Fostrox Plus Lenvatinib kontra Lenvatinib vid avancerad hepatocellulär karcinom efter immunterapi som första linjens behandling (FLEX-HCC)
En fas 2, multicenter, randomiserad, öppen studie som jämför Fostrox + Lenvatinib mot Lenvatinib hos patienter med lokalt avancerad eller icke-resekabel avancerad hepatocellulär karcinom (HCC) som har fått första linjens kombinationsimmunterapi
Detta är en fas 2, multricenter, randomiserad, öppen studie utformad för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av fostrox i kombination med lenvatinib jämfört med lenvatinib ensamt hos patienter med lokalt avancerad eller icke-resekabel avancerad hepatocellulär karcinom (HCC) som har upplevt radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression efter första linjens kombinationsimmunterapi.
Cirka 80 patienter kommer att rekryteras på 9 studieplatser och randomiseras i ett 1:1-förhållande till 1 av 2 behandlingsarmar: fostrox plus lenvatinib eller lenvatinib ensamt. Patienter tilldelade den experimentella armen kommer att få fostrox oralt en gång dagligen dag 1 till 5 i varje 21-dagarscykel i kombination med kontinuerlig daglig lenvatinib. Patienter tilldelade kontrollarmen kommer att få lenvatinib ensamt enligt det godkända viktbaserade doseringsschemat. Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycke eller andra protokoll-definierade avbrottskriterier uppfylls.
Studiepopulationen inkluderar vuxna patienter med lokalt avancerad eller icke-resekabel metastatisk HCC som har fått minst 2 cykler av första linjens systemisk terapi med en immunoterapikombination och har radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression. Behöriga patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1 och mRECIST, adekvat organfunktion och Child-Pugh klass A leversfunktion.
Det primära syftet är att bedöma objektiv responshastighet (ORR) som bestäms av en oberoende granskningsfacilitet (IRF) enligt RECIST v1.1. Sekundära syften inkluderar utvärdering av ORR genom bedömning av undersökare enligt RECIST v1.1 och mRECIST, responsvaraktighet, sjukdomskontrollhastighet, progressionsfri överlevnad, tid till progression, total överlevnad samt säkerhet och tolerabilitet. Säkerhetsutvärderingar kommer att inkludera bedömning av biverkningar, allvarliga biverkningar, laboratorieparametrar, vitalparametrar och andra kliniska bedömningar. Explorativa syften inkluderar utvärdering av perifera blodbaserade biomarkörer, metaboliska förändringar associerade med studiebehandling, insamling och lagring av DNA och RNA för explorativa analyser samt farmakokinetisk bedömning av fostrox och dess metabolit troxacitabin hos patienter som får fostrox i kombination med lenvatinib.
Tumörbedömningar kommer att utföras med protokoll-definierade intervall med hjälp av radiologisk avbildning. Den primära effektivitetsanalysen kommer att baseras på IRF-bedömning enligt RECIST v1.1. Denna studie är avsedd att karakterisera den kliniska aktiviteten och säkerhetsprofilen av fostrox plus lenvatinib jämfört med lenvatinib ensamt i denna patientpopulation och att generera data för att informera framtida klinisk utveckling.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den dominerande histologiska subtypen av primär levercancer och förblir associerad med dåliga kliniska utfall, särskilt hos patienter med lokalt avancerad eller oresekabel sjukdom. Under de senaste åren har förstalinjebehandling för avancerad HCC förändrats från tyrosinkinasinhibitorer (TKI) till immuncheckpointinhibitorbaserade kombinationsregimer. Även om dessa regimer har förbättrat utfallen för vissa patienter, upplever en betydande andel patienter sjukdomsprogression och kräver behandling i andra linjen. I denna situation finns det begränsade prospektiva data för att vägleda behandlingsval, och ytterligare terapeutiska alternativ behövs.
Fostrox är ett oralt administrerat, leverriktat prodrug av troxacitabinmonofosfat utformat för att förbättra leveransen av aktiv metabolit till levern samtidigt som systemisk exponering begränsas. Efter intracellulär aktivering genererar fostrox metaboliter som behålls inom celler, inklusive den aktiva metaboliten troxacitabintrifosfat, som inkorporeras i DNA under replikation och leder till DNA-kedjeterminering, DNA-skade responser och cytotoxicitet. Denna leverriktade mekanism är avsedd att maximera exponeringen i levervävnad och minska off-target toxicitet. Lenvatinib är en multikinashämmare med antiangiogen och antitumör aktivitet och används i stor utsträckning vid behandling av avancerad HCC. Baserat på deras distinkta och potentiellt komplementära verkningsmekanismer kan kombinationen av fostrox och lenvatinib ge ytterligare klinisk fördel för patienter vars sjukdom har fortskridit efter förstalinjens kombinationsimmunterapi.
