Fostrox pluss Lenvatinib mot Lenvatinib i avansert hepatocellulært karsinom etter første-linje immunterapi (FLEX-HCC)
En fase 2, multiklinisk, randomisert, åpen studie som sammenligner Fostrox + Lenvatinib mot Lenvatinib hos pasienter med lokalt avansert eller ikke-resektabelt avansert hepatocellulært karsinom (HCC) som har fått førstelinje kombinasjonsimmunterapi
Dette er en fase 2, multicenter, randomisert, åpen studie utformet for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til fostrox i kombinasjon med lenvatinib sammenlignet med lenvatinib alene hos pasienter med lokalt avansert eller uoperabel avansert hepatocellulært karsinom (HCC) som har opplevd radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon etter førstelinjeskombinasjonsimmunterapi.
Omtrent 80 pasienter vil bli inkludert på 9 studiesteder og randomisert i et 1:1-forhold til 1 av 2 behandlingsgrupper: fostrox pluss lenvatinib eller lenvatinib alene. Pasienter tildelt forsøksgruppen vil motta fostrox oralt en gang daglig på dag 1 til 5 i hver 21-dagers syklus i kombinasjon med kontinuerlig daglig lenvatinib. Pasienter tildelt kontrollgruppen vil motta lenvatinib alene i henhold til den godkjente vektbaserte doseringsregimen. Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, samtykketrekking eller andre protokoll-definerte avslutningskriterier er oppfylt.
Studiepopulasjonen inkluderer voksne pasienter med lokalt avansert eller uoperabel metastatisk HCC som har mottatt minst 2 sykluser av førstelinjesystemterapi med en immunterapikombinasjon og har radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon. Kvalifiserte pasienter må ha målbart sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 og mRECIST, tilstrekkelig organfunksjon, og Child-Pugh klasse A leversvikt.
Det primære målet er å vurdere objektiv responsrate (ORR) som fastsatt av et uavhengig vurderingsorgan (IRF) i henhold til RECIST v1.1. Sekundære mål inkluderer vurdering av ORR etter forskervurdering i henhold til RECIST v1.1 og mRECIST, responsvarighet, sykdomskontrollrate, progresjonsfri overlevelse, tid til progresjon, total overlevelse, og sikkerhet og tolerabilitet. Sikkerhetsvurderinger vil inkludere vurdering av bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieparametere, vitale tegn, og andre kliniske vurderinger. Utforskende mål inkluderer vurdering av perifere blodbaserte biomarkører, metabolske endringer assosiert med studiebehandling, innsamling og lagring av DNA og RNA for utforskende analyser, og farmakokinetisk vurdering av fostrox og dets metabolitt troxacitabin hos pasienter som mottar fostrox i kombinasjon med lenvatinib.
Svulstvurderinger vil bli utført med protokoll-definerte intervaller ved bruk av radiologisk bildeforming. Den primære effektivitetsanalysen vil være basert på IRF-vurdering i henhold til RECIST v1.1. Denne studien er ment å karakterisere den kliniske aktiviteten og sikkerhetsprofilen til fostrox pluss lenvatinib sammenlignet med lenvatinib alene i denne pasientpopulasjonen og å generere data for å informere fremtidig klinisk utvikling.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hepatocellulært karsinom (HCC) er den dominerende histologiske undertypen av primær leverkreft og forblir assosiert med dårlige kliniske utfall, spesielt hos pasienter med lokalt avansert eller ikke-resekterbar sykdom. I de siste årene har førstelinjebehandling for avansert HCC skiftet fra tyrosinkinasehemmere (TKIer) til immun-sjekkpunkthemmerbaserte kombinasjonsregimer. Selv om disse regimene har forbedret utfall for noen pasienter, opplever en betydelig andel pasienter sykdomsprogresjon og krever andrelinje-behandling. I denne situasjonen er det begrensede prospektive data for å veilede behandlingsvalg, og ytterligere terapeutiske alternativer er nødvendige.
