Fostrox más Lenvatinib frente a Lenvatinib en Carcinoma Hepatocelular Avanzado tras Inmunoterapia de Primera Línea (FLEX-HCC)
Un estudio de Fase 2, multicéntrico, aleatorizado y de etiqueta abierta que compara Fostrox + Lenvatinib frente a Lenvatinib en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado o avanzado irresecable que han recibido inmunoterapia combinada de primera línea
Este es un estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado y abierto diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de fostrox en combinación con lenvatinib en comparación con lenvatinib solo en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado localmente o irresecable que han experimentado progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente tras inmunoterapia combinada de primera línea.
Aproximadamente 80 pacientes serán inscritos en 9 sitios de estudio y aleatorizados en una proporción 1:1 a 1 de los 2 brazos de tratamiento: fostrox más lenvatinib o lenvatinib solo. Los pacientes asignados al brazo de investigación recibirán fostrox por vía oral una vez al día en los días 1 a 5 de cada ciclo de 21 días en combinación con lenvatinib diario continuo. Los pacientes asignados al brazo de control recibirán lenvatinib solo según el régimen de dosificación basado en peso aprobado. El tratamiento continuará hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o se cumplan otros criterios de interrupción definidos en el protocolo.
La población del estudio incluye pacientes adultos con HCC metastásico localmente avanzado o irresecable que han recibido al menos 2 ciclos de terapia sistémica de primera línea con una combinación de inmunoterapia y tienen progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente. Los pacientes elegibles deben tener enfermedad medible según RECIST versión 1.1 y mRECIST, función orgánica adecuada y función hepática Child-Pugh clase A.
El objetivo principal es evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR) determinada por una Instalación de Revisión Independiente (IRF) según RECIST v1.1. Los objetivos secundarios incluyen evaluación de ORR por evaluación del investigador según RECIST v1.1 y mRECIST, duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad, supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión, supervivencia global, y seguridad y tolerabilidad. Las evaluaciones de seguridad incluirán evaluación de eventos adversos, eventos adversos graves, parámetros de laboratorio, signos vitales y otras evaluaciones clínicas. Los objetivos exploratorios incluyen evaluación de biomarcadores basados en sangre periférica, cambios metabólicos asociados con el tratamiento del estudio, recolección y almacenamiento de ADN y ARN para análisis exploratorios, y evaluación farmacocinética de fostrox y su metabolito troxacitabina en pacientes que reciben fostrox en combinación con lenvatinib.
Las evaluaciones tumorales se realizarán en intervalos definidos por el protocolo utilizando imágenes radiológicas. El análisis de eficacia principal se basará en la evaluación de IRF según RECIST v1.1. Este estudio tiene como objetivo caracterizar la actividad clínica y el perfil de seguridad de fostrox más lenvatinib en comparación con lenvatinib solo en esta población de pacientes y generar datos para informar el desarrollo clínico futuro.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el subtipo histológico predominante del cáncer de hígado primario y sigue asociado con resultados clínicos deficientes, especialmente en pacientes con enfermedad localmente avanzada o irresecable. En los últimos años, el tratamiento de primera línea para el CHC avanzado ha pasado de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) a los regímenes de combinación basados en inhibidores de puntos de control inmunitario. Aunque estos regímenes han mejorado los resultados en algunos pacientes, una proporción sustancial de pacientes experimenta progresión de la enfermedad y requiere tratamiento de segunda línea. En este contexto, existen datos prospectivos limitados para guiar la selección del tratamiento, y se necesitan opciones terapéuticas adicionales.
Fostrox es un profármaco de monofosfato de troxacitabina administrado por vía oral y dirigido al hígado, diseñado para mejorar la administración del metabolito activo al hígado mientras se limita la exposición sistémica. Tras la activación intracelular, fostrox genera metabolitos que se retienen dentro de las células, incluido el metabolito activo trifosfato de troxacitabina, que se incorpora al ADN durante la replicación y conduce a la terminación de la cadena de ADN, respuestas al daño del ADN y citotoxicidad. Este mecanismo dirigido al hígado pretende maximizar la exposición en el tejido hepático y reducir la toxicidad fuera del objetivo. Lenvatinib es un inhibidor multiquinasa con actividad antiangiogénica y antitumoral y se utiliza ampliamente en el manejo del CHC avanzado. Basándose en sus mecanismos de acción distintos y potencialmente complementarios, la combinación de fostrox y lenvatinib puede proporcionar un beneficio clínico adicional en pacientes cuya enfermedad ha progresado después de la inmunoterapia combinada de primera línea.
Este estudio es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta de fase 2 que evalúa fostrox más lenvatinib frente a lenvatinib solo en pacientes con CHC avanzado localmente avanzado o irresecable previamente tratados con inmunoterapia combinada de primera línea. El estudio está diseñado como un ensayo de prueba de concepto para evaluar el beneficio clínico relativo y el perfil de seguridad del régimen de combinación y para informar futuras decisiones de desarrollo. Aproximadamente 80 pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir fostrox más lenvatinib o lenvatinib solo.
Los pacientes asignados al brazo de investigación recibirán fostrox por vía oral una vez al día los días 1 al 5 de cada ciclo de 21 días junto con lenvatinib diario continuo administrado según el régimen de dosificación aprobado basado en el peso. Los pacientes asignados al brazo de control recibirán lenvatinib solo. La aleatorización se estratificará según la categoría de tratamiento previo, la presencia o ausencia de diseminación extrahepática y/o invasión macrovascular, y un nivel de alfa-fetoproteína superior a 400 ng/mL.
La población del estudio incluye pacientes adultos con CHC metastásico localmente avanzado o irresecable confirmado radiológica, histológica o citológicamente que han recibido al menos 2 ciclos de terapia sistémica de primera línea con una combinación de inmunoterapia y tienen progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente. Los pacientes deben tener enfermedad medible, función hematológica y hepática adecuada y función hepática Child-Pugh clase A. Los criterios de exclusión clave incluyen exposición previa a combinaciones de inmunoterapia que contienen ITK, metástasis del sistema nervioso central, enfermedad cardiovascular mayor no controlada, hipertensión clínicamente significativa no controlada, ascitis clínicamente significativa, encefalopatía hepática activa, ciertas afecciones hemorrágicas o trombóticas, y otras afecciones médicas que podrían interferir con la participación en el estudio o la interpretación de los resultados.
El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta objetiva evaluada por una Instalación de Revisión Independiente de acuerdo con RECIST versión 1.1. Los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyen la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1 y mRECIST, duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad, supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión y supervivencia global. La seguridad y la tolerabilidad se evaluarán a lo largo del estudio mediante el monitoreo de eventos adversos, eventos adversos graves, anomalías de laboratorio y hallazgos clínicos. Las evaluaciones exploratorias incluirán análisis de biomarcadores basados en sangre periférica, evaluaciones metabólicas, recolección y almacenamiento de ADN y ARN para investigación exploratoria y evaluación farmacocinética de fostrox y su metabolito troxacitabina en pacientes que reciben el régimen de combinación.
La imagen tumoral se realizará en intervalos definidos por el protocolo, y las evaluaciones de respuesta se llevarán a cabo utilizando criterios radiológicos estandarizados. Se incorporará una revisión radiológica independiente para respaldar la objetividad en la evaluación de la eficacia. Este estudio pretende caracterizar mejor la actividad antitumoral y la seguridad de fostrox en combinación con lenvatinib en una población de CHC avanzado de segunda línea después de una inmunoterapia combinada previa.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Número de teléfono: 82-31-780-3928
- Correo electrónico: hongjaechon@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Corea del Sur, 13496
- Reclutamiento
- CHA Bundang Medical Center
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Contacto:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Número de teléfono: 82-31-780-3928
- Correo electrónico: minidoctor@cha.ac.kr
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Investigador principal:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con diagnóstico de CHC localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado por radiología, histología o citología
- Haber recibido al menos 2 ciclos de terapia sistémica de primera línea con combinación de inmunoterapia (IO) (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab o durvalumab + tremelimumab), con progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente
Pacientes con lesión medible en el hígado (al menos una lesión diana) según RECIST v1.1 y mRECIST
- Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia, crioablación, inyección percutánea de etanol o ácido acético, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial o embolización transarterial) son elegibles siempre que la(s) lesión(es) diana no haya(n) sido tratada(s) previamente con terapia local o la(s) lesión(es) diana dentro del campo de terapia local haya(n) progresado posteriormente de acuerdo con RECIST v1.1
- Pacientes no aptos para cirugía curativa o terapia locorregional
- Estado funcional ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días previos a la aleatorización
- Expectativa de vida de al menos 3 meses
- Sujetos de edad ≥19 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI)
- Sujetos capaces de proporcionar consentimiento informado firmado para cumplir con los requisitos y limitaciones descritos en el FCI y este protocolo, y expresar acuerdo obvio y voluntario antes del inicio del estudio
Sujetos con función hematológica y hepática adecuada sin uso de transfusión sanguínea o factores de crecimiento dentro de los 7 días previos a la aleatorización
- Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/μl
- Recuento de plaquetas ≥75.000/μl
- Creatinina sérica ≤1,5 × límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤5,0 × LSN
- Bilirrubina total sérica ≤3,0 × LSN
- Relación internacional normalizada (INR) ≤1,5 o tiempo de protrombina ≤1,5 × LSN
- Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 × LSN
- Child-Pugh A dentro de los 7 días previos a la aleatorización
- Prueba de VIH negativa en el cribado
Estado documentado del virus de la hepatitis para VHB y VHC confirmado en el cribado
- Para pacientes con VHB activo: ADN del VHB <500 UI/mL durante el cribado; inicio de terapia antiviral al menos 14 días antes de la aleatorización; disposición a continuar la terapia antiviral durante el estudio
- Para pacientes con infección activa o pasada por VHC: carga viral negativa confirmada mediante PCR de VHC
- Para pacientes con infección concurrente por VHB y VHC: no elegibles
- Resolución de cualquier toxicidad aguda clínicamente significativa relacionada con el tratamiento previo a grado ≤1 antes de la participación, excepto alopecia
- Pacientes con antecedentes de hemorragia por várices gástricas o esofágicas pueden ser elegibles si han recibido tratamiento adecuado sin evidencia de hemorragia recurrente durante al menos 6 meses, no presentan características de alto riesgo en una endoscopia reciente y actualmente se evalúan como de bajo riesgo de hemorragia.
Sujetos femeninos
- Elegibles si son posmenopáusicas
- Paciente femenina con potencial de gestación (mujer en edad fértil) (post menarquia) que acepta usar un método anticonceptivo altamente eficaz (método con tasa de fallo inferior al 1% [p. ej., esterilización, implantes hormonales, inyecciones hormonales, dispositivos intrauterinos, pareja vasectomizada o píldoras anticonceptivas combinadas]) desde el cribado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en el cribado y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
- Las pacientes femeninas deben aceptar no amamantar después del momento del consentimiento y durante al menos 6 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
Sujetos masculinos
- Paciente masculino que ha tenido una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada)
- Paciente masculino acepta usar anticoncepción efectiva, incluido el uso de condón, desde el cribado hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se permite donación de esperma durante el período del estudio y durante al menos 3 meses después de la discontinuación del fármaco del estudio)
- Paciente masculino con pareja femenina en edad fértil que utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz como se describe anteriormente
Criterios de exclusión:
- Pacientes que han recibido más de 1 terapia sistémica previa (es decir, fostrox + lenvatinib o lenvatinib deben administrarse como tratamiento de segunda línea)
- Pacientes que han recibido terapia sistémica de primera línea para CHC localmente avanzado irresecable o metastásico distinta a una combinación de IO
- Pacientes que han recibido un ITK previo (p. ej., lenvatinib, regorafenib, cabozantinib, etc.) en la combinación de IO
- Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a lenvatinib o cualquiera de sus componentes (ingrediente activo o excipientes)
- Pacientes con CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o mezcla de CHC y colangiocarcinoma intrahepático (CCi)
- Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central
- Pacientes con trombosis tumoral de la vena porta (TVP) VP4
Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización
- Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
- Angina inestable
- Infarto de miocardio
- Arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica
- Sujetos con intervalo QT corregido (QTcF) >470 mseg en el cribado (corregido por la fórmula de Fridericia)
- Pacientes con trasplante alogénico de células madre u órgano sólido previo
- Pacientes con infección sistémica que requiere tratamiento, incluida tuberculosis activa, dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (se permiten antibióticos orales profilácticos)
- Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización o programada durante el estudio
- Pacientes con neoplasia maligna activa dentro de los 36 meses previos a la aleatorización (excepto carcinoma de células basales completamente resecado, carcinoma de células escamosas en estadio I, carcinoma in situ, carcinoma intramucoso, cáncer de vejiga superficial u otros cánceres sin recurrencia durante ≥3 años)
- Pacientes con várices gástricas o esofágicas que requieren tratamiento intervencionista dentro de los 28 días previos a la aleatorización. Se permite la profilaxis con terapia farmacológica (p. ej., bloqueador beta no selectivo).
- Pacientes con trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes que requieren monitorización terapéutica del INR (p. ej., warfarina, etc.). Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular e inhibidores del factor X que no requieren monitorización del INR.
- Presión arterial sistólica (PA) >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg a pesar de terapia antihipertensiva óptima, o no controlada sin cambios en agentes antihipertensivos dentro de 1 semana antes del cribado
- Ascitis clínica independientemente de la gravedad (leve, moderada o grave). Se acepta ascitis radiológica manejada con diuréticos y dieta baja en sodio si la puntuación de Child-Pugh es A.
- Antecedentes de encefalopatía dentro de los 6 meses previos a la aleatorización o encefalopatía hepática actual
Los fármacos que son metabolizados extensamente por CYP3A4 y tienen un índice terapéutico estrecho deben suspenderse 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio (fostrox). La información sobre CYP3A4 se consultó en los siguientes sitios web:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Recibir fármacos que son inhibidores potentes de la glicoproteína P (P-gP) y/o de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
- Proteinuria definida como proteína en orina ≥1 g/24 horas en el cribado. Los pacientes con >2+ de proteinuria en tira reactiva de orina se someterán a recolección de orina de 24 horas o prueba de relación proteína-creatinina en orina (RPCO) para evaluación cuantitativa de proteinuria.
- Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio
- Recibir terapia anticancerosa para CHC dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (fostrox)
- Recibir cualquier otro agente investigacional dentro de las 4 semanas previas al cribado
- Inscritos en otro estudio clínico con un fármaco investigacional
- Incapacidad para tragar medicación administrada por vía oral o trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del fármaco del estudio
- Cualquier otra condición que impida una comprensión, cooperación y cumplimiento adecuados de los procedimientos del estudio o cualquier condición que pueda representar un riesgo para la seguridad del paciente, según el criterio del investigador
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oral, una vez al día durante 5 días (Días 1-5) seguido de un descanso de 16 días en un ciclo de 21 días. Lenvatinib: Oral diario, continuo; 12 mg QD (≥60 kg) o 8 mg QD (<60 kg). |
Fostrox es un profármaco monofosfato de troxacitabina administrado por vía oral, diseñado para lograr una activación selectiva dentro de los hepatocitos.
En este estudio, Fostrox se administra una vez al día en los días 1-5 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, seguido de un período de descanso de 16 días.
En el ciclo 1, día 1, la dosificación se realiza en el lugar del estudio; las dosis posteriores (días 2-5) pueden administrarse en casa.
Fostrox se toma con el estómago vacío con aproximadamente 200 mL de agua, y se permite la ingesta de alimentos al menos 1 hora después de la dosificación.
Lenvatinib se administrará por vía oral una vez al día de forma continua según el régimen de dosificación basado en el peso aprobado.
Los pacientes que pesen ≥60 kg recibirán 12 mg una vez al día, y los pacientes que pesen <60 kg recibirán 8 mg una vez al día.
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Comparador activo: Lenvatinib
Lenvatinib: Oral diario, continuo; 12 mg QD (≥60 kg) o 8 mg QD (<60 kg)
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Lenvatinib se administrará por vía oral una vez al día de forma continua según el régimen de dosificación basado en el peso aprobado.
Los pacientes que pesen ≥60 kg recibirán 12 mg una vez al día, y los pacientes que pesen <60 kg recibirán 8 mg una vez al día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) por Instalación de Revisión Independiente (IRF) Según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de participantes con una mejor respuesta global de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR), determinada por una Instalación de Revisión Independiente (IRF) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
La población de análisis de eficacia principal es el Conjunto de Análisis Completo (FAS), definido como todos los participantes aleatorizados que reciben al menos 1 dosis del tratamiento en estudio y se someten al menos a 1 evaluación de eficacia posterior al basal.
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Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) por el Investigador según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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La ORR se define como la proporción de participantes con una mejor respuesta global de RC o RP, evaluada por el investigador según RECIST v1.1.
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Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) por el Investigador según mRECIST
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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La ORR se define como la proporción de participantes con una mejor respuesta global de RC o RP, evaluada por el investigador según el RECIST modificado (mRECIST).
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Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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Duración de la Respuesta (DOR) por el Investigador Según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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La DOR se define como el tiempo desde la primera aparición documentada de RC o RP hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, según lo evaluado por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1, entre los participantes que logran RC o RP.
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Desde la primera respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) documentada hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Duración de la Respuesta (DOR) por el Investigador Según mRECIST
Periodo de tiempo: Desde la primera respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) documentada hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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La DOR se define como el tiempo desde la primera aparición documentada de RC o RP hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, según lo evaluado por el investigador de acuerdo con mRECIST, entre los participantes que logran RC o RP.
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Desde la primera respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) documentada hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Tasa de Control de la Enfermedad (TCE) por el Investigador Según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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La DCR se define como la proporción de participantes con una mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE), evaluada por el investigador según RECIST v1.1.
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Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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Tasa de Control de la Enfermedad (DCR) por el Investigador según mRECIST
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Ciclo 1 Día 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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La DCR se define como la proporción de participantes con una mejor respuesta global de RC, RP o EE, evaluada por el investigador según los criterios mRECIST.
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Desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero; evaluado cada 6 semanas desde el Ciclo 1 Día 1 hasta la Semana 54 y cada 9 semanas a partir de entonces, hasta aproximadamente 36 meses
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Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por Investigador Según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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La PFS se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, según la evaluación del investigador de acuerdo con RECIST v1.1.
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Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por el Investigador según mRECIST
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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PFS se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o la muerte por cualquier causa, según lo evaluado por el investigador de acuerdo con mRECIST.
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Desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Tiempo hasta la Progresión (TTP) según el Investigador de acuerdo con RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada, hasta aproximadamente 36 meses
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El TTP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada, evaluada por el investigador según RECIST v1.1.
La muerte sin progresión documentada previa no se contará como un evento de progresión.
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Desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada, hasta aproximadamente 36 meses
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Tiempo hasta la Progresión (TTP) según el Investigador de acuerdo con mRECIST
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, hasta aproximadamente 36 meses
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El TTP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, evaluada por el investigador según mRECIST.
La muerte sin progresión documentada previa no se contabilizará como un evento de progresión. |
Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, hasta aproximadamente 36 meses
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Duración de la Respuesta (DOR) según la Instalación de Revisión Independiente (IRF) de acuerdo con RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la primera RC o RP documentada hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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La DOR se define como el tiempo desde la primera aparición documentada de RC o RP hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, evaluada por una Instalación de Revisión Independiente (IRF) según RECIST v1.1, entre los participantes que logran RC o RP.
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Desde la primera RC o RP documentada hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por Instalación de Revisión Independiente (IRI) Según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, evaluada por una Instalación de Revisión Independiente (IRF) según RECIST v1.1.
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Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Tiempo hasta la Progresión (TTP) según Revisión por Instalación Independiente (IRF) de acuerdo con RECIST v1.1
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, hasta aproximadamente 36 meses
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El TTP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión de la enfermedad documentada, evaluada por un centro de revisión independiente (IRF) según los criterios RECIST v1.1.
La muerte sin progresión documentada previa no se considerará un evento de progresión.
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Desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, hasta aproximadamente 36 meses
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Supervivencia Global (OS)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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OS se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
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Desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, hasta aproximadamente 36 meses
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Incidencia y Gravedad de Eventos Adversos
Periodo de tiempo: Desde la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o hasta la resolución/estabilización según lo indicado clínicamente, hasta aproximadamente 36 meses
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La seguridad y tolerabilidad se evaluarán mediante la evaluación de la incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (EAG), clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.0.
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Desde la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o hasta la resolución/estabilización según lo indicado clínicamente, hasta aproximadamente 36 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje o Recuento de Subconjuntos de Células Inmunitarias en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Basal (Ciclo 1 Día 1), cada 2 ciclos hasta la Semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de Fin de Tratamiento.
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Evaluación del porcentaje basal o del recuento absoluto de subconjuntos específicos de células inmunitarias dentro de las PBMC y los cambios posteriores tras la administración del fármaco en estudio para identificar posibles factores de respuesta.
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Basal (Ciclo 1 Día 1), cada 2 ciclos hasta la Semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de Fin de Tratamiento.
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Cambio porcentual desde el valor basal en la concentración de metabolitos sanguíneos específicos
Periodo de tiempo: Línea de base (Ciclo 1 Día 1), cada 2 ciclos hasta la Semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de Fin de Tratamiento (estimado hasta 36 meses).
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Evaluación de los cambios metabólicos mediados por el fármaco en estudio mediante la medición del cambio porcentual respecto al valor basal en la concentración de metabolitos sanguíneos endógenos específicos.
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Línea de base (Ciclo 1 Día 1), cada 2 ciclos hasta la Semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de Fin de Tratamiento (estimado hasta 36 meses).
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Número de participantes con alteraciones genéticas específicas identificadas mediante secuenciación de ADNct y ARN
Periodo de tiempo: En el momento basal, cada 2 ciclos hasta la semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de fin de tratamiento.
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Investigación de alteraciones genéticas que puedan afectar las respuestas (es decir, distribución, seguridad, tolerabilidad y eficacia) al tratamiento del estudio y/o la susceptibilidad a enfermedades.
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En el momento basal, cada 2 ciclos hasta la semana 54, cada 3 ciclos a partir de entonces y en la visita de fin de tratamiento.
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Concentración plasmática de Fostrox y Troxacitabina
Periodo de tiempo: Ciclo 1 Día 1 a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la administración de fostrox
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Evaluación de la farmacocinética de la troxacitabina (el metabolito del fostrox) mediante la medición de las concentraciones plasmáticas en sangre total en participantes que reciben fostrox en combinación con lenvatinib.
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Ciclo 1 Día 1 a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la administración de fostrox
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
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