Denna studie är en multicenter, randomiserad, öppen fas 2-studie som utvärderar fostrox plus lenvatinib kontra lenvatinib ensamt hos patienter med lokalt avancerad eller oresekabel avancerad HCC som tidigare behandlats med förstalinjens kombinationsimmunterapi. Studien är utformad som en proof-of-concept-studie för att bedöma den relativa kliniska fördelen och säkerhetsprofilen för kombinationsregimen och för att informera framtida utvecklingsbeslut. Cirka 80 patienter kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få antingen fostrox plus lenvatinib eller lenvatinib ensamt.
Patienter tilldelade den experimentella armen kommer att få fostrox oralt en gång dagligen på dag 1 till 5 i varje 21-dagarscykel tillsammans med kontinuerlig daglig lenvatinib administrerad enligt det godkända viktbaserade doseringsregimet. Patienter tilldelade kontrollarmen kommer att få lenvatinib ensamt. Randomiseringen kommer att stratifieras enligt tidigare behandlingskategori, närvaro eller frånvaro av extrahepatisk spridning och/eller makrovaskulär invasion samt alfa-fetoproteinnivå över 400 ng/ml.
Studiepopulationen inkluderar vuxna patienter med radiologiskt, histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller oresekabel metastatisk HCC som har fått minst 2 cykler av förstalinjens systemterapi med en immunterapikombination och har radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression. Patienter måste ha mätbar sjukdom, adekvat hematologisk och hepatisk funktion samt Child-Pugh klass A leverfunktion. Viktiga exklusionskriterier inkluderar tidigare exponering för TKI-innehållande immunterapikombinationer, centralnervsystemmetastas, större okontrollerad hjärt-kärlsjukdom, kliniskt signifikant okontrollerad hypertoni, kliniskt signifikant ascites, aktiv hepatisk encefalopati, vissa blödnings- eller trombostillstånd samt andra medicinska tillstånd som kan störa studiedeltagande eller tolkning av resultat.
Primärt slutpunkt är objektiv responsfrekvens bedömd av ett oberoende granskningsorgan enligt RECIST version 1.1. Sekundära effektivitetsändpunkter inkluderar undersökningsledarbedömd objektiv responsfrekvens enligt RECIST v1.1 och mRECIST, responsvaraktighet, sjukdomskontrollfrekvens, progressionsfri överlevnad, tid till progression samt total överlevnad. Säkerhet och tolerabilitet kommer att bedömas under hela studien genom övervakning av biverkningar, allvarliga biverkningar, laboratorieavvikelser och kliniska fynd. Explorativa utvärderingar kommer att inkludera perifert blodbaserade biomarkörsanalyser, metaboliska bedömningar, insamling och lagring av DNA och RNA för explorativ forskning samt farmakokinetisk bedömning av fostrox och dess metabolit troxacitabin hos patienter som får kombinationsregimen.