Fostrox er et oralt administrert, leverrettet prodrug av troxacitabin monofosfat designet for å forbedre levering av aktiv metabolitt til leveren samtidig som systemisk eksponering begrenses. Etter intracellulær aktivering genererer fostrox metabolitter som beholdes innenfor celler, inkludert den aktive metabolitten troxacitabin trifosfat, som inkorporeres i DNA under replikering og fører til DNA-kjedeavslutning, DNA-skade-responser og cytotoksisitet. Denne leverrettede mekanismen er ment for å maksimere eksponering i levervev og redusere off-target toksisitet. Lenvatinib er en multikinasehemmer med antiangiogen og antikreftaktivitet og er mye brukt i behandlingen av avansert HCC. Basert på deres distinkte og potensielt komplementære virkningsmekanismer, kan kombinasjonen av fostrox og lenvatinib gi ytterligere klinisk nytte hos pasienter hvis sykdom har progredert etter førstelinje kombinasjonsimmunterapi.
Denne studien er en multikenter, randomisert, åpen fasestudie 2 som evaluerer fostrox pluss lenvatinib versus lenvatinib alene hos pasienter med lokalt avansert eller ikke-resekterbar avansert HCC tidligere behandlet med førstelinje kombinasjonsimmunterapi. Studien er designet som et proof-of-concept forsøk for å vurdere den relative kliniske nytten og sikkerhetsprofilen til kombinasjonsregimet og for å informere fremtidige utviklingsbeslutninger. Omtrent 80 pasienter vil bli randomisert i et 1:1 forhold til å motta enten fostrox pluss lenvatinib eller lenvatinib alene.
Pasienter tildelt forsøksarmen vil motta fostrox oralt en gang daglig på dag 1 til 5 i hver 21-dagers syklus sammen med kontinuerlig daglig lenvatinib administrert i henhold til det godkjente vektbaserte doseringsregimet. Pasienter tildelt kontrollarmen vil motta lenvatinib alene. Randomisering vil bli stratifisert i henhold til tidligere behandlingskategori, tilstedeværelse eller fravær av ekstrahepatisk spredning og/eller makrovaskulær invasjon, og alfa-fetoprotein-nivå over 400 ng/mL.
Studiepopulasjonen inkluderer voksne pasienter med radiologisk, histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller ikke-resekterbar metastatisk HCC som har mottatt minst 2 sykluser av førstelinje systemterapi med en immunterapikombinasjon og har radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon. Pasienter må ha målbart sykdomsmål, adekvat hematologisk og hepatisk funksjon, og Child-Pugh klasse A leversvikt. Viktige eksklusjonskriterier inkluderer tidligere eksponering for TKI-innholdende immunterapikombinasjoner, sentralnervesystem-metastase, alvorlig ukontrollert hjerte- og karsykdom, klinisk signifikant ukontrollert hypertensjon, klinisk signifikant ascites, aktiv hepatisk encefalopati, visse blødnings- eller trombotiske tilstander, og andre medisinske tilstander som kan forstyrre studie-deltakelse eller tolkning av resultater.
Primært endepunkt er objektiv responsrate vurdert av et uavhengig vurderingskontor i henhold til RECIST versjon 1.1. Sekundære effektivitetsendepunkter inkluderer forsøksleder-vurdert objektiv responsrate i henhold til RECIST v1.1 og mRECIST, responsvarighet, sykdomskontrollrate, progresjonsfri overlevelse, tid til progresjon og total overlevelse. Sikkerhet og tolerabilitet vil bli vurdert gjennom hele studien ved overvåking av bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieavvik og kliniske funn. Utforskende evalueringer vil inkludere perifert blodbaserte biomarkøranalyser, metaboliske vurderinger, innsamling og lagring av DNA og RNA for utforskende forskning, og farmakokinetisk vurdering av fostrox og dets metabolitt troxacitabin hos pasienter som mottar kombinasjonsregimet.
Tumoravbildning vil bli utført med protokoll-definerte intervaller, og responsvurderinger vil bli utført ved bruk av standardiserte radiologiske kriterier. Uavhengig radiologisk gjennomgang vil bli inkorporert for å støtte objektivitet i effektivitetsvurdering. Denne studien er ment for å videre karakterisere antikreftaktivitet og sikkerhet av fostrox i kombinasjon med lenvatinib i en andrelinje avansert HCC-populasjon etter tidligere kombinasjonsimmunterapi.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-post: hongjaechon@gmail.com
Studiesteder
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Sør -Korea, 13496
- Rekruttering
- CHA Bundang Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-post: minidoctor@cha.ac.kr
-
Hovedetterforsker:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med diagnose lokalt avansert eller uoperabel metastatisk HCC bekreftet med radiologi, histologi eller cytologi
- Har mottatt minst 2 sykluser førstelinje systemterapi med immunterapi (IO)-kombinasjon (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab, eller durvalumab + tremelimumab), med radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon
Pasienter med målbart lesjon i leveren (minst ett mållesjon) i henhold til RECIST v1.1 og mRECIST
- Pasienter som har mottatt tidligere lokalbehandling (f.eks. radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, percutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, høytintens fokusert ultralyd, transarteriell kemoembolisering, eller transarteriell embolisering) er kvalifiserte forutsatt at mållesjon(ene) ikke har blitt behandlet med lokalbehandling tidligere, eller at mållesjon(ene) innenfor lokalbehandlingsområdet har progredert i henhold til RECIST v1.1
- Pasienter som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller lokoregional behandling
- ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 innen 7 dager før randomisering
- Forventet levealder på minst 3 måneder
- Deltakere alder ≥19 år ved signering av informert samtykkeerklæring (ICF)
- Deltakere som er i stand til å gi signert informert samtykke for å overholde krav og begrensninger beskrevet i ICF og dette protokollen, og som uttrykker tydelig og frivillig enighet før studiestart
Deltakere med tilstrekkelig hematologisk funksjon og leverfunksjon uten bruk av blodtransfusjon eller vekstfaktorer innen 7 dager før randomisering
- Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL
- Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1 500/μl
- Blodplateantall ≥75 000/μl
- Serumkreatinin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) estimert med Cockcroft-Gault-ligningen ≥60 mL/min
- Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5,0 × ULN
- Serum totalt bilirubin ≤3,0 × ULN
- International normalized ratio (INR) ≤1,5 eller protrombin tid ≤1,5 × ULN
- Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 × ULN
- Child Pugh A innen 7 dager før randomisering
- Negativ HIV-test ved screening
Dokumentert hepatittvirusstatus for HBV og HCV bekreftet ved screening
- For pasienter med aktiv HBV: HBV DNA <500 IU/mL under screening; startet antiviralt terapi minst 14 dager før randomisering; villighet til å fortsette antiviralt terapi under studien
- For pasienter med aktiv eller tidligere HCV-infeksjon: bekreftet negativ viral last ved bruk av HCV PCR
- For pasienter med samtidig HBV- og HCV-infeksjon: ikke kvalifisert
- Oppklaring av akutte, klinisk signifikante behandlingsrelaterte toksisiteter fra tidligere terapi til grad ≤1 før deltakelse, unntatt alopesi
- Pasienter med tidligere historie med gastrisk eller esofageal variceblødning kan være kvalifiserte dersom de har mottatt passende behandling uten tegn til tilbakevendende blødning i minst 6 måneder, har ingen høye risikokjennetegn ved nylig endoskopi, og for tiden vurderes å ha lav blødningsrisiko.
Kvinnelige deltakere
- Kvalifisert hvis postmenopausal
- Kvinnelig pasient som er fruktbar (WOCBP) (post menarche) som samtykker til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (en metode med mindre enn 1 % feilrate [f.eks. sterilisering, hormonspiral, hormonsprøyter, intrauterin spiral, vasektomert partner, eller kombinerte prevensjonspiller]) fra screening til minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
- WOCBP må ha negativ urinsvangerskapstest ved screening og negativ urinsvangerskapstest innen 72 timer før første dose av studiemedikamentet.
- Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil serum svangerskapstest være nødvendig.
- Kvinnelige pasienter må samtykke til ikke å amme etter samtykketidspunktet og i minst 6 måneder etter administrasjon av siste dose av studiemedikamentet.
Mannlige deltakere
- Mannlig pasient som har gjennomgått vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi)
- Mannlig pasient samtykker til å bruke effektiv prevensjon, inkludert kondombruk, fra screening til minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (ingen sæddonasjon er tillatt under studieperioden og i minst 3 måneder etter opphør av studiemedikamentet)
- Mannlig pasient med kvinnelig partner som er WOCBP og som bruker en svært effektiv prevensjonsmetode som beskrevet ovenfor
Eksklusjonskriterier:
- Pasienter som har mottatt mer enn 1 tidligere systemterapi (dvs. fostrox + lenvatinib eller lenvatinib må administreres som andrelinje behandling)
- Pasienter som har mottatt førstelinje systemterapi for lokalt avansert uoperabel eller metastatisk HCC annet enn en IO-kombinasjon
- Pasienter som har mottatt tidligere TKI (f.eks. lenvatinib, regorafenib, cabozantinib etc.) i IO-kombinasjonen
- Pasienter med historie med overfølsomhet for lenvatinib eller noen av dens komponenter (aktivt innholdsstoff eller hjelpestoffer)
- Pasienter med fibrolamellært HCC, sarcomoidt HCC, eller en blanding av HCC og intrahepatisk kolangiokarsinom (iCCA)
- Pasienter med sentralnervesystem metastaser
- Pasienter med VP4 portalvene tumortrombose (PVTT)
Pasienter med signifikant kardiovaskulær sykdom innen 3 måneder før randomisering
- New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
- Ustabil angina
- Myokardieinfarkt
- Hjerterytmeforstyrrelser assosiert med hemodynamisk ustabilitet
- Deltakere med korrigert QT-intervall (QTcF) >470 ms ved screening (korrigert med Fridericia formel)
- Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller fast organ transplantasjon
- Pasienter med systemisk infeksjon som krever behandling inkludert aktiv tuberkulose innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet (profylaktisk orale antibiotika er tillatt)
- Større kirurgi innen 3 uker før randomisering eller planlagt kirurgi under studien
- Pasienter med aktiv malignitet innen de siste 36 månedene før randomisering (unntatt fullstendig resekert basalcellekarsinom, stadium I planocellulært karsinom, carcinoma in-situ, intramukosalt karsinom, overfladisk blærekreft, eller andre kreftformer uten tilbakefall i ≥3 år)
- Pasienter med gastriske eller esofageale varicer som krever intervensjonell behandling innen 28 dager før randomisering. Profylakse med farmakologisk terapi (f.eks. ikke-selektiv betablokker) er tillatt.
- Pasienter med blødnings- eller tromboseforstyrrelser eller bruk av antikoagulantia som krever terapeutisk INR-overvåkning (f.eks. warfarin etc.). Behandling med lavmolekylært heparin og faktor X-hemmere som ikke krever INR-overvåkning er tillatt.
- Systolisk blodtrykk (BP) >160 mmHg eller diastolisk BP >100 mmHg til tross for optimal antihypertensiv terapi, eller ukontrollert uten endringer i antihypertensive midler innen 1 uke før screening
- Klinisk ascites uavhengig av alvorlighetsgrad (mild, moderat, eller alvorlig). Radiologisk ascites som håndteres med diuretika og lavnatriumdiett aksepteres dersom Child-Pugh score er A.
- Historie med encefalopati innen de siste 6 månedene før randomisering eller nåværende hepatisk encefalopati
Mottar legemidler som er omfattende metabolisert av CYP3A4 som har et smalt terapeutisk indeks må avsluttes 5 halveringstider før første dose av studiemedikamentet (fostrox). Informasjon om CYP3A4 ble referert fra følgende nettsider:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Mottar legemidler som er sterke hemmere av P-glykoprotein (P-gP) og/eller brystkreftresistensprotein (BCRP)
- Proteinuri definert som urinprotein ≥1 g/24 timer ved screening. Pasienter med >2+ proteinuri på urinstix-test vil gjennomgå en 24-timers urinsamling eller urinprotein-til-kreatinin forhold (UPCR) test for kvantitativ vurdering av proteinuri.
- Signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før start av studibehandling
- Mottar kreftbehandling for HCC innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet (fostrox)
- Mottar noe annet undersøkelsesmiddel innen 4 uker før screening
- Inkludert i en annen klinisk studie med et undersøkelsesmedikament
- Er ute av stand til å svelge oralt administrert medisin eller har gastrointestinale forstyrrelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet
- Enhver annen tilstand som hindrer tilstrekkelig forståelse, samarbeid og overholdelse av studiefremgangsmåter, eller enhver tilstand som kan utgjøre en risiko for pasientens sikkerhet, etter forskerens skjønn
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oralt, en gang daglig i 5 dager (dag 1-5) etterfulgt av 16 dagers hvile i en 21-dagers syklus. Lenvatinib: Oralt daglig, kontinuerlig; 12 mg QD (≥60 kg) eller 8 mg QD (<60 kg). |
Fostrox er et oralt administrert troxacitabin-monofosfat prodrug designet for å oppnå selektiv aktivering innenfor hepatocytter.
I denne studien gis Fostrox én gang daglig på dag 1-5 i hver 21-dagers behandlingssyklus, etterfulgt av en 16-dagers hvileperiode.
På syklus 1 dag 1 skjer doseringen på stedet; påfølgende doser (dag 2-5) kan administreres hjemme.
Fostrox inntas på tom mage med omtrent 200 ml vann, og matinntak er tillatt minst 1 time etter dosering.
Lenvatinib skal administreres oralt en gang daglig på kontinuerlig basis i henhold til det godkjente vektbaserte doseringsregimet.
Pasienter som veier ≥60 kg vil motta 12 mg en gang daglig, og pasienter som veier <60 kg vil motta 8 mg en gang daglig.
|
|
Aktiv komparator: Lenvatinib
Lenvatinib: Oralt daglig, kontinuerlig; 12 mg QD (≥60 kg) eller 8 mg QD (<60 kg)
|
Lenvatinib skal administreres oralt en gang daglig på kontinuerlig basis i henhold til det godkjente vektbaserte doseringsregimet.
Pasienter som veier ≥60 kg vil motta 12 mg en gang daglig, og pasienter som veier <60 kg vil motta 8 mg en gang daglig.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter uavhengig vurderingsorgan (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens avslutning, hva som skjer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 til uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
Objektiv responsrate (ORR) er definert som andelen deltakere med en best mulig totalrespons på fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR), som fastsatt av et uavhengig vurderingsorgan (IRF) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1.
Den primære effektanalysen utføres i Fullt analyseutvalg (FAS), definert som alle randomiserte deltakere som mottar minst 1 dose av studiebehandlingen og gjennomgår minst 1 effektvurdering etter baseline.
|
Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens avslutning, hva som skjer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 til uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter forskerens vurdering i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke, eller slutten av studien, avhengig av hva som skjer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 til uke 54 og deretter hver 9. uke, i opptil omtrent 36 måneder
|
ORR er definert som andelen av deltakere med en best samlet respons på CR eller PR, som vurdert av undersøkeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke, eller slutten av studien, avhengig av hva som skjer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 til uke 54 og deretter hver 9. uke, i opptil omtrent 36 måneder
|
|
Objektiv responsrate (ORR) etter forskerens vurdering i henhold til mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens avslutning, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
ORR er definert som andelen deltakere med en best samlet respons på CR eller PR, vurdert av undersøkeren i henhold til modifisert RECIST (mRECIST).
|
Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens avslutning, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
|
Varighet av respons (DOR) etter vurdering av undersøker i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
DOR er definert som tiden fra første dokumenterte forekomst av CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, som vurdert av forskeren i henhold til RECIST v1.1, blant deltakere som oppnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
|
Varighet av respons (DOR) etter mRECIST vurdert av undersøker
Tidsramme: Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av hvilken som helst årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
DOR defineres som tiden fra første dokumenterte forekomst av CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, som vurdert av forskeren i henhold til mRECIST, blant deltakere som oppnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av hvilken som helst årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
|
Sykdomskontrollrate (DCR) etter vurdering av forsker i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekning av samtykke, eller studiens slutt, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
DCR er definert som andelen deltakere med en best mulig totalrespons på CR, PR eller stabil sykdom (SD), vurdert av forskeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekning av samtykke, eller studiens slutt, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil ca. 36 måneder
|
|
Disease Control Rate (DCR) etter vurdering av undersøker i henhold til mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens slutt, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil cirka 36 måneder
|
DCR er definert som andelen deltakere med en best samlet respons på CR, PR eller SD, vurdert av forskeren i henhold til mRECIST.
|
Fra randomisering til sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller studiens slutt, avhengig av hva som inntreffer først; vurdert hver 6. uke fra syklus 1 dag 1 gjennom uke 54 og hver 9. uke deretter, i opptil cirka 36 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert av undersøker i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av hvilken som helst årsak, opptil omtrent 36 måneder
|
PFS defineres som tiden fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, som vurdert av undersøkeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av hvilken som helst årsak, opptil omtrent 36 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) etter vurdering av undersøker i henhold til mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil cirka 36 måneder
|
PFS er definert som tiden fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av hvilken som helst årsak, som vurdert av forskeren i henhold til mRECIST.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil cirka 36 måneder
|
|
Tid til progresjon (TTP) etter vurdering av forsøksleder i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil cirka 36 måneder
|
TTP er definert som tiden fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, som vurdert av undersøkeren i henhold til RECIST v1.1.
Død uten tidligere dokumentert progresjon vil ikke telles som en progresjonshendelse.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil cirka 36 måneder
|
|
Tid til progresjon (TTP) etter forskerens vurdering i henhold til mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil omtrent 36 måneder
|
TTP er definert som tiden fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, vurdert av forskeren i henhold til mRECIST.
Død uten tidligere dokumentert progresjon vil ikke regnes som en progresjonshendelse.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil omtrent 36 måneder
|
|
Varighet av respons (DOR) etter uavhengig vurderingsenhet (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
DOR er definert som tiden fra første dokumenterte forekomst av CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, som vurdert av et Independent Review Facility (IRF) i henhold til RECIST v1.1, blant deltakere som oppnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterte CR eller PR til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil omtrent 36 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert av uavhengig gjennomgangsfasilitet (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil ca. 36 måneder
|
PFS er definert som tiden fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, vurdert av et uavhengig vurderingsorgan (IRF) i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon eller død av enhver årsak, i opptil ca. 36 måneder
|
|
Tid til progresjon (TTP) ved uavhengig vurderingsanlegg (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil ca. 36 måneder
|
TTP er definert som tiden fra randomisering til den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, vurdert av et uavhengig vurderingsorgan (IRF) i henhold til RECIST v1.1.
Død uten tidligere dokumentert progresjon vil ikke telles som en progresjonshendelse.
|
Fra randomisering til første dokumenterte sykdomsprogresjon, i opptil ca. 36 måneder
|
|
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra randomisering til død av hvilken som helst årsak, opptil omtrent 36 måneder
|
OS er definert som tiden fra randomisering til død av enhver årsak.
|
Fra randomisering til død av hvilken som helst årsak, opptil omtrent 36 måneder
|
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger
Tidsramme: Fra underskrivelse av informert samtykke til 28 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller til oppløsning/stabilisering som klinisk indikert, i opptil ca. 36 måneder
|
Sikkerhet og tolerabilitet vil bli vurdert ved å evaluere forekomsten, typen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser (AEs) og alvorlige uønskede hendelser (SAEs), gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0.
|
Fra underskrivelse av informert samtykke til 28 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller til oppløsning/stabilisering som klinisk indikert, i opptil ca. 36 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel eller antall undergrupper av immunceller i perifere mononukleære blodceller (PBMCer)
Tidsramme: Baseline (syklus 1 dag 1), hver 2. syklus frem til uke 54, hver 3. syklus deretter, og ved behandlingsavslutningsbesøket.
|
Evaluering av den grunnleggende prosentandelen eller absolutte antallet av spesifikke immuncelle-underkategorier innenfor PBMC-er og påfølgende endringer etter administrering av studiemedikamentet for å identifisere potensielle responsfaktorer.
|
Baseline (syklus 1 dag 1), hver 2. syklus frem til uke 54, hver 3. syklus deretter, og ved behandlingsavslutningsbesøket.
|
|
Prosentvis endring fra utgangspunkt i konsentrasjonen av målrettede blodmetabolitter
Tidsramme: Baseline (syklus 1 dag 1), hver 2. syklus opp til uke 54, hver 3. syklus deretter, og ved avslutningsbesøket (estimert opptil 36 måneder).
|
Evaluering av metabolske endringer som medieres av studielegemiddelet ved å måle prosentvis endring fra baseline i konsentrasjonen av målrettede endogene blodmetabolitter.
|
Baseline (syklus 1 dag 1), hver 2. syklus opp til uke 54, hver 3. syklus deretter, og ved avslutningsbesøket (estimert opptil 36 måneder).
|
|
Antall deltakere med spesifikke genetiske forandringer identifisert via ctDNA- og RNA-sekvensering
Tidsramme: Baseline, hver 2. syklus frem til uke 54, hver 3. syklus deretter, og på End of Treatment-besøket.
|
Undersøkelse av genetiske forandringer som kan påvirke responser (dvs. fordeling, sikkerhet, tolerabilitet og effekt) på studibehandlingen og/eller mottakelighet for sykdommer.
|
Baseline, hver 2. syklus frem til uke 54, hver 3. syklus deretter, og på End of Treatment-besøket.
|
|
Plasmakonsentrasjon av Fostrox og Troxacitabin
Tidsramme: Syklus 1 dag 1 ved 30 minutter, 1 time, 2 timer og 4 timer etter fostroksadministrering
|
Evaluering av farmakokinetikken til troxacitabin (metabolitten til fostrox) ved å måle helblodsplasmakonsentrasjoner hos deltakere som mottar fostrox i kombinasjon med lenvatinib.
|
Syklus 1 dag 1 ved 30 minutter, 1 time, 2 timer og 4 timer etter fostroksadministrering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2026-02-022
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .