Fostrox plus Lenvatinib kontra Lenvatinib i avanceret hepatocellulært karcinom efter førstelinje immunterapi (FLEX-HCC)
En fase 2, multicentrisk, randomiseret, åben-label undersøgelse, der sammenligner Fostrox + Lenvatinib vs. Lenvatinib hos patienter med lokalavanceret eller ikke-resektabelt avanceret hepatocellulært karcinom (HCC), der har modtaget førstelinjens kombinationsimmunterapi
Dette er en fase 2, multicentrisk, randomiseret, åben-label studie designet til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af fostrox i kombination med lenvatinib sammenlignet med lenvatinib alene hos patienter med lokalt fremskreden eller uoperabel fremskreden hepatocellulær karcinom (HCC), der har oplevet radiologisk bekræftet sygdomsprogression efter førstelinjens kombinationsimmunterapi.
Ca. 80 patienter vil blive inkluderet på 9 undersøgelsessteder og randomiseret i et 1:1 forhold til 1 af 2 behandlingsgrupper: fostrox plus lenvatinib eller lenvatinib alene. Patienter tildelt forsøgsgruppen vil modtage fostrox oralt en gang dagligt på dag 1 til 5 i hver 21-dages cyklus i kombination med kontinuerlig daglig lenvatinib. Patienter tildelt kontrolgruppen vil modtage lenvatinib alene i henhold til den godkendte vægtbaserede doseringsregime. Behandlingen vil fortsætte indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller andre protokoldefinerede afbrydelseskriterier er opfyldt.
Studiepopulationen inkluderer voksne patienter med lokalt fremskreden eller uoperabel metastatisk HCC, der har modtaget mindst 2 cyklusser af førstelinjens systemisk terapi med en immunoterapikombination og har radiologisk bekræftet sygdomsprogression. Kvalificerede patienter skal have målebar sygdom ifølge RECIST version 1.1 og mRECIST, tilstrækkelig organfunktion og Child-Pugh klasse A leverfunktion.
Det primære formål er at vurdere objektiv responsrate (ORR) som bestemt af et uafhængigt gennemgangsfacilitet (IRF) ifølge RECIST v1.1. Sekundære formål inkluderer evaluering af ORR ved undersøgerens vurdering ifølge RECIST v1.1 og mRECIST, responsvarighed, sygdomskontrollrate, progressionsfri overlevelse, tid til progression, samlet overlevelse samt sikkerhed og tolerabilitet. Sikkerhedsevalueringer vil inkludere vurdering af bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieparametre, vitale tegn og andre kliniske undersøgelser. Udforskende formål inkluderer evaluering af perifere blodbaserede biomarkører, metaboliske ændringer associeret med studiebehandlingen, indsamling og opbevaring af DNA og RNA til udforskende analyser samt farmakokinetisk vurdering af fostrox og dets metabolit troxacitabin hos patienter, der modtager fostrox i kombination med lenvatinib.
Tumorevalueringer vil blive udført med protokoldefinerede intervaller ved hjælp af radiologisk billeddannelse. Den primære effektivitetsanalyse vil baseres på IRF-vurdering ifølge RECIST v1.1. Dette studie har til formål at karakterisere den kliniske aktivitet og sikkerhedsprofil af fostrox plus lenvatinib sammenlignet med lenvatinib alene i denne patientpopulation og at generere data til at informere fremtidig klinisk udvikling.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Hepatocellulært karcinom (HCC) er den fremherskende histologiske undertype af primær leverkræft og forbliver forbundet med dårlige kliniske resultater, især hos patienter med lokalt fremskreden eller uoperabel sygdom. I de seneste år har førstelinjebehandling for fremskreden HCC skiftet fra tyrosinkinasehæmmere (TKIs) til immuncheckpoint-hæmmer-baserede kombinationsregimer. Selvom disse regimer har forbedret resultaterne for nogle patienter, oplever en betydelig andel af patienterne sygdomsprogression og kræver andenlinjebehandling. I denne sammenhæng er der begrænsede prospektive data til at vejlede behandlingsvalg, og der er behov for yderligere terapeutiske muligheder.
Fostrox er et oralt administreret, lever-retteret prodrug af troxacitabinmonofosfat designet til at forbedre leveringen af aktivt metabolit til leveren samtidig med at begrænse systemisk eksponering. Efter intracellulær aktivering genererer fostrox metabolitter, der tilbageholdes i cellerne, herunder det aktive metabolit troxacitabintrifosfat, som inkorporeres i DNA under replikation og fører til DNA-kædeterminering, DNA-skadesresponser og cytotoksicitet. Denne lever-retterede mekanisme har til formål at maksimere eksponeringen i levervæv og reducere off-target toksicitet. Lenvatinib er en multikinasehæmmer med antiangiogen og antitumor aktivitet og anvendes bredt i behandlingen af fremskreden HCC. Baseret på deres forskellige og potentielt komplementære virkningsmekanismer kan kombinationen af fostrox og lenvatinib give yderligere klinisk fordel hos patienter, hvis sygdom har fremskredet efter førstelinje kombinationsimmunterapi.
Dette studie er et multicentrisk, randomiseret, åbent Phase 2-forsøg, der evaluerer fostrox plus lenvatinib versus lenvatinib alene hos patienter med lokalt fremskreden eller uoperabel fremskreden HCC, der tidligere er behandlet med førstelinje kombinationsimmunterapi. Studiet er designet som et proof-of-concept-forsøg for at vurdere den relative kliniske fordel og sikkerhedsprofil af kombinationsregimet og at informere fremtidige udviklingsbeslutninger. Cirka 80 patienter vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til at modtage enten fostrox plus lenvatinib eller lenvatinib alene.
Patienter tildelt undersøgelsesarmen vil modtage fostrox oralt en gang dagligt på dag 1 til 5 i hver 21-dages cyklus sammen med kontinuerlig daglig lenvatinib administreret i henhold til den godkendte vægtbaserede doseringsregime. Patienter tildelt kontrolarmen vil modtage lenvatinib alene. Randomisering vil blive stratificeret efter tidligere behandlingskategori, tilstedeværelse eller fravær af ekstrahepatisk spredning og/eller makrovaskulær invasion og alfa-fetoprotein niveau højere end 400 ng/mL.
Studiepopulationen omfatter voksne patienter med radiologisk, histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller uoperabel metastatisk HCC, der har modtaget mindst 2 cyklusser af førstelinje systemisk terapi med en immunterapikombination og har radiologisk bekræftet sygdomsprogression. Patienter skal have målbare sygdom, tilstrækkelig hematologisk og leversvigt, og Child-Pugh klasse A leverfunktion. Vigtige eksklusionskriterier omfatter tidligere eksponering for TKI-indeholdende immunterapikombinationer, centralnervesystemmetastase, større ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, klinisk signifikant ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant ascites, aktiv hepatisk encefalopati, visse blødnings- eller trombotiske tilstande og andre medicinske tilstande, der kunne forstyrre studie deltagelse eller fortolkning af resultater.
Det primære endepunkt er objektiv responsrate vurderet af en uafhængig gennemgangsfacilitet i henhold til RECIST version 1.1. Sekundære effektivitetsendepunkter omfatter undersøger-vurderet objektiv responsrate i henhold til RECIST v1.1 og mRECIST, responsvarighed, sygdomskontrollrate, progressionsfri overlevelse, tid til progression og samlet overlevelse. Sikkerhed og tolerabilitet vil blive vurderet gennem hele studiet ved overvågning af bivirkninger, alvorlige bivirkninger, laboratorieabnormaliteter og kliniske fund. Eksplorative evalueringer vil omfatte perifert blod-baserede biomarkøranalyser, metaboliske vurderinger, indsamling og opbevaring af DNA og RNA til eksplorativ forskning og farmakokinetisk vurdering af fostrox og dets metabolit troxacitabin hos patienter, der modtager kombinationsregimet.
Tumorbilleddannelse vil blive udført med protokoldefinerede intervaller, og responsvurderinger vil blive udført ved hjælp af standardiserede radiologiske kriterier. Uafhængig radiologisk gennemgang vil blive inkorporeret for at understøtte objektivitet i effektivitetsvurderingen. Dette studie har til formål yderligere at karakterisere antitumor aktiviteten og sikkerheden af fostrox i kombination med lenvatinib i en andenlinje fremskreden HCC-population efter tidligere kombinationsimmunterapi.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-mail: hongjaechon@gmail.com
Studiesteder
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Sydkorea, 13496
- Rekruttering
- CHA Bundang Medical Center
-
Kontakt:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Telefonnummer: 82-31-780-3928
- E-mail: minidoctor@cha.ac.kr
-
Ledende efterforsker:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter med en diagnose af lokalt fremskreden eller ikke-resektabel metastatisk HCC bekræftet ved radiologi, histologi eller cytologi
- Har modtaget mindst 2 cyklusser af første-linje systemisk behandling med immunterapi (IO) kombination (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab eller durvalumab + tremelimumab) med radiologisk bekræftet sygdomsprogression
Patienter med måleligt læsion i leveren (mindst én mål-læsion) ifølge RECIST v1.1 og mRECIST
- Patienter, der har modtaget tidligere lokal behandling (f.eks. radiofrekvensablation, kryoablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, højintens fokuseret ultralyd, transarteriel kemobolisation eller transarteriel embolisering) er berettigede, forudsat at mål-læsion(er) ikke tidligere er blevet behandlet med lokal behandling, eller mål-læsion(er) inden for lokalbehandlingsområdet efterfølgende har progresseret i overensstemmelse med RECIST v1.1
- Patienter, der ikke er egnede til kurativ kirurgi eller lokoregional behandling
- ECOG performance status på 0 eller 1 inden for 7 dage før randomisering
- Forventet levetid på mindst 3 måneder
- Deltagere alder ≥19 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeformular (ICF)
- Deltagere, der er i stand til at give underskrevet informeret samtykke til at overholde krav og begrænsninger beskrevet i ICF og denne protokol og udtrykker tydelig og frivillig aftale før studiestart
Deltagere med tilstrækkelig hematologisk funktion og leverfunktion uden brug af blodtransfusion eller vækstfaktorer inden for 7 dage før randomisering
- Hæmoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.500/μl
- Blodpladetal ≥75.000/μl
- Serumkreatinin ≤1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance (CrCl) estimeret ved Cockcroft-Gault ligning ≥60 mL/min
- Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5,0 x ULN
- Serum totalt bilirubin ≤3,0 x ULN
- Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤1,5 eller protrombin tid ≤1,5 x ULN
- Aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) ≤1,5 x ULN
- Child-Pugh A inden for 7 dage før randomisering
- Negativ HIV-test ved screening
Dokumenteret hepatitisvirusstatus for HBV og HCV bekræftet ved screening
- For patienter med aktiv HBV: HBV DNA <500 IU/mL under screening; påbegyndelse af antiviral terapi mindst 14 dage før randomisering; villighed til at fortsætte antiviral terapi under studiet
- For patienter med aktiv eller tidligere HCV-infektion: bekræftet negativ viral load ved brug af HCV PCR
- For patienter med samtidig HBV- og HCV-infektion: ikke berettiget
- Opløsning af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤1 før deltagelse, undtagen alopeci
- Patienter med tidligere historie om gastrisk eller øsofageal varixblødning kan være berettigede, hvis de har modtaget passende behandling uden tegn på tilbagevendende blødning i mindst 6 måneder, ikke har højrisikofunktioner på en nylig endoskopi og i øjeblikket vurderes at have lav risiko for blødning.
Kvindelige deltagere
- Berettiget hvis postmenopausal
- Kvindelig patient, der er en kvinde med barnalderpotentiale (WOCBP) (post menarche), der accepterer at bruge en højeffektiv præventionsmetode (en metode med mindre end 1% fejlrate [f.eks. sterilisering, hormonimplantater, hormonsprøjter, intrauterine enheder, vasektomeret partner eller kombineret p-pille]) fra screening indtil mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin
- WOCBP skal have en negativ urinsvangerskabstest ved screening og negativ urinsvangerskabstest inden for 72 timer før første dosis af undersøgelsesmedicin.
- Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum-svangerskabstest være påkrævet.
- Kvindelige patienter skal acceptere ikke at amme efter samtykketidspunktet og i mindst 6 måneder efter administration af sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
Mandlige deltagere
- Mandlig patient, der har haft en succesfuld vasektomi (bekræftet azoospermi)
- Mandlig patient accepterer at bruge effektiv prævention, inklusive kondombrug, fra screening indtil mindst 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin (ingen sæddonation er tilladt under studieperioden og i mindst 3 måneder efter ophør af undersøgelsesmedicin)
- Mandlig patient med en kvindelig partner, der er en WOCBP og bruger en højeffektiv præventionsmetode som beskrevet ovenfor
Eksklusionskriterier:
- Patienter, der har modtaget mere end 1 tidligere systemisk behandling (dvs. fostrox + lenvatinib eller lenvatinib skal administreres som anden-linje behandling)
- Patienter, der har modtaget første-linje systemisk behandling for lokalt fremskreden ikke-resektabel eller metastatisk HCC andet end en IO-kombination
- Patienter, der har modtaget et tidligere TKI (f.eks. lenvatinib, regorafenib, cabozantinib etc.) i IO-kombinationen
- Patienter med en historie om overfølsomhed over for lenvatinib eller nogen af dets komponenter (aktivt indholdsstof eller hjælpestoffer)
- Patienter med fibrolamellær HCC, sarcomoid HCC eller en blanding af HCC og intrahepatisk kolangiocarcinom (iCCA)
- Patienter med centralnervesystemmetastase
- Patienter med VP4 portåre venetumor thrombose (PVTT)
Patienter med signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 3 måneder før randomisering
- New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt
- Ustabil angina pectoris
- Myokardieinfarkt
- Cardiac arytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet
- Deltagere med korrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek ved screening (korrigeret ved Fridericia formel)
- Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantation
- Patienter med systemisk infektion, der kræver behandling inklusive aktiv tuberkulose inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin (profylaktisk orale antibiotika er tilladt)
- Større operation inden for 3 uger før randomisering eller planlagt til operation under studiet
- Patienter med aktiv malignitet inden for de seneste 36 måneder før randomisering (undtagen fuldstændigt resekeret basalcellecarcinom, stadium I pladecellecarcinom, carcinoma in-situ, intramukøst carcinom, overfladisk blærecancer eller andre kræftformer uden recidiv i ≥3 år)
- Patienter med gastriske eller øsofageale varicer, der kræver interventionel behandling inden for 28 dage før randomisering. Profylakse med farmakologisk terapi (f.eks. ikke-selektiv beta-blokker) er tilladt.
- Patienter med blødnings- eller tromboserelaterede lidelser eller brug af antikoagulantia, der kræver terapeutisk INR-overvågning (f.eks. warfarin etc.). Behandling med lavmolekylært heparinvægt og faktor X-hæmmere, der ikke kræver INR-overvågning, er tilladt.
- Systolisk blodtryk (BT) >160 mmHg eller diastolisk BT >100 mmHg trods optimal antihypertensiv terapi eller ukontrolleret uden ændringer i antihypertensive midler inden for 1 uge før screening
- Klinisk ascites uanset sværhedsgrad (mild, moderat eller svær). Radiologisk ascites håndteret med diuretika og lavnatriumkost accepteres, hvis Child-Pugh score er A.
- Historie om encephalopati inden for de seneste 6 måneder før randomisering eller nuværende hepatisk encephalopati
Modtager lægemidler, der er omfattende metaboliseret af CYP3A4 og har et smalt terapeutisk indeks, skal ophøre 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesmedicin (fostrox). Information om CYP3A4 blev refereret fra følgende hjemmesider:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Modtager lægemidler, der er stærke hæmmere af P-glycoprotein (P-gP) og/eller brystkræftresistensprotein (BCRP)
- Proteinuri defineret som urinprotein ≥1 g/24 timer ved screening. Patienter med >2+ proteinuri på urinstix-test vil gennemgå en 24-timers urinsamling eller urinprotein-til-kreatinin ratio (UPCR) test til kvantitativ vurdering af proteinuri.
- Signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel thrombose) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
- Modtager antikræftbehandling for HCC inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin (fostrox)
- Modtager ethvert andet undersøgelsesmiddel inden for 4 uger før screening
- Indskrevet i et andet klinisk studie med et undersøgelsesmedicin
- Er ude af stand til at sluge oral administreret medicin eller har gastrointestinale forstyrrelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorption af undersøgelsesmedicinen
- Enhver anden tilstand, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af studieprocedurer eller enhver tilstand, der kan udgøre en risiko for patientens sikkerhed, ifølge undersøgerens vurdering
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oralt, én gang dagligt i 5 dage (dag 1-5) efterfulgt af 16 dages hvile i en 21-dages cyklus. Lenvatinib: Oralt dagligt, kontinuerligt; 12 mg dagligt (≥60 kg) eller 8 mg dagligt (<60 kg). |
Fostrox er et oral administreret troxacitabinmonofosfatprodrug designet til at opnå selektiv aktivering i hepatocytter.
I denne undersøgelse gives Fostrox en gang dagligt på dag 1-5 i hver 21-dages behandlingscyklus, efterfulgt af en 16-dages hvileperiode.
På cyklus 1 dag 1 sker doseringen på stedet; efterfølgende doser (dag 2-5) kan administreres derhjemme.
Fostrox indtages på tom mave med ca. 200 ml vand, og måltid må indtages mindst 1 time efter dosering.
Lenvatinib administreres oralt én gang dagligt kontinuerligt i henhold til den godkendte vægtbaserede doseringsregime.
Patienter, der vejer ≥60 kg, vil modtage 12 mg én gang dagligt, og patienter, der vejer <60 kg, vil modtage 8 mg én gang dagligt. |
|
Aktiv komparator: Lenvatinib
Lenvatinib: Oralt dagligt, kontinuerligt; 12 mg QD (≥60 kg) eller 8 mg QD (<60 kg)
|
Lenvatinib administreres oralt én gang dagligt kontinuerligt i henhold til den godkendte vægtbaserede doseringsregime.
Patienter, der vejer ≥60 kg, vil modtage 12 mg én gang dagligt, og patienter, der vejer <60 kg, vil modtage 8 mg én gang dagligt. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) ved uafhængig gennemgangsfacilitet (IRF) ifølge RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, op til cirka 36 måneder
|
Objektiv responsrate (ORR) defineres som andelen af deltagere med et bedste samlede respons på komplet respons (CR) eller delvis respons (PR), som fastsat af en uafhængig gennemgangsenhed (IRF) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
Den primære effektanalysestamme er den fulde analysestamme (FAS), defineret som alle randomiserede deltagere, der modtager mindst 1 dosis af studiebehandlingen og gennemgår mindst 1 effektvurdering efter baseline.
|
Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, op til cirka 36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) efter vurdering af undersøger i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt afhængigt af hvad der indtræffer først; vurderes hver 6. uge fra Cyklus 1 Dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
ORR defineres som andelen af deltagere med en bedste samlede respons på CR eller PR, vurderet af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt afhængigt af hvad der indtræffer først; vurderes hver 6. uge fra Cyklus 1 Dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
|
Objektiv responsrate (ORR) vurderet af undersøger ifølge mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af undersøgelsen, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 til uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
ORR er defineret som andelen af deltagere med en bedste samlede respons på CR eller PR, vurderet af undersøgeren i henhold til modificeret RECIST (mRECIST).
|
Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af undersøgelsen, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 til uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
|
Varighed af respons (DOR) af undersøger ifølge RECIST v1.1
Tidsramme: Fra første dokumenterede CR eller PR indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, i op til ca. 36 måneder
|
DOR defineres som tiden fra den første dokumenterede forekomst af CR eller PR til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, som vurderet af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1, blandt deltagere, der opnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterede CR eller PR indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, i op til ca. 36 måneder
|
|
Varighed af respons (DOR) efter vurdering af undersøger ifølge mRECIST
Tidsramme: Fra første dokumenterede CR eller PR indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
DOR defineres som tiden fra den første dokumenterede forekomst af CR eller PR til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, som vurderet af undersøgeren i henhold til mRECIST, blandt deltagere, der opnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterede CR eller PR indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
|
Sygdomskontrollen (DCR) efter bedømmelse af undersøger i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, op til cirka 36 måneder
|
DCR er defineret som andelen af deltagere med en bedste samlede respons på CR, PR eller stabil sygdom (SD), som vurderet af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, op til cirka 36 måneder
|
|
Sygeomskontrolrate (DCR) af undersøger ifølge mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
DCR defineres som andelen af deltagere med et bedste samlede respons på CR, PR eller SD, som vurderet af undersøgeren ifølge mRECIST.
|
Fra randomisering indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller afslutning af studiet, alt efter hvad der indtræffer først; vurderet hver 6. uge fra cyklus 1 dag 1 gennem uge 54 og hver 9. uge derefter, i op til cirka 36 måneder
|
|
Progression-fri overlevelse (PFS) vurderet af undersøger i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
PFS defineres som tiden fra randomisering til første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, som vurderet af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
|
Progression-fri overlevelse (PFS) vurderet af undersøger ifølge mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
PFS defineres som tiden fra randomisering til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, som vurderet af undersøgeren i henhold til mRECIST.
|
Fra randomisering til første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
|
Tid til progression (TTP) efter bedømmelse af undersøger i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression, op til cirka 36 måneder
|
TTP defineres som tiden fra randomisering til den første dokumenterede sygdomsprogression, vurderet af undersøgeren i henhold til RECIST v1.1.
Død uden forudgående dokumenteret progression tælles ikke som en progressionbegivenhed.
|
Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression, op til cirka 36 måneder
|
|
Tid til progression (TTP) efter bedømmelse af undersøger i henhold til mRECIST
Tidsramme: Fra randomisering til første dokumenterede sygdomsprogression, i op til cirka 36 måneder
|
TTP defineres som tiden fra randomisering til den første dokumenterede sygdomsprogression, som vurderet af undersøgeren i henhold til mRECIST.
Død uden tidligere dokumenteret progression tæller ikke som en progressionbegivenhed.
|
Fra randomisering til første dokumenterede sygdomsprogression, i op til cirka 36 måneder
|
|
Varighed af respons (DOR) ved uafhængig gennemgangsfacilitet (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra første dokumenterede CR eller PR til første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, i op til cirka 36 måneder
|
DOR defineres som tiden fra den første dokumenterede forekomst af CR eller PR til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, vurderet af et Independent Review Facility (IRF) i henhold til RECIST v1.1, blandt deltagere, der opnår CR eller PR.
|
Fra første dokumenterede CR eller PR til første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, i op til cirka 36 måneder
|
|
Progression-fri overlevelse (PFS) vurderet af uafhængig gennemgangsenhed (IRF) i henhold til RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
PFS defineres som tiden fra randomisering til den første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, som vurderet af en uafhængig gennemgangsenhed (IRF) i henhold til RECIST v1.1.
|
Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression eller død af enhver årsag, op til cirka 36 måneder
|
|
Tid til progression (TTP) vurderet af Independent Review Facility (IRF) ifølge RECIST v1.1
Tidsramme: Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression, i op til cirka 36 måneder
|
TTP defineres som tiden fra randomisering til den første dokumenterede sygdomsprogression, vurderet af et uafhængigt gennemsynsfacilitet (IRF) i henhold til RECIST v1.1.
Død uden forudgående dokumenteret progression tæller ikke som en progression.
|
Fra randomisering indtil første dokumenterede sygdomsprogression, i op til cirka 36 måneder
|
|
Overlevelse i alt (OS)
Tidsramme: Fra randomisering indtil død af enhver årsag, i op til cirka 36 måneder
|
OS er defineret som tiden fra randomisering til død af enhver årsag.
|
Fra randomisering indtil død af enhver årsag, i op til cirka 36 måneder
|
|
Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger
Tidsramme: Fra underskrift af informeret samtykke indtil 28 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin, eller indtil opløsning/stabilisering som klinisk indikeret, op til cirka 36 måneder
|
Sikkerhed og tolerabilitet vil blive vurderet ved at evaluere forekomsten, karakteren og alvorligheden af bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs), graderet i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0.
|
Fra underskrift af informeret samtykke indtil 28 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin, eller indtil opløsning/stabilisering som klinisk indikeret, op til cirka 36 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Procentdel eller antal af immuncelle-underpopulationer i perifere mononukleære blodceller (PBMC'er)
Tidsramme: Baseline (cyklus 1 dag 1), hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus herefter og ved afslutningsbesøget.
|
Evaluering af baselineprocentdelen eller absolutte antal af specifikke immuncelledele inden for PBMC'er og efterfølgende ændringer efter administration af undersøgelsesmedicinen for at identificere potentielle responsfaktorer.
|
Baseline (cyklus 1 dag 1), hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus herefter og ved afslutningsbesøget.
|
|
Procentvis ændring fra baseline i koncentrationen af målrettede blodmetabolitter
Tidsramme: Baseline (cyklus 1 dag 1), hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus herefter, og ved afslutningen af behandlingsbesøget (beregnet op til 36 måneder).
|
Evaluering af metaboliske forandringer medieret af undersøgelseslægemidlet ved at måle den procentvise ændring fra baseline i koncentrationen af målrettede endogene blodmetabolitter.
|
Baseline (cyklus 1 dag 1), hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus herefter, og ved afslutningen af behandlingsbesøget (beregnet op til 36 måneder).
|
|
Antal deltagere med specifikke genetiske ændringer identificeret via ctDNA og RNA-sekventering
Tidsramme: Baseline, hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus derefter og ved End of Treatment-besøget.
|
Undersøgelse af genetiske forandringer, der kan påvirke respons (dvs. fordeling, sikkerhed, tolerabilitet og effekt) på behandlingen i studiet og/eller modtagelighed for sygdomme.
|
Baseline, hver 2. cyklus op til uge 54, hver 3. cyklus derefter og ved End of Treatment-besøget.
|
|
Plasmakoncentrationen af Fostrox og Troxacitabin
Tidsramme: Cyklus 1 dag 1 efter 30 minutter, 1 time, 2 timer og 4 timer efter fostrox-administration
|
Evaluering af troxacitabins (fostrox' metabolitt) farmakokinetik ved måling af hele blodplasmakoncentrationer hos deltagere, der modtager fostrox i kombination med lenvatinib.
|
Cyklus 1 dag 1 efter 30 minutter, 1 time, 2 timer og 4 timer efter fostrox-administration
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2026-02-022
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Hepatocellulært karcinom (HCC)
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaAfsluttetAVANCERET HEPATOCELLULÆRT CARCINOMA (HCC)Forenede Stater
-
Xiangya Hospital of Central South UniversityIkke rekrutterer endnu
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetMetastatisk blæreurothelial karcinom | Metastatisk Ureter Urothelial Carcinoma | Stadie IV Blære Urothelial Carcinoma AJCC v7 | Metastatisk nyrebækken og Ureter Urothelial CarcinomaForenede Stater
-
Guangzhou Virotech Pharmaceutical Co., Ltd.Rekruttering
-
Tongji HospitalIkke rekrutterer endnu
-
Qianfoshan HospitalIkke rekrutterer endnu
-
University of PisaAzienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino; Fondazione... og andre samarbejdspartnereRekruttering
-
Seoul National University HospitalPhilips HealthcareAfsluttet
-
Huazhong University of Science and TechnologyUkendt