Tumörbildtagning kommer att utföras med protokoll-definierade intervall, och responsbedömningar kommer att genomföras med standardiserade radiologiska kriterier. Oberoende radiologisk granskning kommer att inkluderas för att stödja objektiviteten i effektivitetsutvärderingen. Denna studie är avsedd att ytterligare karakterisera antitumöraktiviteten och säkerheten hos fostrox i kombination med lenvatinib i en andra linjens avancerad HCC-population efter tidigare kombinationsimmunterapi.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-post: hongjaechon@gmail.com
Studieorter
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Sydkorea, 13496
- Rekrytering
- CHA Bundang Medical Center
-
Kontakt:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-post: minidoctor@cha.ac.kr
-
Huvudutredare:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med diagnos av lokalt avancerad eller icke-resekabel metastatisk HCC bekräftad med radiologi, histologi eller cytologi
- Har fått minst 2 cykler av första linjens systemisk terapi med immunterapi (IO)-kombination (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab eller durvalumab + tremelimumab) med radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression
Patienter med mätbar lesion i levern (minst en mållesion) enligt RECIST v1.1 och mRECIST
- Patienter som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation, kryoablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, högintensiv fokuserad ultraljud, transarteriell kemombolisering eller transarteriell embolisering) är berättigade förutsatt att mållesion(er) inte tidigare behandlats med lokal terapi eller att mållesion(er) inom området för lokal terapi därefter har progresserat enligt RECIST v1.1
- Patienter som inte är lämpliga för kurativ kirurgi eller lokoregional terapi
- ECOG prestandastatus 0 eller 1 inom 7 dagar före randomisering
- Livsförväntning på minst 3 månader
- Studiedeltagare som är ≥19 år vid tidpunkten för signering av informerat samtycke (ICF)
- Studiedeltagare som kan lämna skriftligt informerat samtycke för att följa krav och begränsningar som beskrivs i ICF och detta protokoll samt uttrycker tydligt och frivilligt samtycke före studie start
Studiedeltagare med adekvat hematologisk funktion och leversfunktion utan användning av blodtransfusion eller tillväxtfaktorer inom 7 dagar före randomisering
- Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL
- Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1 500/μl
- Trombocytantal ≥75 000/μl
- Serumkreatinin ≤1,5 × övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen ≥60 ml/min
- Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤5,0 × ULN
- Serum totalt bilirubin ≤3,0 × ULN
- Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 eller protrombintid ≤1,5 × ULN
- Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 × ULN
- Child-Pugh A inom 7 dagar före randomisering
- Negativt HIV-test vid screening
Dokumenterad hepatitvirusstatus för HBV och HCV bekräftad vid screening
- För patienter med aktiv HBV: HBV-DNA <500 IU/ml under screening; initiering av antiviral terapi minst 14 dagar före randomisering; beredvillighet att fortsätta antiviral terapi under studien
- För patienter med aktiv eller tidigare HCV-infektion: bekräftad negativ viral last med HCV-PCR
- För patienter med samtidig HBV- och HCV-infektion: inte berättigade
- Upphör av akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare terapi till grad ≤1 före deltagande, utom alopeci
- Patienter med tidigare historia av gastrisk eller esofageal varixblödning kan vara berättigade om de fått lämplig behandling utan tecken på återkommande blödning i minst 6 månader, har inga högrisksegenskaper vid senaste endoskopi och för närvarande bedöms ha låg risk för blödning
Kvinnliga studiedeltagare
- Berättigade om postmenopausala
- Kvinnlig patient som är kvinna i fertil ålder (WOCBP) (post menarké) som samtycker till att använda en hög effektiv preventivmetod (metod med mindre än 1 % misslyckandefrekvens [t.ex. sterilisering, hormonspiral, hormonsprutor, intrauterina spiraler, vasektomerad partner eller kombinerade p-piller]) från screening till minst 6 månader efter sista dos av studieläkemedel
- WOCBP måste ha negativt urin graviditetstest vid screening och negativt urin graviditetstest inom 72 timmar före första dosen av studieläkemedel
- Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt krävs serum graviditetstest
- Kvinnliga patienter måste samtycka till att inte amma efter tidpunkten för samtycke och i minst 6 månader efter administration av sista dosen av studieläkemedel
Manliga studiedeltagare
- Manlig patient som genomgått lyckad vasektomi (bekräftad azoospermi)
- Manlig patient samtycker till att använda effektiv preventivmetod, inklusive kondomanvändning, från screening till minst 3 månader efter sista dos av studieläkemedel (ingen sperma donation tillåts under studieperioden och i minst 3 månader efter avslutad studieläkemedelsbehandling)
- Manlig patient med kvinnlig partner som är WOCBP och använder en hög effektiv preventivmetod enligt ovan
Exklusionskriterier:
- Patienter som fått mer än 1 tidigare systemisk terapi (dvs. fostrox + lenvatinib eller lenvatinib måste administreras som andra linjens behandling)
- Patienter som fått första linjens systemisk terapi för lokalt avancerad icke-resekabel eller metastatisk HCC annan än IO-kombination
- Patienter som fått tidigare TKI (t.ex. lenvatinib, regorafenib, cabozantinib etc.) i IO-kombinationen
- Patienter med historia av överkänslighet mot lenvatinib eller någon av dess komponenter (aktiv ingrediens eller hjälpämnen)
- Patienter med fibrolamellärt HCC, sarcomoid HCC eller blandning av HCC och intrahepatisk kolangiocarcinom (iCCA)
- Patienter med centralnervös metastas
- Patienter med VP4 portven tumörtrombos (PVTT)
Patienter med signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 3 månader före randomisering
- New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt
- Instabil angina
- Myokardinfarkt
- Hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet
- Studiedeltagare med korrigerat QT-intervall (QTcF) >470 ms vid screening (korrigerat med Fridericia-formeln)
- Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solid organtransplantation
- Patienter med systemisk infektion som kräver behandling inklusive aktiv tuberkulos inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel (profylaktiska orala antibiotika tillåts)
- Större kirurgi inom 3 veckor före randomisering eller planerad kirurgi under studien
- Patienter med aktiv malignitet inom de senaste 36 månaderna före randomisering (undantag för fullständigt resekerad basalcells cancer, stadium I skivepitelcancer, cancer in situ, intramukös cancer, ytlig blåscancer eller annan cancer utan återfall i ≥3 år)
- Patienter med gastriska eller esofageala varicer som kräver interventionell behandling inom 28 dagar före randomisering. Profylax med farmakologisk terapi (t.ex. icke-selektiv betablockerare) tillåts
- Patienter med blödnings- eller trombosrubbningar eller användning av antikoagulantia som kräver terapeutisk INR-övervakning (t.ex. warfarin etc.). Behandling med lågmolekylärt heparin och faktor X-hämmare som inte kräver INR-övervakning tillåts
- Systoliskt blodtryck (BT) >160 mmHg eller diastoliskt BT >100 mmHg trots optimal antihypertensiv terapi, eller okontrollerat utan förändringar i antihypertensiva medel inom 1 vecka före screening
- Klinisk ascites oavsett svårighetsgrad (mild, måttlig eller svår). Radiologisk ascites som hanteras med diuretika och lågnatriumkost accepteras om Child-Pugh-poängen är A
- Historia av encefalopati inom de senaste 6 månaderna före randomisering eller nuvarande hepatisk encefalopati
Tar läkemedel som metaboliseras omfattande av CYP3A4 som har smalt terapeutiskt index måste avslutas 5 halveringstider före första dosen av studieläkemedel (fostrox). Information om CYP3A4 refererades från följande webbplatser:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Tar läkemedel som är starka hämmare av P-glykoprotein (P-gP) och/eller bröstcancerresistensprotein (BCRP)
- Proteinuri definierad som urinprotein ≥1 g/24 timmar vid screening. Patienter med >2+ proteinuri vid urinsticktest kommer att genomgå 24-timmars urinsamling eller urinprotein-till-kreatininkvot (UPCR)-test för kvantitativ bedömning av proteinuri
- Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer artärtrombos) inom 6 månader före initiering av studieläkemedelsbehandling
- Tar anticancerterapi för HCC inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedel (fostrox)
- Tar något annat undersökningsläkemedel inom 4 veckor före screening
- Inskriven i en annan klinisk studie med undersökningsläkemedel
- Kan inte svälja oralt administrerat läkemedel eller har gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorption av studieläkemedlet
- Något annat tillstånd som utesluter adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av studieprocedurer eller något tillstånd som kan innebära risk för patientens säkerhet, enligt utredarens bedömning
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oralt, en gång dagligen i 5 dagar (dag 1–5) följt av 16 dagars vila i en 21-dagars cykel. Lenvatinib: Oralt dagligen, kontinuerligt; 12 mg QD (≥60 kg) eller 8 mg QD (<60 kg). |
Fostrox är ett oralt administrerat troxacitabinmonofosfat-prodrug utformat för att uppnå selektiv aktivering inom hepatocyter.
I denna studie ges Fostrox en gång dagligen på dag 1-5 i varje 21-dagars behandlingscykel, följt av en 16-dagars viloperiod.
På cykel 1 dag 1 sker dosering på plats; efterföljande doser (dag 2-5) kan administreras i hemmet.
Fostrox tas på fastande mage med cirka 200 ml vatten, och matintag tillåts minst 1 timme efter dosering.
Lenvatinib administreras oralt en gång dagligen på en kontinuerlig basis enligt det godkända viktbaserade doseringsschemat.
Patienter som väger ≥60 kg kommer att få 12 mg en gång dagligen, och patienter som väger <60 kg kommer att få 8 mg en gång dagligen.
|
|
Aktiv komparator: Lenvatinib
Lenvatinib: Oral daglig, kontinuerlig; 12 mg QD (≥60 kg) eller 8 mg QD (<60 kg)
|
Lenvatinib administreras oralt en gång dagligen på en kontinuerlig basis enligt det godkända viktbaserade doseringsschemat.
Patienter som väger ≥60 kg kommer att få 12 mg en gång dagligen, och patienter som väger <60 kg kommer att få 8 mg en gång dagligen.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Objektivt svarsfrekvens (ORR) genom oberoende granskningsfacilitet (IRF) enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering tills sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 fram till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, i upp till cirka 36 månader
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR) definieras som andelen deltagare med ett bästa totalt svar av komplett respons (CR) eller partiell respons (PR), som fastställts av en oberoende granskningsinstans (IRF) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
Den primära effektivitetsanalyspopulationen är Fullständig analysuppsättning (FAS), definierad som alla randomiserade deltagare som får minst 1 dos av studiebehandling och genomgår minst 1 effektivitetsutvärdering efter baslinjen.
|
Från randomisering tills sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 fram till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, i upp till cirka 36 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR) enligt bedömare i enlighet med RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering fram till sjukdomsprogression, återkallelse av samtycke eller studieavslut, vilket som inträffar först; bedömdes var 6:e vecka från cykel 1 dag 1 till vecka 54 och var 9:e vecka därefter, i upp till cirka 36 månader
|
ORR definieras som andelen deltagare med ett bästa totalt svar av CR eller PR, bedömt av forskaren enligt RECIST v1.1.
|
Från randomisering fram till sjukdomsprogression, återkallelse av samtycke eller studieavslut, vilket som inträffar först; bedömdes var 6:e vecka från cykel 1 dag 1 till vecka 54 och var 9:e vecka därefter, i upp till cirka 36 månader
|
|
Objektivt svarsfrekvens (ORR) av utredare enligt mRECIST
Tidsram: Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studieavslut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, i upp till cirka 36 månader
|
ORR definieras som andelen deltagare med ett bästa totalt svar av CR eller PR, som bedömts av undersökaren enligt modifierad RECIST (mRECIST).
|
Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studieavslut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, i upp till cirka 36 månader
|
|
Varaktighet av respons (DOR) enligt utredare enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
DOR definieras som tiden från det första dokumenterade förekomsten av CR eller PR till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden från vilken orsak som helst, som bedömts av undersökaren enligt RECIST v1.1, bland deltagare som uppnår CR eller PR.
|
Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Varaktighet av respons (DOR) enligt utredaren enligt mRECIST
Tidsram: Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död från vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
DOR definieras som tiden från den första dokumenterade förekomsten av CR eller PR till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden från vilken orsak som helst, som bedömts av utredaren enligt mRECIST, bland deltagare som uppnår CR eller PR.
|
Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död från vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Sjukdomskontrollfrekvens (DCR) bedömd av utredare enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, upp till cirka 36 månader
|
DCR definieras som andelen deltagare med ett bästa totalt svar på CR, PR eller stabil sjukdom (SD), enligt bedömning av undersökningsledaren enligt RECIST v1.1.
|
Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallande av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 till vecka 54 och därefter var 9:e vecka, upp till cirka 36 månader
|
|
Disease Control Rate (DCR) by Investigator According to mRECIST
Tidsram: Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallelse av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 genom vecka 54 och därefter var 9:e vecka, upp till cirka 36 månader
|
DCR definieras som andelen deltagare med en bästa övergripande respons av CR, PR eller SD, enligt bedömning av undersökningsledaren enligt mRECIST.
|
Från randomisering till sjukdomsprogression, återkallelse av samtycke eller studiens slut, beroende på vilket som inträffar först; utvärderas var 6:e vecka från Cykel 1 Dag 1 genom vecka 54 och därefter var 9:e vecka, upp till cirka 36 månader
|
|
Progressionfri överlevnad (PFS) enligt utredaren enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
PFS definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden av vilken orsak som helst, enligt bedömning av undersökningsledaren enligt RECIST v1.1.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Progressionfri överlevnad (PFS) enligt utredaren enligt mRECIST
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
PFS definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden av vilken orsak som helst, enligt mRECIST-bedömning av forskaren.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Tid till progression (TTP) enligt bedömare i enlighet med RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
TTP definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, enligt bedömning av undersökaren enligt RECIST v1.1.
Död utan tidigare dokumenterad progression räknas inte som en progression.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
|
Tid till progression (TTP) enligt bedömare enligt mRECIST
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
TTP definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, såsom bedömts av undersökaren enligt mRECIST.
Död utan tidigare dokumenterad progression räknas inte som en progressionhändelse.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
|
Varaktighet av respons (DOR) enligt Independent Review Facility (IRF) enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
DOR definieras som tiden från det första dokumenterade förekomsten av CR eller PR till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden från vilken orsak som helst, som bedöms av ett Independent Review Facility (IRF) enligt RECIST v1.1, bland deltagare som uppnår CR eller PR.
|
Från första dokumenterade CR eller PR till första dokumenterade sjukdomsprogression eller död av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) enligt oberoende granskningsorgan (IRF) baserat på RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av valfri orsak, i upp till cirka 36 månader
|
PFS definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden av vilken orsak som helst, som bedöms av en oberoende granskningsenhet (IRF) enligt RECIST v1.1.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression eller dödsfall av valfri orsak, i upp till cirka 36 månader
|
|
Tid till progression (TTP) enligt Independent Review Facility (IRF) enligt RECIST v1.1
Tidsram: Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
TTP definieras som tiden från randomisering till den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, bedömd av en Independent Review Facility (IRF) enligt RECIST v1.1.
Död utan tidigare dokumenterad progression kommer inte att räknas som en progressionstillfälle.
|
Från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogression, upp till cirka 36 månader
|
|
Övergripande överlevnad (OS)
Tidsram: Från randomisering till dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
OS definieras som tiden från randomisering till död av vilken orsak som helst.
|
Från randomisering till dödsfall av vilken orsak som helst, upp till cirka 36 månader
|
|
Förekomst och allvarlighetsgrad av biverkningar
Tidsram: Från underskrivning av informerat samtycke till 28 dagar efter den sista dosen av studiepreparatet, eller tills lösning/stabilisering som kliniskt indikeras, upp till cirka 36 månader
|
Säkerhet och tolerabilitet kommer att bedömas genom att utvärdera incidensen, karaktären och allvarlighetsgraden av biverkningar (AEs) och allvarliga biverkningar (SAEs), graderade enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.
|
Från underskrivning av informerat samtycke till 28 dagar efter den sista dosen av studiepreparatet, eller tills lösning/stabilisering som kliniskt indikeras, upp till cirka 36 månader
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Procentandel eller antal immuncellsubgrupper i perifera blodmononukleära celler (PBMC)
Tidsram: Baslinje (Cykel 1 Dag 1), varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket.
|
Utvärdering av basprocenten eller absoluta antalet specifika immunförsvarscellsubgrupper inom PBMC och efterföljande förändringar efter studieläkemedelsadministration för att identifiera potentiella svarsfaktorer.
|
Baslinje (Cykel 1 Dag 1), varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket.
|
|
Procentuell förändring från baslinjen i koncentrationen av riktade blodmetaboliter
Tidsram: Baseline (cykel 1 dag 1), varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket (uppskattat upp till 36 månader).
|
Utvärdering av metaboliska förändringar som medieras av studieläkemedlet genom att mäta procentuell förändring från baslinjen i koncentrationen av riktade endogena blodmetaboliter.
|
Baseline (cykel 1 dag 1), varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket (uppskattat upp till 36 månader).
|
|
Antal deltagare med specifika genetiska förändringar identifierade via ctDNA- och RNA-sekvensering
Tidsram: Baseline, varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket.
|
Undersökning av genetiska förändringar som kan påverka svar (dvs. distribution, säkerhet, tolerabilitet och effektivitet) på studiebehandling och/eller mottaglighet för sjukdomar.
|
Baseline, varannan cykel upp till vecka 54, var tredje cykel därefter och vid slutet av behandlingsbesöket.
|
|
Plasmakoncentration av Fostrox och Troxacitabin
Tidsram: Cycle 1 Dag 1 vid 30 minuter, 1 timme, 2 timmar och 4 timmar efter fostroxadministration
|
Utvärdering av troxacitabins (fostrox metaboliter) farmakokinetik genom att mäta helblodsplasmakoncentrationer hos deltagare som får fostrox i kombination med lenvatinib.
|
Cycle 1 Dag 1 vid 30 minuter, 1 timme, 2 timmar och 4 timmar efter fostroxadministration
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2026-02-022
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .