フォストロックス・プラス・レンバチニブ対レンバチニブ：免疫療法第一選択後進行肝細胞癌における比較 (FLEX-HCC)
2026年5月20日 更新者：Hong Jae Chon、CHA University
第一線併用免疫療法を受けた局所進行性または切除不能進行性肝細胞癌（HCC）患者におけるFostrox + Lenvatinib対Lenvatinibを比較する第2相、多施設、無作為化、オープンラベル試験
これは、第1線の併用免疫療法後に放射線学的に確認された疾患進行を経験した局所進行性または切除不能進行肝細胞癌（HCC）患者において、レンバチニブ単独と比較してフォストロックスとレンバチニブの併用の有効性と安全性を評価するために設計された第2相、多施設共同、無作為化、非盲検試験です。
約80人の患者が9つの試験施設で登録され、1:1の割合で2つの治療群のいずれかに無作為化されます：フォストロックス＋レンバチニブまたはレンバチニブ単独。 試験群に割り付けられた患者は、21日間サイクルの第1日から第5日までフォストロックスを1日1回経口投与し、連日レンバチニブを併用投与します。 対照群に割り付けられた患者は、承認された体重ベースの投与レジメンに従いレンバチニブ単独を投与されます。 治療は、疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回、またはその他の試験プロトコルで定義された中止基準が満たされるまで継続されます。
試験対象集団は、免疫療法併用による第1線全身療法を少なくとも2サイクル受けており、放射線学的に確認された疾患進行がある局所進行性または切除不能転移性HCCの成人患者を含みます。 適格患者は、RECISTバージョン1.1およびmRECISTに従って測定可能な疾患、適切な臓器機能、およびChild-Pugh分類Aの肝機能を有している必要があります。
主要目的は、独立評価施設（IRF）によるRECIST v1.1に基づく客観的奏効率（ORR）の評価です。 副次目的には、試験責任医師によるRECIST v1.1およびmRECISTに基づくORRの評価、奏効持続期間、疾患制御率、無増悪生存期間、進行までの時間、全生存期間、安全性および忍容性の評価が含まれます。 安全性評価には、有害事象、重篤な有害事象、検査パラメータ、バイタルサイン、およびその他の臨床評価の評価が含まれます。 探索的目的には、末梢血ベースのバイオマーカーの評価、試験治療に関連する代謝変化の評価、探索的分析のためのDNAおよびRNAの収集と保存、フォストロックスとレンバチニブの併用投与を受ける患者におけるフォストロックスおよびその代謝物トロキサシタビンの薬物動態評価が含まれます。
腫瘍評価は、試験プロトコルで定義された間隔で放射線学的画像診断を用いて実施されます。 主要有効性解析は、RECIST v1.1に基づくIRF評価に基づいて行われます。 この試験は、この患者集団におけるレンバチニブ単独と比較したフォストロックス＋レンバチニブの臨床的活性と安全性プロファイルを特徴づけ、将来の臨床開発に情報を提供するデータを生成することを意図しています。
調査の概要
詳細な説明
肝細胞癌（HCC）は、原発性肝がんの主要な組織学的亜型であり、特に局所進行性または切除不能な疾患を有する患者において、依然として予後不良と関連している。 近年、進行性HCCの一次治療は、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）から、免疫チェックポイント阻害剤を基盤とする併用レジメンへと移行している。 これらのレジメンは一部の患者の転帰を改善したものの、相当数の患者が疾患の進行を経験し、二次治療を必要とする。 この状況において、治療選択を導く前向きデータは限られており、追加の治療選択肢が必要とされている。
フォストロックスは、トロキシタビン一リン酸の経口投与可能な肝指向性プロドラッグであり、全身への曝露を制限しながら、活性代謝物の肝臓への送達を強化するよう設計されている。 細胞内活性化後、フォストロックスは、複製中にDNAに取り込まれ、DNA鎖終結、DNA損傷応答、および細胞毒性を引き起こす活性代謝物であるトロキシタビン三リン酸を含む、細胞内に保持される代謝物を生成する。 この肝指向性メカニズムは、肝組織内での曝露を最大化し、オフターゲット毒性を低減することを意図している。 レンバチニブは、抗血管新生作用および抗腫瘍活性を有する多キナーゼ阻害剤であり、進行性HCCの治療に広く使用されている。 それらの異なる、そして潜在的に相補的な作用機序に基づき、フォストロックスとレンバチニブの併用は、一次併用免疫療法後に疾患が進行した患者において、追加の臨床的ベネフィットを提供する可能性がある。
本研究は、一次併用免疫療法で前治療を受けた局所進行性または切除不能な進行性HCC患者を対象に、フォストロックスとレンバチニブの併用療法対レンバチニブ単独療法を評価する、多施設共同、無作為化、非盲検の第II相試験である。 本研究は、併用レジメンの相対的な臨床的ベネフィットと安全性プロファイルを評価し、将来の開発決定に情報を提供するための概念実証試験として設計されている。 約80名の患者が1:1の割合で無作為化され、フォストロックスとレンバチニブの併用療法、またはレンバチニブ単独療法のいずれかを受ける。
試験群に割り付けられた患者は、承認された体重ベースの投与レジメンに従って連日投与されるレンバチニブとともに、21日周期の1日目から5日目まで、フォストロックスを経口で1日1回投与される。 対照群に割り付けられた患者は、レンバチニブ単独を受ける。 無作為化は、前治療カテゴリー、肝外進展および/または大血管浸潤の有無、ならびにアルファフェトプロテイン値400 ng/mL超に従って層別化される。
研究対象集団には、画像診断、組織学的、または細胞学的に確認された局所進行性または切除不能な転移性HCCを有し、免疫療法併用による一次全身療法を少なくとも2サイクル受けており、画像診断で確認された疾患進行がある成人患者が含まれる。 患者は、測定可能な疾患、適切な血液学的および肝機能、ならびにChild-Pugh分類Aの肝機能を有している必要がある。 主な除外基準には、TKI含有免疫療法併用剤への前曝露、中枢神経系転移、主要な制御不能な心血管疾患、臨床的に有意な制御不能な高血圧、臨床的に有意な腹水、活動性肝性脳症、特定の出血または血栓性状態、および研究参加または結果の解釈を妨げる可能性のあるその他の医学的状態が含まれる。
主要評価項目は、独立画像評価施設（Independent Review Facility）によるRECISTバージョン1.1に基づく客観的奏効率である。 副次的有効性評価項目には、試験責任医師によるRECIST v1.1およびmRECISTに基づく客観的奏効率、奏効期間、疾患制御率、無増悪生存期間、至進行期間、および全生存期間が含まれる。 安全性および忍容性は、有害事象、重篤な有害事象、検査値異常、および臨床所見のモニタリングを通じて、研究全体を通じて評価される。 探索的評価には、末梢血ベースのバイオマーカー分析、代謝評価、探索的研究のためのDNAおよびRNAの収集と保存、ならびに併用レジメンを受ける患者におけるフォストロックスおよびその代謝物トロキシタビンの薬物動態評価が含まれる。
腫瘍画像診断は、プロトコルで定義された間隔で実施され、反応評価は標準化された放射線学的基準を用いて行われる。 有効性評価における客観性を支援するため、独立した放射線学的評価が組み込まれる。 本研究は、一次併用免疫療法後の二次進行性HCC集団における、レンバチニブとの併用によるフォストロックスの抗腫瘍活性および安全性をさらに特徴づけることを意図している。
研究の種類
介入
入学 (推定)
80
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Hong Jae Chon, MD, PhD
- 電話番号：82-31-780-3928
- メール：hongjaechon@gmail.com
研究場所
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si、Gyeonggi-do、韓国、13496
- 募集
- CHA Bundang Medical Center
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コンタクト：
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- 電話番号：82-31-780-3928
- メール：minidoctor@cha.ac.kr
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主任研究者：
- Hong Jae Chon, MD. PhD
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準：
- 放射線、組織学、または細胞診により確認された局所進行性または切除不能転移性HCCの診断を受けた患者
- 免疫療法（IO）併用療法（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、イピリムマブ＋ニボルマブ、またはデュルバルマブ＋トレメリムマブ）による一次全身療法を少なくとも2サイクル受けており、放射線学的に確認された疾患増悪があること
RECIST v1.1およびmRECISTに基づき、肝臓に測定可能な病変（少なくとも1つの標的病変）を有する患者
- 事前に局所療法（例：ラジオ波焼灼術、凍結凝固療法、経皮的エタノールまたは酢酸注入療法、高密度焦点式超音波、経動脈的化学塞栓療法、または経動脈的塞栓療法）を受けた患者は、標的病変が以前に局所療法で治療されていないか、局所療法の対象領域内の標的病変がRECIST v1.1に従ってその後増悪した場合に適格となる
- 根治的手術または局所療法が適応とならない患者
- 無作為化前7日以内のECOGパフォーマンスステータスが0または1
- 少なくとも3か月以上の余命
- インフォームドコンセントフォーム（ICF）署名時の対象者年齢が19歳以上
- ICFおよび本試験計画書に記載された要件と制限事項を遵守し、研究開始前に明確かつ自発的な同意を表明するための署名入りインフォームドコンセントを提供できる対象者
無作為化前7日以内に輸血または増殖因子を使用せずに、適切な血液学的機能および肝機能を有する対象者
- ヘモグロビン（Hb）≥9.0 g/dL
- 絶対好中球数（ANC）≥1,500/μL
- 血小板数≥75,000/μL
- 血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）またはCockcroft-Gault式で推定したクレアチニンクリアランス（CrCl）≥60 mL/min
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤5.0×ULN
- 血清総ビリルビン≤3.0×ULN
- 国際標準化比（INR）≤1.5またはプロトロンビン時間≤1.5×ULN
- 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN
- 無作為化前7日以内のChild-Pugh分類A
- スクリーニング時のHIV検査陰性
スクリーニング時に確認されたHBVおよびHCVの肝炎ウイルス状況の文書化
- 活動性HBV患者の場合：スクリーニング中にHBV DNA <500 IU/mL；無作為化前少なくとも14日前からの抗ウイルス療法開始；研究期間中の抗ウイルス療法継続の意思
- 活動性または既往のHCV感染患者の場合：HCV PCRによる陰性のウイルス量確認
- HBVとHCVの同時感染患者の場合：不適格
- 参加前に、脱毛を除く、事前治療からの急性の臨床的に有意な治療関連毒性がGrade≤1まで解消していること
- 胃または食道静脈瘤出血の既往歴がある患者は、適切な治療を受け、少なくとも6か月間再出血の証拠がなく、最近の内視鏡検査で高リスク特徴がなく、現在出血リスクが低いと評価されている場合に適格となる可能性がある
女性対象者
- 閉経後であれば適格
- 妊娠可能な女性（WOCBP）（初潮後）で、スクリーニングから研究薬最終投与後少なくとも6か月まで、高効率避妊法（失敗率1％未満の方法［例：不妊手術、ホルモンインプラント、ホルモン注射、子宮内避妊器具、パートナーの精管切除、または複合避妊薬］）を使用することに同意する者
- WOCBPは、スクリーニング時に尿妊娠検査陰性、および研究薬初回投与前72時間以内に尿妊娠検査陰性であること
- 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合、血清妊娠検査が必要となる
- 女性患者は、同意時から研究薬最終投与後少なくとも6か月まで授乳しないことに同意すること
男性対象者
- 成功した精管切除（無精子症確認）を受けた男性患者
- 男性患者は、スクリーニングから研究薬最終投与後少なくとも3か月まで、コンドーム使用を含む効果的な避妊法を使用することに同意すること（研究期間中および研究薬中止後少なくとも3か月間、精子提供は許可されない）
- 女性パートナーがWOCBPであり、上記の高効率避妊法を使用している男性患者
除外基準：
- 1回を超える事前全身療法を受けた患者（すなわち、フォストロックス＋レンバチニブまたはレンバチニブは二次治療として投与されなければならない）
- IO併用療法以外の局所進行性切除不能または転移性HCCに対する一次全身療法を受けた患者
- IO併用療法において事前にTKI（例：レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブなど）を受けた患者
- レンバチニブまたはその成分（有効成分または添加物）に対する過敏症の既往歴がある患者
- 線維板状HCC、肉腫様HCC、またはHCCと肝内胆管癌（iCCA）の混合を有する患者
- 中枢神経系転移を有する患者
- VP4門脈腫瘍血栓症（PVTT）を有する患者
無作為化前3か月以内に重大な心血管疾患を有する患者
- ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類IIIまたはIVのうっ血性心不全
- 不安定狭心症
- 心筋梗塞
- 血行動態不安定に関連する心不整脈
- スクリーニング時にFridericia式で補正したQT間隔（QTcF）>470 msecの対象者
- 同種幹細胞または固形臓器移植の既往歴がある患者
- 研究薬初回投与前14日以内に治療を要する全身感染症（活動性結核を含む）を有する患者（予防的口服抗菌薬は許可される）
- 無作為化前3週間以内の大手術、または研究中に手術が予定されている患者
- 無作為化前過去36か月以内に活動性悪性腫瘍を有する患者（完全切除された基底細胞癌、ステージI扁平上皮癌、上皮内癌、粘膜内癌、表在性膀胱癌、または3年以上再発のないその他のがんを除く）
- 無作為化前28日以内に介入的治療を要する胃または食道静脈瘤を有する患者。薬物療法（例：非選択的β遮断薬）による予防は許可される
- 出血または血栓性疾患、または治療的INRモニタリングを要する抗凝固薬（例：ワルファリンなど）の使用を有する患者。INRモニタリングを要しない低分子ヘパリンおよび第Xa因子阻害薬による治療は許可される
- 最適な降圧療法にもかかわらず収縮期血圧（BP）>160 mmHgまたは拡張期BP>100 mmHg、またはスクリーニング前1週間以内に降圧薬の変更なくコントロール不良
- 重症度（軽度、中等度、または重度）に関わらず臨床的腹水。利尿薬および低ナトリウム食で管理された放射線学的腹水は、Child-PughスコアがAの場合に容認される
- 無作為化前6か月以内の脳症の既往歴、または現在の肝性脳症
CYP3A4によって広範に代謝され、治療域の狭い薬剤を投与されている場合、研究薬（フォストロックス）初回投与の5半減期前に中止しなければならない。CYP3A4に関する情報は以下のウェブサイトを参照した：
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- P-糖タンパク質（P-gP）および/または乳癌耐性タンパク質（BCRP）の強力な阻害剤である薬剤を投与されている患者
- スクリーニング時に尿中タンパク質≥1 g/24時間と定義されるタンパク尿。尿試験紙検査で2+以上のタンパク尿がある患者は、24時間尿採取または尿中タンパク質/クレアチニン比（UPCR）検査によるタンパク尿の定量的評価を受ける
- 研究治療開始前6か月以内の重大な血管疾患（例：外科的修復を要する大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症）
- 研究薬（フォストロックス）初回投与前4週間以内にHCCに対する抗癌療法を受けた患者
- スクリーニング前4週間以内に他の研究薬を投与された患者
- 研究薬を用いた別の臨床試験に登録されている患者
- 経口投与薬を服用できない、または研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害を有する患者
- 研究手順の適切な理解、協力、遵守を妨げる、または研究者の判断により患者の安全性にリスクをもたらす可能性のあるその他の状態
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Fostrox + Lenvatinib
フォストロックス：経口、1日1回、5日間投与（1〜5日目）、その後16日間休薬を21日周期で繰り返します。 レンバチニブ：経口、毎日連続投与；12 mg 1日1回（体重≧60 kgの場合）または8 mg 1日1回（体重＜60 kgの場合）。 |
Fostroxは、肝細胞内での選択的活性化を達成するために設計された経口投与型トロキシタビン一リン酸プロドラッグです。
本研究では、Fostroxは各21日間の治療サイクルの1～5日目に1日1回投与され、その後16日間の休薬期間が続きます。
サイクル1の1日目は施設内で投与が行われ、その後の投与（2～5日目）は自宅で実施可能です。
Fostroxは空腹時に約200mLの水とともに服用し、投与後少なくとも1時間は食事を摂取できます。
レンバチニブは、承認された体重ベースの投与レジメンに従い、連続的に1日1回経口投与されます。
体重が60 kg以上の患者は1日1回12 mgを、体重が60 kg未満の患者は1日1回8 mgを受け取ります。
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アクティブコンパレータ：レンバチニブ
レンバチニブ：経口、毎日、連続投与；12 mg QD（≥60 kg）または8 mg QD（<60 kg）
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レンバチニブは、承認された体重ベースの投与レジメンに従い、連続的に1日1回経口投与されます。
体重が60 kg以上の患者は1日1回12 mgを、体重が60 kg未満の患者は1日1回8 mgを受け取ります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RECIST v1.1に基づく独立審査施設（IRF）による客観的奏効率（ORR）
時間枠：無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了まで、いずれかが最初に発生した時点まで。サイクル1日1から週54までは6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最長約36ヶ月間
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客観的奏効率（ORR）は、独立審査機関（IRF）が固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に従って判定した、最良の全奏効が完全奏効（CR）または部分奏効（PR）であった参加者の割合として定義されます。
主要な有効性解析集団は、完全解析セット（FAS）であり、これは、少なくとも1回の研究治療を投与され、ベースライン後の有効性評価を少なくとも1回受けたすべての無作為化参加者と定義されます。
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無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了まで、いずれかが最初に発生した時点まで。サイクル1日1から週54までは6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最長約36ヶ月間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RECIST v1.1に基づく研究者評価による客観的奏効率（ORR）
時間枠：無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了までの期間（いずれか早い方）を対象とし、第1サイクル1日目から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価し、最大約36ヶ月間実施
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ORRは、RECIST v1.1に従って研究者が評価した、最良の全体的な反応がCRまたはPRであった参加者の割合と定義されます。
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無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了までの期間（いずれか早い方）を対象とし、第1サイクル1日目から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価し、最大約36ヶ月間実施
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mRECISTによる研究者評価に基づく客観的奏効率（ORR）
時間枠：無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究終了のいずれかが最初に発生するまで; 第1サイクル1日目から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最長で約36ヶ月間
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ORRは、修正RECIST（mRECIST）に従って治験責任医師が評価した、最良の全奏効がCRまたはPRである参加者の割合と定義されます。
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無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究終了のいずれかが最初に発生するまで; 第1サイクル1日目から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最長で約36ヶ月間
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RECIST v1.1に基づく試験責任医師による奏効期間（DOR）
時間枠：最初に文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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DORは、RECIST v1.1に従って試験責任医師が評価したところ、CRまたはPRを達成した参加者において、最初に文書化されたCRまたはPRの発生から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの時間と定義されます。
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最初に文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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治験責任医師によるmRECISTに基づく奏効期間（DOR）
時間枠：最初に文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最長約36ヶ月間
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DORは、mRECISTに従って研究者が評価したところ、CRまたはPRを達成した参加者のうち、最初に文書化されたCRまたはPRの発生から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの期間として定義される。
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最初に文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最長約36ヶ月間
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RECIST v1.1に基づく試験責任医師による疾患制御率（DCR）
時間枠：無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了まで、いずれかが最初に発生した時点まで。第1サイクル第1日目から54週まで6週間ごとに評価し、その後は9週間ごとに評価、最長約36ヶ月まで
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DCRは、RECIST v1.1に従って試験責任医師が評価した、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、または安定疾患（SD）を最良全奏効とした参加者の割合として定義されます。
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無作為化から疾患の進行、同意の撤回、または研究の終了まで、いずれかが最初に発生した時点まで。第1サイクル第1日目から54週まで6週間ごとに評価し、その後は9週間ごとに評価、最長約36ヶ月まで
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mRECISTによる研究者評価による疾患制御率（DCR）
時間枠：無作為化から疾患進行、同意撤回、または研究終了までの間、いずれかが最初に発生した時点まで。サイクル1日1から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最大約36ヶ月間
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DCRは、研究者がmRECISTに従って評価した、最良の全体的な反応がCR、PR、またはSDである参加者の割合と定義されます。
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無作為化から疾患進行、同意撤回、または研究終了までの間、いずれかが最初に発生した時点まで。サイクル1日1から54週まで6週間ごとに、その後は9週間ごとに評価され、最大約36ヶ月間
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RECIST v1.1による研究者評価による無増悪生存期間（PFS）
時間枠：無作為化から最初に文書化された疾患の進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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PFSは、RECIST v1.1に基づき研究者が評価した、ランダム化から初めて文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの期間として定義されます。
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無作為化から最初に文書化された疾患の進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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mRECISTによる研究者評価による無増悪生存期間（PFS）
時間枠：無作為化から初めて確認された疾患増悪またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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PFSは、無作為化から研究者がmRECISTに従って評価した最初の文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの時間として定義されます。
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無作為化から初めて確認された疾患増悪またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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治験責任医師によるRECIST v1.1に基づく無増悪生存期間（TTP）
時間枠：無作為化から初めて文書化された疾患進行まで、最長約36ヶ月間
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TTPは、無作為化から初めて文書化された疾患進行までの時間と定義され、これはRECIST v1.1に従って研究者によって評価される。
事前に文書化された進行がない死亡は、進行イベントとしてカウントされない。
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無作為化から初めて文書化された疾患進行まで、最長約36ヶ月間
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治験責任医師によるmRECIST基準に基づく進行までの時間（TTP）
時間枠：無作為化から初回の疾患進行が確認されるまで、最大約36ヶ月間
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TTPは、研究者がmRECISTに従って評価した、無作為化から最初に文書化された疾患進行までの時間と定義されます。
事前に文書化された進行がない死亡は、進行イベントとしてカウントされません。
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無作為化から初回の疾患進行が確認されるまで、最大約36ヶ月間
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独立評価施設（IRF）によるRECIST v1.1に基づく奏効期間（DOR）
時間枠：初回文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、初回文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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DORは、RECIST v1.1に従って独立評価施設（IRF）によって評価された、CRまたはPRを達成した参加者において、最初に文書化されたCRまたはPRの発生から最初に文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの時間と定義されます。
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初回文書化された完全寛解（CR）または部分寛解（PR）から、初回文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36ヶ月間
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独立評価施設（IRF）によるRECIST v1.1に基づく無増悪生存期間（PFS）
時間枠：ランダム化から最初の疾患進行の記録またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36か月
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PFSは、RECIST v1.1に従って独立審査施設（IRF）により評価された、無作為化から初めて文書化された疾患進行またはあらゆる原因による死亡までの時間と定義されます。
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ランダム化から最初の疾患進行の記録またはあらゆる原因による死亡まで、最大約36か月
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RECIST v1.1に基づく独立評価機関（IRF）による無増悪生存期間（TTP）
時間枠：無作為化から初回の文書化された疾患進行まで、最大約36か月間
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TTPは、RECIST v1.1に基づき独立評価施設（IRF）により評価された、無作為化から最初に文書化された疾患進行までの時間と定義されます。
進行が文書化される前に死亡した場合は、進行イベントとしてカウントされません。
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無作為化から初回の文書化された疾患進行まで、最大約36か月間
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全生存期間（OS）
時間枠：無作為化からあらゆる原因による死亡まで、最長約36ヶ月
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OSは、無作為化からあらゆる原因による死亡までの時間と定義されます。
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無作為化からあらゆる原因による死亡まで、最長約36ヶ月
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有害事象の発生率と重症度
時間枠：インフォームドコンセントの署名から、研究薬の最終投与後28日まで、または臨床的に適応される解決/安定化まで、最大約36ヶ月間
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安全性および耐容性は、有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率、性質、および重症度を評価することにより評価され、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE）バージョン5.0に従って評価されます。
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インフォームドコンセントの署名から、研究薬の最終投与後28日まで、または臨床的に適応される解決/安定化まで、最大約36ヶ月間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末梢血単核細胞（PBMC）における免疫細胞サブセットの割合または数
時間枠：ベースライン（サイクル1 デイ1）、54週まで2サイクルごと、その後3サイクルごと、および治療終了時
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PBMC内の特定の免疫細胞サブセットのベースラインの割合または絶対数を評価し、研究薬投与後の変化を評価することで、潜在的な反応要因を特定する。
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ベースライン（サイクル1 デイ1）、54週まで2サイクルごと、その後3サイクルごと、および治療終了時
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ベースラインからの標的血中代謝物濃度のパーセント変化
時間枠：ベースライン（サイクル1 1日目）、54週まで2サイクルごと、その後は3サイクルごと、および治療終了時（最大36ヶ月と推定）。
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研究薬によって媒介される代謝変化の評価。対象となる内因性血中代謝物の濃度におけるベースラインからの変化率を測定することによって行う。
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ベースライン（サイクル1 1日目）、54週まで2サイクルごと、その後は3サイクルごと、および治療終了時（最大36ヶ月と推定）。
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ctDNAおよびRNAシーケンシングにより特定された特定の遺伝子変異を有する参加者数
時間枠：ベースライン、54週まで2サイクルごと、その後3サイクルごと、および治療終了時訪問時。
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研究治療への反応（すなわち、分布、安全性、忍容性、および有効性）および／または疾患への感受性に影響を及ぼす可能性のある遺伝的変異の調査。
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ベースライン、54週まで2サイクルごと、その後3サイクルごと、および治療終了時訪問時。
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フォストロックスおよびトロキシタビンの血漿中濃度
時間枠：fostrox投与後30分、1時間、2時間、4時間のサイクル1日目
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フォストロックスとレンバチニブを併用投与された参加者において、全血漿中濃度を測定することによるトロキサシチビン（フォストロックスの代謝物）の薬物動態の評価。
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fostrox投与後30分、1時間、2時間、4時間のサイクル1日目
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
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一般刊行物
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2026年5月14日
一次修了 (推定)
2028年4月27日
研究の完了 (推定)
2029年4月27日
試験登録日
最初に提出
2026年3月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2026年3月20日
最初の投稿 (実際)
2026年3月25日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2026年5月22日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2026年5月20日
最終確認日
2026年3月1日
詳しくは
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