Fostrox Plus Lenvatinib contre Lenvatinib dans le Carcinome Hépatocellulaire Avancé Après Immunothérapie de Première Ligne (FLEX-HCC)
Une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, en ouvert comparant Fostrox + Lenvatinib versus Lenvatinib chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou non résécable ayant reçu une immunothérapie combinée de première intention
Il s'agit d'une étude de phase 2, multicentrique, randomisée, en ouvert, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du fostrox en association avec le lénvatinib par rapport au lénvatinib seul chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) localement avancé ou non résécable, ayant présenté une progression de la maladie radiologiquement confirmée après une immunothérapie combinée de première intention.
Environ 80 patients seront inclus dans 9 centres d'étude et randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un des deux bras de traitement : fostrox plus lénvatinib ou lénvatinib seul. Les patients assignés au bras expérimental recevront du fostrox par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 5 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le lénvatinib administré quotidiennement en continu. Les patients assignés au bras témoin recevront du lénvatinib seul selon le schéma posologique approuvé basé sur le poids. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou satisfaction d'autres critères d'arrêt définis par le protocole.
La population étudiée comprend des patients adultes atteints d'un CHC métastatique localement avancé ou non résécable, ayant reçu au moins 2 cycles d'un traitement systémique de première ligne par une combinaison d'immunothérapie et présentant une progression de la maladie radiologiquement confirmée. Les patients éligibles doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1 et mRECIST, une fonction organique adéquate et une fonction hépatique de classe A selon Child-Pugh.
L'objectif principal est d'évaluer le taux de réponse objective (TRO) déterminé par un comité de lecture indépendant (IRF) selon RECIST v1.1. Les objectifs secondaires incluent l'évaluation du TRO par l'investigateur selon RECIST v1.1 et mRECIST, la durée de la réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression, le temps jusqu'à la progression, la survie globale, ainsi que l'innocuité et la tolérance. Les évaluations de l'innocuité incluront l'évaluation des événements indésirables, des événements indésirables graves, des paramètres de laboratoire, des signes vitaux et d'autres évaluations cliniques. Les objectifs exploratoires incluent l'évaluation des biomarqueurs sanguins périphériques, les changements métaboliques associés au traitement à l'étude, la collecte et le stockage d'ADN et d'ARN pour des analyses exploratoires, et l'évaluation pharmacocinétique du fostrox et de son métabolite la troxacitabine chez les patients recevant le fostrox en association avec le lénvatinib.
Les évaluations tumorales seront réalisées à des intervalles définis par le protocole en utilisant l'imagerie radiologique. L'analyse d'efficacité principale sera basée sur l'évaluation de l'IRF selon RECIST v1.1. Cette étude vise à caractériser l'activité clinique et le profil d'innocuité du fostrox associé au lénvatinib par rapport au lénvatinib seul dans cette population de patients et à générer des données pour éclairer le développement clinique futur.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le sous-type histologique prédominant du cancer primitif du foie et reste associé à des résultats cliniques défavorables, en particulier chez les patients atteints d'une maladie localement avancée ou non résécable. Ces dernières années, le traitement de première intention du CHC avancé est passé des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) aux schémas de combinaison à base d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Bien que ces schémas aient amélioré les résultats pour certains patients, une proportion substantielle de patients présente une progression de la maladie et nécessite un traitement de deuxième intention. Dans ce contexte, les données prospectives pour guider la sélection du traitement sont limitées, et des options thérapeutiques supplémentaires sont nécessaires.
Le Fostrox est un promédicament administré par voie orale, dirigé vers le foie, du monophosphate de troxacitabine, conçu pour améliorer la délivrance du métabolite actif au foie tout en limitant l'exposition systémique. Après activation intracellulaire, le fostrox génère des métabolites qui sont retenus dans les cellules, y compris le métabolite actif triphosphate de troxacitabine, qui est incorporé dans l'ADN pendant la réplication et conduit à l'arrêt de la chaîne d'ADN, aux réponses aux dommages de l'ADN et à la cytotoxicité. Ce mécanisme dirigé vers le foie vise à maximiser l'exposition dans le tissu hépatique et à réduire la toxicité hors cible. Le Lenvatinib est un inhibiteur multikinase avec une activité antiangiogénique et antitumorale, largement utilisé dans la prise en charge du CHC avancé. Sur la base de leurs mécanismes d'action distincts et potentiellement complémentaires, la combinaison du fostrox et du lenvatinib pourrait fournir un bénéfice clinique supplémentaire chez les patients dont la maladie a progressé après une immunothérapie de combinaison de première intention.
Cette étude est un essai de phase 2 multicentrique, randomisé, ouvert, évaluant le fostrox plus le lenvatinib contre le lenvatinib seul chez des patients atteints d'un CHC avancé localement avancé ou non résécable, précédemment traités par une immunothérapie de combinaison de première intention. L'étude est conçue comme un essai de preuve de concept pour évaluer le bénéfice clinique relatif et le profil de sécurité du schéma de combinaison et pour éclairer les décisions de développement futures. Environ 80 patients seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit le fostrox plus le lenvatinib, soit le lenvatinib seul.
Les patients assignés au bras de recherche recevront du fostrox par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 5 de chaque cycle de 21 jours, avec du lenvatinib quotidien continu administré selon le schéma posologique approuvé basé sur le poids. Les patients assignés au bras témoin recevront du lenvatinib seul. La randomisation sera stratifiée selon la catégorie de traitement antérieur, la présence ou l'absence de dissémination extrahépatique et/ou d'invasion macrovasculaire, et un taux d'alpha-foetoprotéine supérieur à 400 ng/mL.
La population de l'étude comprend des patients adultes atteints d'un CHC métastatique localement avancé ou non résécable, confirmé radiologiquement, histologiquement ou cytologiquement, ayant reçu au moins 2 cycles de traitement systémique de première intention avec une combinaison d'immunothérapie et présentant une progression de la maladie confirmée radiologiquement. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, une fonction hématologique et hépatique adéquate, et une fonction hépatique de classe A selon Child-Pugh. Les principaux critères d'exclusion comprennent une exposition antérieure à des combinaisons d'immunothérapie contenant des ITK, des métastases du système nerveux central, une maladie cardiovasculaire majeure non contrôlée, une hypertension cliniquement significative non contrôlée, une ascite cliniquement significative, une encéphalopathie hépatique active, certaines affections hémorragiques ou thrombotiques, et d'autres affections médicales pouvant interférer avec la participation à l'étude ou l'interprétation des résultats.
Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse objective évalué par une installation de revue indépendante selon RECIST version 1.1. Les critères d'efficacité secondaires comprennent le taux de réponse objective évalué par l'investigateur selon RECIST v1.1 et mRECIST, la durée de la réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression, le temps jusqu'à la progression et la survie globale. La sécurité et la tolérance seront évaluées tout au long de l'étude par la surveillance des événements indésirables, des événements indésirables graves, des anomalies de laboratoire et des constatations cliniques. Les évaluations exploratoires comprendront des analyses de biomarqueurs basées sur le sang périphérique, des évaluations métaboliques, la collecte et le stockage d'ADN et d'ARN pour la recherche exploratoire, et l'évaluation pharmacocinétique du fostrox et de son métabolite, la troxacitabine, chez les patients recevant le schéma de combinaison.
L'imagerie tumorale sera réalisée à des intervalles définis par le protocole, et les évaluations de réponse seront effectuées à l'aide de critères radiologiques standardisés. Une revue radiologique indépendante sera intégrée pour soutenir l'objectivité de l'évaluation de l'efficacité. Cette étude vise à mieux caractériser l'activité antitumorale et la sécurité du fostrox en combinaison avec le lenvatinib dans une population de CHC avancé de deuxième intention après une immunothérapie de combinaison antérieure.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 82-31-780-3928
- E-mail: hongjaechon@gmail.com
Lieux d'étude
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Corée du Sud, 13496
- Recrutement
- CHA Bundang Medical Center
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Contact:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Numéro de téléphone: 82-31-780-3928
- E-mail: minidoctor@cha.ac.kr
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Chercheur principal:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Patients avec un diagnostic de CHC localement avancé ou métastatique non résécable confirmé par radiologie, histologie ou cytologie
- Avoir reçu au moins 2 cycles de traitement systémique de première ligne avec une combinaison d'immunothérapie (IO) (atézolizumab + bévacizumab, ipilimumab + nivolumab, ou durvalumab + tremelimumab), avec une progression de la maladie radiologiquement confirmée
Patients avec une lésion mesurable dans le foie (au moins une lésion cible) selon RECIST v1.1 et mRECIST
- Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence, cryoablation, injection percutanée d'éthanol ou d'acide acétique, ultrasons focalisés de haute intensité, chimioembolisation artérielle transhépatique, ou embolisation artérielle transhépatique) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été traitées précédemment par un traitement local ou que la ou les lésions cibles dans le champ du traitement local aient progressé par la suite conformément à RECIST v1.1
- Patients non éligibles à une chirurgie curative ou à un traitement locorégional
- État général ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la randomisation
- Espérance de vie d'au moins 3 mois
- Sujets âgés de ≥19 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI)
- Sujets capables de fournir un consentement éclairé signé pour se conformer aux exigences et limitations décrites dans le FCI et ce protocole et exprimer un accord évident et volontaire avant le début de l'étude
Sujets avec une fonction hématologique et hépatique adéquate sans utilisation de transfusion sanguine ou de facteurs de croissance dans les 7 jours précédant la randomisation
- Hémoglobine (Hb) ≥9,0 g/dL
- Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1 500/μL
- Numération plaquettaire ≥75 000/μL
- Créatinine sérique ≤1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) estimée par l'équation de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min
- Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤5,0 x LSN
- Bilirubine totale sérique ≤3,0 x LSN
- Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ou temps de prothrombine ≤1,5 x LSN
- Temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) ≤1,5 x LSN
- Child Pugh A dans les 7 jours précédant la randomisation
- Test VIH négatif au dépistage
Statut documenté du virus de l'hépatite pour le VHB et le VHC confirmé au dépistage
- Pour les patients avec un VHB actif : ADN du VHB <500 UI/mL pendant le dépistage ; initiation d'un traitement antiviral au moins 14 jours avant la randomisation ; volonté de poursuivre le traitement antiviral pendant l'étude
- Pour les patients avec une infection par le VHC active ou passée : charge virale négative confirmée par PCR du VHC
- Pour les patients avec une infection concomitante par le VHB et le VHC : non éligibles
- Résolution de toute toxicité aiguë et cliniquement significative liée au traitement antérieur à un grade ≤1 avant la participation, sauf l'alopécie
- Les patients avec des antécédents de saignement de varices gastriques ou œsophagiennes peuvent être éligibles s'ils ont reçu un traitement approprié sans preuve de saignement récurrent depuis au moins 6 mois, n'ont pas de caractéristiques à haut risque lors d'une endoscopie récente et sont actuellement considérés comme à faible risque de saignement.
Sujets féminins
- Éligibles si ménopausées
- Patientes en âge de procréer (PEP) (post-ménarche) qui acceptent d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (une méthode avec un taux d'échec inférieur à 1 % [par exemple, stérilisation, implants hormonaux, injections hormonales, dispositifs intra-utérins, partenaire vasectomisé, ou pilules contraceptives combinées]) du dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude
- Les PEP doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif au dépistage et un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures avant la première dose du médicament de l'étude.
- Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.
- Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter après le moment du consentement et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose du médicament de l'étude.
Sujets masculins
- Patients masculins ayant subi une vasectomie réussie (azoospermie confirmée)
- Patient masculin accepte d'utiliser une contraception efficace, y compris l'utilisation de préservatifs, du dépistage jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude (aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période de l'étude et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du médicament de l'étude)
- Patient masculin avec une partenaire féminine qui est une PEP et utilise une méthode de contraception hautement efficace comme décrite ci-dessus
Critères d'exclusion :
- Patients ayant reçu plus d'un traitement systémique antérieur (c'est-à-dire, fostrox + lenvatinib ou lenvatinib doit être administré comme traitement de deuxième ligne)
- Patients ayant reçu un traitement systémique de première ligne pour un CHC localement avancé non résécable ou métastatique autre qu'une combinaison d'IO
- Patients ayant reçu un ITK antérieur (par exemple, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib, etc.) dans la combinaison d'IO
- Patients avec des antécédents d'hypersensibilité au lenvatinib ou à l'un de ses composants (principe actif ou excipients)
- Patients avec un CHC fibrolamellaire, un CHC sarcomatoïde, ou un mélange de CHC et de cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH)
- Patients avec des métastases du système nerveux central
- Patients avec une thrombose tumorale de la veine porte (TTVP) VP4
Patients avec une maladie cardiovasculaire significative dans les 3 mois précédant la randomisation
- Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA)
- Angor instable
- Infarctus du myocarde
- Arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique
- Sujets avec un intervalle QT corrigé (QTcF) >470 msec au dépistage (corrigé par la formule de Fridericia)
- Patients avec une transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organe solide
- Patients avec une infection systémique nécessitant un traitement, y compris une tuberculose active, dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude (les antibiotiques oraux prophylactiques sont autorisés)
- Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la randomisation ou programmée pendant l'étude
- Patients avec une tumeur maligne active dans les 36 mois précédant la randomisation (sauf pour un carcinome basocellulaire complètement réséqué, un carcinome épidermoïde de stade I, un carcinome in situ, un carcinome intramuqueux, un cancer superficiel de la vessie, ou d'autres cancers sans récidive depuis ≥3 ans)
- Patients avec des varices gastriques ou œsophagiennes nécessitant un traitement interventionnel dans les 28 jours précédant la randomisation. La prophylaxie par traitement pharmacologique (par exemple, bêta-bloquant non sélectif) est autorisée.
- Patients avec des troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilisant des anticoagulants nécessitant une surveillance thérapeutique de l'INR (par exemple, warfarine, etc.). Le traitement par héparine de bas poids moléculaire et inhibiteurs du facteur X qui ne nécessitent pas de surveillance de l'INR est autorisé.
- Pression artérielle systolique (PAS) >160 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) >100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur optimal, ou non contrôlée sans changements des agents antihypertenseurs dans la semaine précédant le dépistage
- Ascite clinique quelle que soit sa gravité (légère, modérée ou sévère). Les ascites radiologiques gérées avec des diurétiques et un régime pauvre en sodium sont acceptées si le score de Child-Pugh est A.
- Antécédents d'encéphalopathie dans les 6 mois précédant la randomisation ou encéphalopathie hépatique actuelle
Les patients recevant des médicaments largement métabolisés par le CYP3A4 qui ont un index thérapeutique étroit doivent les arrêter 5 demi-vies avant la première dose du médicament de l'étude (fostrox). Les informations sur le CYP3A4 ont été référencées à partir des sites web suivants :
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gP) et/ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
- Protéinurie définie par une protéinurie urinaire ≥1 g/24 heures au dépistage. Les patients ayant une protéinurie >2+ au test par bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures ou un test du rapport protéine/créatinine urinaire (RPCU) pour une évaluation quantitative de la protéinurie.
- Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'initiation du traitement de l'étude
- Recevant un traitement anticancéreux pour le CHC dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude (fostrox)
- Recevant tout autre agent expérimental dans les 4 semaines précédant le dépistage
- Inscrits dans une autre étude clinique avec un médicament expérimental
- Incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou ayant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament de l'étude
- Toute autre condition qui empêche une compréhension, une coopération et une conformité adéquates aux procédures de l'étude ou toute condition qui pourrait présenter un risque pour la sécurité du patient, selon le jugement de l'investigateur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox : Administré par voie orale, une fois par jour pendant 5 jours (jours 1 à 5) suivi d’un repos de 16 jours dans un cycle de 21 jours. Lenvatinib : Administré par voie orale quotidiennement, en continu ; 12 mg par jour (≥60 kg) ou 8 mg par jour (<60 kg). |
Fostrox est un promédicament monophosphate de troxacitabine administré par voie orale, conçu pour obtenir une activation sélective dans les hépatocytes.
Dans cette étude, Fostrox est administré une fois par jour les jours 1 à 5 de chaque cycle de traitement de 21 jours, suivi d'une période de repos de 16 jours.
Le jour 1 du cycle 1, la dose est administrée sur site ; les doses suivantes (jours 2 à 5) peuvent être administrées à domicile.
Fostrox est pris à jeun avec environ 200 mL d'eau, et la prise alimentaire est autorisée au moins 1 heure après l'administration.
Le lénvatinib sera administré par voie orale une fois par jour de manière continue selon le schéma posologique approuvé basé sur le poids.
Les patients pesant ≥60 kg recevront 12 mg une fois par jour, et les patients pesant <60 kg recevront 8 mg une fois par jour.
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Comparateur actif: Lenvatinib
Lenvatinib : Administration orale quotidienne, continue ; 12 mg par jour (≥60 kg) ou 8 mg par jour (<60 kg)
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Le lénvatinib sera administré par voie orale une fois par jour de manière continue selon le schéma posologique approuvé basé sur le poids.
Les patients pesant ≥60 kg recevront 12 mg une fois par jour, et les patients pesant <60 kg recevront 8 mg une fois par jour.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (TRO) par un centre d’évaluation indépendant (CEI) selon RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du jour 1 du cycle 1 jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Le taux de réponse objective (ORR) est défini comme la proportion de participants présentant une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP), tel que déterminé par un organisme d'examen indépendant (IRF) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
La population d'analyse d'efficacité principale est l'ensemble complet d'analyse (FAS), défini comme tous les participants randomisés qui reçoivent au moins 1 dose du traitement à l'étude et subissent au moins 1 évaluation d'efficacité postérieure à la ligne de base.
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De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du jour 1 du cycle 1 jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (ORR) par l'investigateur selon RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du Cycle 1 Jour 1 jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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L'ORR est définie comme la proportion de participants ayant une meilleure réponse globale de RC ou de RP, évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1.
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De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du Cycle 1 Jour 1 jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Taux de réponse objective (ORR) par l'investigateur selon les critères mRECIST
Délai: De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, au retrait du consentement, ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évaluée toutes les 6 semaines du Cycle 1 Jour 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Le taux de réponse objective (TRO) est défini comme la proportion de participants ayant une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP), évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST modifiés (mRECIST).
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De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, au retrait du consentement, ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évaluée toutes les 6 semaines du Cycle 1 Jour 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Durée de la réponse (DOR) par l'investigateur selon RECIST v1.1
Délai: Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La DOR est définie comme le délai entre la première survenue documentée de RC ou RP et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, tel qu'évalué par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1, parmi les participants qui atteignent une RC ou une RP.
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Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Durée de la réponse (DOR) par l'investigateur selon les critères mRECIST
Délai: Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La DOR est définie comme le temps écoulé entre la première occurrence documentée de RC ou de RP et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, évalué par l'investigateur selon les critères mRECIST, chez les participants ayant atteint une RC ou une RP.
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Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Taux de contrôle de la maladie (TCD) par l'investigateur selon RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évaluée toutes les 6 semaines à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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La DCR est définie comme la proportion de participants ayant obtenu comme meilleure réponse globale une RC, une RP ou une maladie stable (SD), telle qu'évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1.
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De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évaluée toutes les 6 semaines à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Taux de contrôle de la maladie (DCR) par l'investigateur selon les critères mRECIST
Délai: De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Le DCR est défini comme la proportion de participants dont la meilleure réponse globale est une RC, une RP ou une SD, telle qu'évaluée par l'investigateur selon les critères mRECIST.
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De la randomisation jusqu'à la progression de la maladie, le retrait du consentement ou la fin de l'étude, selon la première éventualité ; évalué toutes les 6 semaines à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la Semaine 54, puis toutes les 9 semaines par la suite, jusqu'à environ 36 mois
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Survie sans progression (SSP) par l'investigateur selon RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La survie sans progression (PFS) est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression de la maladie documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause, évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.
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De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Survie sans progression (PFS) par l'investigateur selon mRECIST
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La PFS est définie comme le temps entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, telle qu'évaluée par l'investigateur selon les critères mRECIST.
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De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Temps jusqu'à la progression (TTP) par l'investigateur selon RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée, jusqu'à environ 36 mois
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Le TTP est défini comme le temps entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie, telle qu'évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.
Un décès sans progression documentée préalable ne sera pas compté comme un événement de progression.
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De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée, jusqu'à environ 36 mois
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Temps jusqu'à la progression (TTP) par l'investigateur selon les critères mRECIST
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie, jusqu'à environ 36 mois
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Le TTP est défini comme le temps entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie, évaluée par l'investigateur selon les critères mRECIST.
Le décès sans progression documentée préalable ne sera pas compté comme un événement de progression.
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De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie, jusqu'à environ 36 mois
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Durée de la réponse (DOR) par un centre d'évaluation indépendant (IRF) selon RECIST v1.1
Délai: Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La DOR est définie comme le temps écoulé entre la première occurrence documentée de RC ou de RP et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, évaluée par un organisme d'examen indépendant (OEI) selon les critères RECIST v1.1, parmi les participants ayant obtenu une RC ou une RP.
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Du premier CR ou PR documenté jusqu'à la première progression de la maladie documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Survie sans progression (PFS) par un centre d’évaluation indépendant (IRF) selon les critères RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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La PFS est définie comme le délai entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause, évaluée par un organisme d'évaluation indépendant (OEI) selon les critères RECIST v1.1.
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De la randomisation jusqu'à la première progression documentée de la maladie ou au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Temps jusqu'à la progression (TTP) selon l'évaluation par un centre d'examen indépendant (IRF) conformément à RECIST v1.1
Délai: De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée, jusqu'à environ 36 mois
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Le TTP est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie, évaluée par un centre d'examen indépendant (IRF) selon les critères RECIST v1.1.
Les décès survenant sans progression documentée préalable ne seront pas comptabilisés comme événement de progression. |
De la randomisation jusqu'à la première progression de la maladie documentée, jusqu'à environ 36 mois
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Survie globale (SG)
Délai: De la randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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L'OS est défini comme le délai entre la randomisation et le décès, quelle qu'en soit la cause.
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De la randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'à environ 36 mois
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Incidence et gravité des événements indésirables
Délai: De la signature du consentement éclairé jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude, ou jusqu'à la résolution/stabilisation selon les indications cliniques, jusqu'à environ 36 mois
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La sécurité et la tolérance seront évaluées en examinant l'incidence, la nature et la gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG), classés selon les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute version 5.0.
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De la signature du consentement éclairé jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament de l'étude, ou jusqu'à la résolution/stabilisation selon les indications cliniques, jusqu'à environ 36 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pourcentage ou Nombre de Sous-ensembles de Cellules Immunitaires dans les Cellules Mononucléées du Sang Périphérique (PBMC)
Délai: Baseline (Cycle 1 Jour 1), tous les 2 cycles jusqu'à la Semaine 54, tous les 3 cycles par la suite, et à la visite de Fin de Traitement.
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Évaluation du pourcentage de base ou du nombre absolu de sous-ensembles de cellules immunitaires spécifiques au sein des PBMC et des modifications ultérieures suite à l'administration du médicament de l'étude pour identifier les facteurs de réponse potentiels.
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Baseline (Cycle 1 Jour 1), tous les 2 cycles jusqu'à la Semaine 54, tous les 3 cycles par la suite, et à la visite de Fin de Traitement.
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Pourcentage de variation par rapport à la valeur de base de la concentration des métabolites sanguins ciblés
Délai: Baseline (Cycle 1 Jour 1), toutes les 2 cycles jusqu'à la Semaine 54, toutes les 3 cycles par la suite, et à la visite de Fin de Traitement (estimée jusqu'à 36 mois).
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Évaluation des modifications métaboliques médiées par le médicament à l'étude en mesurant le pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale de la concentration des métabolites sanguins endogènes ciblés.
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Baseline (Cycle 1 Jour 1), toutes les 2 cycles jusqu'à la Semaine 54, toutes les 3 cycles par la suite, et à la visite de Fin de Traitement (estimée jusqu'à 36 mois).
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Nombre de participants présentant des altérations génétiques spécifiques identifiées via le séquençage d'ADN tumoral circulant (ctDNA) et d'ARN
Délai: Baseline, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 3 semaines, et lors de la visite de fin de traitement.
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Étude des altérations génétiques susceptibles d’affecter les réponses (c’est-à-dire la distribution, la sécurité, la tolérabilité et l’efficacité) au traitement étudié et/ou la susceptibilité aux maladies.
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Baseline, toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 3 semaines, et lors de la visite de fin de traitement.
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Concentration plasmatique de Fostrox et Troxacitabine
Délai: Cycle 1 Jour 1 à 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 4 heures après l'administration de fostrox
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Évaluation de la pharmacocinétique de la troxacitabine (le métabolite du fostrox) en mesurant les concentrations plasmatiques dans le sang total chez les participants recevant du fostrox en association avec le lenvatinib.
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Cycle 1 Jour 1 à 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 4 heures après l'administration de fostrox
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
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- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
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