e cliniche implicano il LoM come una fonte di trigger focali e un condotto per il rientro peri-atriale, in grado di innescare e sostenere la fibrillazione atriale (FA) [7,8]. L'efficacia provata dell'ablazione transcatetere mirata al LoM o alla vena di Marshall adiacente nel ridurre il carico di FA [9,10] sottolinea il potenziale traslazionale della resezione chirurgica profilattica durante il CABG.

Data questa giustificazione elettrofisiologica, la resezione chirurgica del LoM durante il CABG rappresenta un intervento profilattico fattibile che potrebbe modificare il substrato atriale alla sua fonte. La procedura è anatomicamente semplice durante la sternotomia mediana e aggiunge un tempo operatorio minimo. Tuttavia, mancano robuste evidenze da studi randomizzati controllati multicentrici, lasciando i chirurghi senza una guida definitiva sulla sua implementazione di routine. Studi preliminari monocentrici hanno riportato risultati promettenti ma incoerenti, limitati da disegni non randomizzati, piccole dimensioni del campione e popolazioni di pazienti eterogenee [11,12]. Di conseguenza, il ruolo della resezione del LoM come strategia preventiva rimane indefinito e non è stato incorporato nelle linee guida chirurgiche.

Pertanto, abbiamo condotto questo studio randomizzato controllato multicentrico per valutare l'efficacia e la sicurezza della resezione profilattica del LoM durante il CABG elettivo. Abbiamo ipotizzato che la resezione adiuvante del LoM ridurrebbe significativamente l'incidenza di fibrillazione atriale postoperatoria precoce nei pazienti ad alto rischio, senza aumentare le principali complicanze perioperatorie o prolungare la degenza in terapia intensiva o il ricovero ospedaliero complessivo.

METODI: "Sebbene condotto in tre centri accademici, tutti gli ospedali condividono un percorso unificato di cura chirurgica, anestetica e postoperatoria, minimizzando la variabilità inter-centro."

- Disegno dello Studio e Supervisione: I dati su 220 pazienti sottoposti a CABG ON-pump elettivo negli ospedali universitari del Cairo, Sohag e Assiut nel periodo tra gennaio 2021 e novembre 2025 sono stati raccolti e analizzati prospetticamente in conformità con le linee guida CONSORT 2010 [13] e mirati a valutare l'efficacia e la sicurezza della resezione profilattica del legamento di Marshall (LoM) durante l'innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG) elettivo.

- Definizioni e Criteri Indicazioni per la rivascolarizzazione chirurgica (ONCAB) nella cardiopatia ischemica sono state determinate in conformità con le linee guida contemporanee emesse dall'American College of Cardiology (ACC), dall'American Heart Association (AHA) e dalla Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) [14]. Tutti i pazienti arruolati avevano malattia coronarica multivasale o malattia dell'arteria coronaria principale sinistra per cui l'innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG) era la strategia di rivascolarizzazione raccomandata.

Fibrillazione Atriale Postoperatoria (POAF) L'esito primario, la fibrillazione atriale postoperatoria, è stata definita come qualsiasi episodio di fibrillazione atriale o flutter atriale della durata ≥30 secondi e verificatosi entro i primi 7 giorni postoperatori. La diagnosi richiedeva la documentazione tramite: (1) monitoraggio continuo con telemetria a 5 derivazioni con rilevamento automatico delle aritmie e revisione giornaliera da parte di un cardiologo in cieco, o (2) un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni. Sono stati inclusi sia episodi sintomatici che asintomatici, indipendentemente dalla necessità di intervento terapeutico. Questa definizione è coerente con i criteri di consenso delle linee guida internazionali contemporanee [15-17].

Alto Rischio per POAF

I pazienti sono stati classificati ad alto rischio per POAF utilizzando una definizione composita di rischio validata. L'eleggibilità richiedeva la presenza di almeno due dei seguenti predittori di rischio preoperatori stabiliti [18,19]:

- Età ≥65 anni.

• Ingrandimento atriale sinistro, definito come un diametro antero-posteriore >40 mm all'ecocardiografia transtoracica preoperatoria.
• Storia documentata di fibrillazione atriale parossistica non richiedente anticoagulazione a lungo termine.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiede trattamento farmacologico regolare.

Partecipanti:

I pazienti erano eleggibili per l'inclusione se avevano 18 anni o più ed erano programmati per innesto di bypass dell'arteria coronaria (CABG) elettivo. Tutti i pazienti arruolati erano considerati ad alto rischio per fibrillazione atriale postoperatoria. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti prima dell'arruolamento.

I pazienti sono stati esclusi se avevano fibrillazione atriale preoperatoria che richiedeva trattamento attivo, una storia di precedente chirurgia cardiaca, grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione <30%), controindicazioni all'anticoagulazione o alla terapia antiaritmica, o se richiedevano CABG d'emergenza.

- Approvazione etica: Il comitato etico degli ospedali universitari di Assiut ha approvato il protocollo dello studio, Università di Assiut, Egitto. Numero di Approvazione Etica (numero di registrazione IRB): 04-2025-300780. Ogni paziente ha firmato un consenso informato scritto per l'accettazione dell'operazione. Questo lavoro è stato svolto in conformità con il Codice di Etica dell'Associazione Medica Mondiale (Dichiarazione di Helsinki) per gli studi che coinvolgono esseri umani [20].

- Randomizzazione e Cieco: I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al gruppo di intervento (innesto di bypass dell'arteria coronaria con resezione del legamento di Marshall) o al gruppo di controllo (innesto di bypass dell'arteria coronaria standard). La randomizzazione è stata eseguita utilizzando una sequenza di randomizzazione a blocchi stratificata generata dal computer, con dimensioni di blocco variabili di 4 e 6, e stratificazione secondo il centro partecipante e l'età (<65 vs. ≥65 anni) per garantire l'equilibrio tra i bracci di trattamento.

La segretezza dell'allocazione è stata ottenuta utilizzando buste sequenzialmente numerate, opache e sigillate, preparate da uno statistico indipendente. Le buste sono state aperte in sala operatoria dopo l'induzione dell'anestesia e prima della sternotomia.

A causa della natura dell'intervento chirurgico, il cieco dei chirurghi operatori non era fattibile. Tuttavia, il personale dell'unità di terapia intensiva, le squadre di cura postoperatoria, gli anestesisti cardiologici coinvolti nel monitoraggio postoperatorio, gli elettrofisiologi che giudicavano gli eventi aritmici e i valutatori degli esiti erano tutti in cieco rispetto all'allocazione del gruppo. Le registrazioni continue della telemetria ECG sono state riviste indipendentemente da due cardiologi in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento, con discrepanze risolte per consenso.

- Protocollo Chirurgico: Gestione Preoperatoria: Tutti i pazienti hanno ricevuto cure preoperatorie standardizzate inclusa la continuazione del beta-bloccante (a meno di controindicazioni), terapia con statine e controllo glicemico per i pazienti diabetici.

Tecnica Anestetica: È stato utilizzato un protocollo anestetico generale standardizzato in tutti i centri: induzione con midazolam (0,03-0,05 mg/kg), fentanil (5-10 μg/kg) e propofol (1-2 mg/kg); mantenimento con sevoflurano (1-2%) e infusione continua di remifentanil (0,1-0,3 μg/kg/min). Il blocco neuromuscolare è stato ottenuto con rocuronio (0,6 mg/kg).

In entrambi i gruppi, è stata utilizzata una tecnica standard di innesto di bypass dell'arteria coronaria ON-pump (ON-CAB). Tutte le operazioni sono state eseguite attraverso una sternotomia mediana. L'arteria mammaria interna sinistra è stata prelevata (comunemente peduncolata a meno che non fosse indicata la scheletrizzazione come nei pazienti diabetici), e ulteriori condotti, inclusi l'arteria radiale o la vena safena, sono stati ottenuti quando richiesti. L'anticoagulazione sistemica è stata ottenuta utilizzando eparina endovenosa per mantenere un tempo di coagulazione attivato superiore a 480 secondi. La circolazione extracorporea (CEC) è stata stabilita tramite cannulazione aortica ascendente e cannulazione venosa a due stadi dell'atrio destro. È stata mantenuta ipotermia sistemica moderata (32-34°C) durante tutta la CEC, con gestione del pH alpha-stat. La protezione miocardica è stata fornita utilizzando cardioplegia sanguigna fredda anterograda con un rapporto sangue-cristalloide 4:1, somministrata attraverso la radice aortica, con dosi ripetute ogni 20 minuti o dopo il completamento di ciascuna anastomosi distale. Le anastomosi coronariche distali sono state eseguite durante un singolo periodo di clampaggio aortico utilizzando suture di polipropilene 7-0 o 8-0. Le anastomosi prossimali sono state costruite sull'aorta ascendente utilizzando un clampaggio parziale di occlusione e suture di polipropilene 6-0. Dopo il completamento di tutte le anastomosi, i pazienti sono stati riscaldati a 36,5°C e svezzati con successo dalla CEC, seguito dal ripristino dell'eparinizzazione sistemica con solfato di protamina somministrato in un rapporto 1:1.

Tecnica Specifica dell'Intervento: Gruppo Resezione LoM

La resezione del LoM è stata eseguita dopo la pericardiotomia ma prima dell'inizio della circolazione extracorporea, con il cuore in situ:

Tecnica Chirurgica Passo-Passo:

1. Esposizione: Il cuore è stato sollevato con una compressa laparotomica umida posizionata posteriormente, inclinando il ventricolo sinistro anteriormente e verso destra. Questo ha esposto il pericardio laterale sinistro e l'area tra l'arteria polmonare sinistra superiormente e le vene polmonari sinistre inferiormente.

2. Identificazione dei Punti di Riferimento Anatomici; Figura 1:

   o Confine superiore: Arteria polmonare sinistra.

   o Confine inferiore: Vena polmonare superiore.

   • Confine mediale: Appendice atriale sinistra.
   • Confine laterale: Nervo frenico sinistro (che è stato attentamente identificato e preservato).

3. Identificazione del LoM: Il LoM appare come una struttura cordonale biancastra che decorre obliquamente nel cuscinetto adiposo epicardico tra la vena polmonare superiore sinistra e l'appendice atriale sinistra (Figura 1). È stato palpato come una banda tesa quando veniva applicata una leggera trazione all'appendice atriale.

   Figura 1; Identificazione Intraoperatoria del LoM LOM: Legamento di Marshall, Asterisco Blu: arteria polmonare sinistra, Triangolo Rosso: Vena polmonare superiore sinistra, Freccia Bianca: Appendice atriale sinistra, linea tratteggiata bianca: decorso del nervo frenico sinistro

4. Tecnica di Dissezione:

   L'epicardio sovrastante è stato inciso longitudinalmente utilizzando forbici di Metzenbaum per esporre il legamento di Marshall (LoM). Il LoM è stato poi attentamente dissecato circolarmente dal tessuto adiposo circostante utilizzando una combinazione di dissezione tagliente e smussa. Una pinza ad angolo retto è stata successivamente passata sotto il LoM per sviluppare un piano chiaro tra la struttura e la parete atriale sinistra sottostante.

5. Resezione:

   Dopo una delicata mobilizzazione dell'appendice atriale sinistra, la cresta atriale sinistra è stata esposta, permettendo una chiara visualizzazione del legamento di Marshall (LoM) come un fascio fibroadiposo contenente fibre miocardiche, fibre nervose autonome e piccole strutture vascolari. È stata eseguita un'attenta dissezione tagliente e smussa per liberare il LoM dai tessuti circostanti, con meticolosa attenzione per evitare lesioni alle strutture adiacenti, in particolare l'arteria circonflessa coronarica sinistra e le vene polmonari sinistre. Dopo l'isolamento completo, le estremità prossimale e distale del LoM sono state fissate mediante legatura con suture di polipropilene 5-0 o mediante applicazione di due emoclip medie posizionate prossimalmente vicino alla sua inserzione nella regione del seno coronarico e distalmente vicino all'appendice atriale sinistra. Il segmento intermedio è stato quindi escisso completamente, assicurando che non rimanesse tessuto residuo del LoM.

6. Emostasi: È stata ottenuta un'emostasi meticolosa utilizzando cauterio bipolare. Qualsiasi piccolo tributario venoso (potenziali connessioni alla vena di Marshall) è stato clipato o coagulato.
7. Tempo Operatorio: L'intera procedura di resezione del LoM ha aggiunto in media 6,2 ± 2,1 minuti al tempo operatorio (misurato dall'identificazione al completamento dell'emostasi).

Controllo di Qualità: Tutti i chirurghi partecipanti hanno seguito una sessione di formazione standardizzata inclusa dimostrazione video e pratica supervisionata su due casi prima della performance indipendente. Fotografie intraoperatorie del LoM dissecato erano richieste per i primi 5 casi in ciascun centro per la revisione centrale.

Gruppo di Controllo:

I pazienti hanno subito la stessa procedura CABG senza alcuna manipolazione o dissezione nella regione del LoM. La riflessione pericardica laterale sinistra è stata lasciata indisturbata.

- Protocollo di Gestione Postoperatoria

Un protocollo postoperatorio standardizzato è stato implementato in tutti i centri:

Monitoraggio: Tutti i pazienti sono stati monitorati con telemetria continua a 5 derivazioni per 7 giorni postoperatori. Un ECG a 12 derivazioni è stato ottenuto immediatamente postoperatoriamente, giornalmente per 7 giorni; Lo studio si è concentrato sulla POAF precoce, che rappresenta >90% degli eventi di FA dopo CABG ed è la finestra più clinicamente rilevante, e ogni volta che si verificavano sintomi o la telemetria suggeriva aritmia.

Definizione e Rilevamento della POAF: POAF è stata definita come un ritmo irregolare senza onde P discernibili della durata ≥30 secondi, confermata da ECG a 12 derivazioni o da due cardiologi indipendenti che revisionavano le strisce di telemetria. Sono stati inclusi episodi asintomatici rilevati solo sulla telemetria.

Protocollo di Gestione della POAF:

• Primo episodio: Controllo della frequenza con beta-bloccanti (metoprololo) o calcio-antagonisti (diltiazem) se emodinamicamente stabili.
• FA persistente > 24 ore o instabilità emodinamica: Cardioversione chimica con amiodarone endovenoso (bolo di 150 mg in 10 minuti, poi 1 mg/min per 6 ore, poi 0,5 mg/min per 18 ore).
• Cardioversione elettrica per compromissione emodinamica refrattaria alla terapia medica. Anticoagulazione: Iniziata per FA della durata >48 ore (enoxaparina terapeutica o eparina non frazionata come ponte al warfarin, INR target 2,0-3,0).

Cure Standard: Protocolli uniformi per analgesia, gestione dei fluidi, svezzamento dal ventilatore, soglie di trasfusione (emoglobina < 8,0 g/dL o < 9,0 g/dL con ischemia cardiaca) e rimozione del drenaggio toracico (output < 200 mL/24 ore).

- Misure di Esito Esito Primario: Incidenza di fibrillazione atriale postoperatoria entro 7 giorni dall'intervento.

Esiti Secondari:

1. Esiti di Sicurezza:

   • Mortalità per tutte le cause intraospedaliera
   • Reintervento per sanguinamento/tamponamento
   • Ictus (confermato da consultazione neurologica e imaging)
   • Insufficienza renale che richiede dialisi
   • Infezione profonda della ferita sternale
   • Infarto miocardico perioperatorio (Definizione Universale, 4a Edizione)

2. Utilizzo delle Risorse:

   • Durata totale del supporto inotropo (ore)
   • Dose totale di farmaci inotropi (punteggio equivalente inotropo)
   • Volume del drenaggio toracico nelle prime 48 ore (mL)
   • Numero di unità di emoderivati trasfusi
   • Necessità e durata dell'infusione di amiodarone (come conseguenza clinica a valle piuttosto che un endpoint indipendente).
   • Durata della degenza in terapia intensiva (ore)
   • Ricovero ospedaliero postoperatorio totale (giorni)

3. Esiti Specifici della Procedura:

   • Tempo operatorio (dalla pelle alla pelle)
   • Tempo di clampaggio
   • Tempo di circolazione extracorporea
   • Conversione ad altra chirurgia delle aritmie - Raccolta e Gestione dei Dati: I dati sono stati raccolti prospetticamente utilizzando moduli di segnalazione dei casi standardizzati. I momenti chiave includevano:
   • Preoperatorio: Dati demografici, storia medica, farmaci, valori di laboratorio, parametri ecocardiografici.
   • Intraoperatorio: Tempi chirurgici, dettagli tecnici, complicanze, necessità di trasfusione
   • Postoperatorio (ogni ora per 24h, poi giornalmente): Segni vitali, stato del ritmo, somministrazione di farmaci, output del drenaggio, risultati di laboratorio.
   • Dimissione: Esiti riassunti, complicanze, farmaci alla dimissione. I dati sono stati inseriti in un sistema elettronico di acquisizione dati sicuro basato sul web (REDCap) con controlli automatici di intervallo e coerenza. La verifica dei dati di origine è stata eseguita sul 20% dei casi selezionati casualmente da un monitor indipendente.

Calcolo della Dimensione del Campione Basandosi su precedenti studi monocentrici [11,12] e dati istituzionali, abbiamo stimato un'incidenza di POAF del 35% nel gruppo di controllo. Per rilevare una riduzione assoluta del rischio del 15% (al 20% nel gruppo di intervento) con una potenza dell'80% e un alfa bilaterale di 0,05, erano richiesti 100 pazienti per gruppo. Considerando un tasso di abbandono/perdita al follow-up del 10%, la dimensione totale del campione target era di 220 pazienti (110 per gruppo).

Analisi Statistica Le analisi hanno seguito il principio dell'intenzione di trattare. Le variabili continue sono state presentate come media ± deviazione standard per dati distribuiti normalmente o mediana con intervallo interquartile per dati asimmetrici, e confrontate utilizzando il t-test di Student o il test U di Mann-Whitney a seconda dei casi. Le variabili categoriche sono state presentate come frequenze e percentuali e confrontate utilizzando il test del chi-quadrato o il test esatto di Fisher.

L'esito primario (incidenza di POAF) è stato analizzato utilizzando un test del chi-quadrato. È stato costruito un modello di regressione logistica multivariabile per aggiustare potenziali confondenti identificati a priori: età, diametro atriale sinistro, storia di FA parossistica e tempo di CEC. Sono stati riportati odds ratio aggiustati con intervalli di confidenza al 95%.

I dati tempo-evento (tempo al primo episodio di FA) sono stati analizzati utilizzando curve di Kaplan-Meier e test del log-rank. Tutti i test statistici erano bilaterali, con P < 0,05 considerato statisticamente significativo. Non erano pianificate analisi di efficacia intermedie. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SPSS versione 27.0 (IBM Corp.) e R versione 4.2.1.

Considerazioni Etiche Lo studio presentava un rischio aggiuntivo minimo poiché la resezione del LoM è stata eseguita durante il CABG standard senza prolungare il tempo ischemico. I rischi potenziali includevano sanguinamento dal sito di dissezione e lesione alle strutture adiacenti (nervo frenico, parete atriale sinistra), che sono stati minimizzati dalla tecnica standardizzata e dalla formazione del chirurgo. Ai pazienti è stato informato che potevano ritirarsi in qualsiasi momento senza influenzare la loro cura clinica.