Fostrox plus lenvatiini vs lenvatiini edenneessä maksasyöpätaudissa ensimmäisen linjan immunoterapian jälkeen (FLEX-HCC)
Fasa 2 -tutkimus, monikeskuksinen, satunnaistettu, avoimen leiman tutkimus, jossa verrataan Fostrox + Lenvatinib -yhdistelmää pelkkään Lenvatinib -hoitoon paikallisesti edenneen tai leikkaamattoman edenneen maksasyövän (HCC) potilailla, jotka ovat saaneet ensimmäisen linjan yhdistelmäimmunoterapiaa
Tämä on vaiheen 2, monikeskuksinen, satunnaistettu, avoimen etiketin tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan fostroksin ja lenvatiinin yhdistelmän tehokkuutta ja turvallisuutta verrattuna pelkkään lenvatiiniin potilailla, joilla on paikallisesti edistynyt tai leikkaamattomasti edistynyt maksasyöpä (HCC) ja jotka ovat kokeneet radiologisesti vahvistetun taudin etenemisen ensimmäisen linjan yhdistelmäimmunoterapian jälkeen.
Noin 80 potilasta rekrytoidaan 9 tutkimuspaikalle ja satunnaistetaan suhteessa 1:1 yhteen kahdesta hoitoryhmästä: fostroksi plus lenvatiini tai pelkkä lenvatiini. Tutkittavaan ryhmään sijoitetut potilaat saavat fostroksia suun kautta kerran päivässä jokaisen 21 päivän syklin päivinä 1–5 yhdistettynä jatkuvaan päivittäiseen lenvatiiniin. Vertailuryhmään sijoitetut potilaat saavat pelkkää lenvatiinia hyväksytyn painoon perustuvan annosteluaikataulun mukaisesti. Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee, ilmaantuu sietämätön myrkyllisyys, suostumus perutaan tai täyttyy muut tutkimussuunnitelman määrittelemät lopetuskriteerit.
Tutkimuspopulaatioon kuuluvat aikuiset potilaat, joilla on paikallisesti edistynyt tai leikkaamattomasti etäpesäkkeinen HCC, ja jotka ovat saaneet vähintään 2 sykliä ensimmäisen linjan systemaattista hoitoa immunoterapiayhdistelmällä ja joilla on radiologisesti vahvistettu taudin eteneminen. Kelvollisten potilaiden on oltava mitattava sairaus RECIST-versio 1.1:n ja mRECIST:n mukaan, riittävän toimivat elimet ja Child-Pugh-luokan A maksatoiminta.
Päämääränä on arvioida objektiivinen vasteaste (ORR) riippumattoman arviointilaitoksen (IRF) määrittämänä RECIST v1.1:n mukaisesti. Toissijaisia tavoitteita ovat ORR:n arviointi tutkijan arvioinnin mukaan RECIST v1.1:n ja mRECIST:n mukaisesti, vasteen kesto, taudin kontrollointiaste, etenemisvapaa selviytyminen, etenemiseen kuluva aika, kokonaisselviytyminen sekä turvallisuus ja siedettävyys. Turvallisuusarviointeihin kuuluvat haittatapahtumien, vakavien haittatapahtumien, laboratoriomittausten, elintoimintojen ja muiden kliinisten arviointien tarkastelu. Eksploratiivisia tavoitteita ovat perifeeristen veripohjaisten biomarkkien arviointi, tutkimushoitoon liittyvät metaboliset muutokset, DNA:n ja RNA:n kerääminen ja varastointi eksploratiivisia analyysejä varten sekä fostroksin ja sen metaboliitin troksasitabiinin farmakokineettinen arviointi potilailla, jotka saavat fostroksia yhdistettynä lenvatiiniin.
Kasvainten arvioinnit suoritetaan tutkimussuunnitelman määrittelemällä aikaväleillä radiologisilla kuvantamismenetelmillä. Pääasiallinen tehokkuusanalyysi perustuu IRF:n arviointiin RECIST v1.1:n mukaisesti. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on kuvata fostroksin ja lenvatiinin yhdistelmän kliinistä aktiivisuutta ja turvallisuusprofiilia verrattuna pelkkään lenvatiiniin tässä potilasväestössä ja tuottaa tietoja tulevaa kliinistä kehitystä varten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on primaarisen maksasyövän vallitseva histologinen alatyyppi, ja se pysyy huonojen kliinisten tulosten yhteydessä, erityisesti paikallisesti edenneen tai leikkaamattoman sairauden omaavilla potilailla. Viime vuosina etulinjan hoito edenneelle HCC:lle on siirtynyt tyrosiinikinaasin estäjistä (TKI) immuunipistetarkastusestäjäpohjaisiin yhdistelmähoitoon. Vaikka nämä hoidot ovat parantaneet tuloksia joillakin potilailla, merkittävä osa potilaista kokee taudin etenemisen ja vaatii toisen linjan hoitoa. Tässä tilanteessa on rajoitetusti prospektiivista tietoa hoitovalinnan ohjaamiseksi, ja lisäterapeuttisia vaihtoehtoja tarvitaan.
Fostrox on suun kautta annettava, maksasuuntainen troksasitabiinimonofosfaatin prodrogi, joka on suunniteltu parantamaan aktiivisen aineenvaihduntatuotteen toimittamista maksaan samalla rajoittaen systemaattista altistusta. Solunsisäisen aktivoinnin jälkeen fostrox tuottaa aineenvaihduntatuotteita, jotka säilyvät soluissa, mukaan lukien aktiivinen aineenvaihduntatuote troksasitabiinitrifosfaatti, joka liitetään DNA:han replikaation aikana ja johtaa DNA-ketjun päättymiseen, DNA-vaurioiden vastauksiin ja sytotoksisuuteen. Tämä maksasuuntainen mekanismi on tarkoitettu maksakudoksen altistuksen maksimoimiseksi ja kohdeulkoisen toksisuuden vähentämiseksi. Lenvatiniibi on monikinaasin estäjä, jolla on antiangiogeenistä ja antikasvaimellista aktiivisuutta, ja sitä käytetään laajalti edenneen HCC:n hoidossa. Eri ja mahdollisesti toisiaan täydentävien vaikutusmekanismien perusteella fostroxin ja lenvatiniibin yhdistelmä voi tarjota lisäkliinistä hyötyä potilaille, joiden tauti on edennyt etulinjan yhdistelmäimmunoterapian jälkeen.
Tämä tutkimus on monikeskuksinen, satunnaistettu, avoimen leiman vaiheen 2 koe, jossa arvioidaan fostroxia plus lenvatiniibia verrattuna pelkkään lenvatiniibiin paikallisesti edenneen tai leikkaamattoman edenneen HCC:n potilailla, joita on aiemmin hoidettu etulinjan yhdistelmäimmunoterapialla. Tutkimus on suunniteltu käsitteen todistamiskokeena arvioimaan yhdistelmähoidon suhteellista kliinistä hyötyä ja turvallisuusprofiilia sekä ohjaamaan tulevia kehityspäätöksiä. Noin 80 potilasta satunnaistetaan 1:1-suhteella saamaan joko fostroxia plus lenvatiniibia tai pelkkää lenvatiniibia.
Tutkittavaan ryhmään sijoitettujen potilaiden tulee saada fostroxia suun kautta kerran päivässä jokaisen 21 päivän syklin päivinä 1–5 yhdessä jatkuvan päivittäisen lenvatiniibin kanssa annosteltuna hyväksytyn painopohjaisen annosteluaikataulun mukaisesti. Vertailuryhmään sijoitettujen potilaiden tulee saada pelkkää lenvatiniibia. Satunnaistaminen kerrostetaan aiemman hoidon luokan, maksan ulkopuolisen levinneisyyden ja/tai makroverisuonen tunkeutumisen esiintymisen tai puuttumisen sekä alfafetoproteiinitason yli 400 ng/mL perusteella.
Tutkimuspopulaatioon kuuluvat aikuiset potilaat, joilla on radiologisesti, histologisesti tai sytologisesti varmennettu paikallisesti edennyt tai leikkaamaton metastatoitunut HCC, jotka ovat saaneet vähintään 2 sykliä etulinjan systemaattista hoitoa immunoterapiayhdistelmällä ja joilla on radiologisesti varmennettu taudin eteneminen. Potilailla on oltava mitattava tauti, riittävä hematologinen ja maksatoiminto sekä Child-Pugh-luokan A maksatoiminto. Keskeisiä poissulkemisperusteita ovat aiempi altistus TKI:ta sisältäville immunoterapiayhdistelmille, keskushermoston metastasi, merkittävä hallitsematon sydän- ja verisuonitauti, kliinisesti merkittävä hallitsematon verenpaine, kliinisesti merkittävä vatsaneste, aktiivinen maksa-encefalopatia, tietyt verenvuoto- tai tromboosiolot sekä muut lääketieteelliset olot, jotka voivat häiritä tutkimukseen osallistumista tai tulosten tulkintaa.
Ensisijainen päätepiste on objektiivinen vasteprosentti, jota arvioi riippumaton arviointilaitos RECIST-versio 1.1:n mukaisesti. Toissijaiset tehoon liittyvät päätepisteet sisältävät tutkijan arvioiman objektiivisen vasteprosentin RECIST v1.1:n ja mRECIST:n mukaisesti, vasteen keston, tautikontrolliprosentin, etenemisvapaan selviytymisen, etenemiseen kuluvan ajan ja kokonaisselviytymisen. Turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan koko tutkimuksen ajan seuraten haittatapahtumia, vakavia haittatapahtumia, laboratorioepänormaalisuuksia ja kliinisiä löydöksiä. Tutkivat arvioinnit sisältävät perifeeriseen vereen perustuvia biomarkkerianalyysejä, aineenvaihdunta-arviointeja, DNA:n ja RNA:n keräämisen ja varastoinnin tutkivaa tutkimusta varten sekä fostroxin ja sen aineenvaihduntatuotteen troksasitabiinin farmakokinetiikan arvioinnin yhdistelmähoidon saavilla potilailla.
Kasvainkuvantamista suoritetaan tutkimussuunnitelman määrittämin väliajoin, ja vastearvioinnit suoritetaan standardoitujen radiologisten kriteerien avulla. Riippumaton radiologinen arviointi sisällytetään tukemaan tehokkuuden arvioinnin objektiivisuutta. Tämä tutkimus on tarkoitettu fostroxin ja lenvatiniibin yhdistelmän antikasvaimellisen aktiivisuuden ja turvallisuuden lisäkarakterisoimiseksi toisen linjan edenneen HCC:n populaatiossa aiemman yhdistelmäimmunoterapian jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Puhelinnumero: 82-31-780-3928
- Sähköposti: hongjaechon@gmail.com
Opiskelupaikat
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Etelä -Korea, 13496
- Rekrytointi
- CHA Bundang Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Puhelinnumero: 82-31-780-3928
- Sähköposti: minidoctor@cha.ac.kr
-
Päätutkija:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on paikallisesti edistynyt tai leikkaamiskelvoton metastasoiva HCC, joka on vahvistettu radiologisella, histologisella tai sytologisella tutkimuksella
- Saaneet vähintään 2 sykliä ensimmäisen linjan systeemistä hoitoa immunoterapia (IO) yhdistelmällä (atezolitsumabi + bevatsitsumabi, ipilimumabi + nivolumab tai durvalumab + tremelimumab), ja joilla on radiologisesti vahvistettu tautiedistyminen
Potilaat, joilla on mitattava leesio maksassa (vähintään yksi kohdeleesio) RECIST v1.1:n ja mRECIST:n mukaisesti
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa paikallishoitoa (esim. radiofrekvenssiablatiota, kryoablatiota, perkutaanista etanolin tai etikkahapon injektiota, korkeaintensiteettistä fokusoitua ultraäänihoidosta, transarteriaalista kemioembolisaatiota tai transarteriaalista embolisaatiota) ovat kelvollisia, mikäli kohdeleesiota ei ole aiemmin hoidettu paikallishoidolla tai kohdeleesio paikallishoidon alueella on edistynyt RECIST v1.1:n mukaisesti
- Potilaat, jotka eivät sovellu parantavaan leikkaukseen tai lokoalueelliseen hoitoon
- ECOG-toimintakyky 0 tai 1 7 päivän kuluessa ennen randomisointia
- Elinaika vähintään 3 kuukautta
- Osallistujat, jotka ovat vähintään 19-vuotiaita tietoista suostumusta antavan lomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä
- Osallistujat, jotka kykenevät antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen noudattaakseen ICF:ssä ja tässä pöytäkirjassa kuvattuja vaatimuksia ja rajoituksia ja ilmaisevat selkeän ja vapaaehtoisen suostumuksen ennen tutkimuksen alkua
Osallistujat, joilla on riittävä hematologinen ja maksatoiminta ilman verensiirtoa tai kasvutekijöitä 7 päivän kuluessa ennen randomisointia
- Hemoglobiini (Hb) ≥9,0 g/dL
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μl
- Verihiutaleiden määrä ≥75 000/μl
- Seerumin kreatiniini ≤1,5 × yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistus (CrCl) Cockcroft-Gaultin yhtälöllä arvioituna ≥60 ml/min
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤5,0 × ULN
- Seerumin kokonaisbilirubiini ≤3,0 × ULN
- Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 tai protrombiiniaika ≤1,5 × ULN
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 × ULN
- Child-Pugh A 7 päivän kuluessa ennen randomisointia
- Negatiivinen HIV-testi seulonnassa
Dokumentoitu hepatiittiviruksen tila HBV:lle ja HCV:lle vahvistettuna seulonnassa
- Potilaille, joilla on aktiivinen HBV: HBV-DNA <500 IU/ml seulonnan aikana; antiviralisen hoidon aloittaminen vähintään 14 päivää ennen randomisointia; halukkuus jatkaa antiviralista hoitoa tutkimuksen aikana
- Potilaille, joilla on aktiivinen tai aiempi HCV-infektio: vahvistettu negatiivinen viruskuorma HCV-PCR:llä
- Potilaille, joilla on samanaikainen HBV- ja HCV-infektio: eivät kelvollisia
- Minkä tahansa akuutin, kliinisesti merkittävän hoidon aiheuttaman myrkyllisyyden poistuminen asteeseen ≤1 ennen osallistumista, lukuun ottamatta kaljuuntumista
- Potilaat, joilla on aiempi mahalaukun tai ruokatorven varisverenvuodon historia, voivat olla kelvollisia, jos he ovat saaneet asianmukaista hoitoa ilman toistuvan verenvuodon merkkejä vähintään 6 kuukautta, heillä ei ole korkean riskin piirteitä tuoreessa endoskopiassa ja heidän katsotaan olevan tällä hetkellä alhaisessa verenvuodoriskissä.
Naisosallistujat
- Kelvollisia, jos postmenopausaalisia
- Naispotilas, joka on hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) (postmenarkaalinen), joka suostuu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % [esim. sterilointi, hormoni-implantit, hormoni-injektiot, kohdun sisäiset ehkäisylaitteet, vasektomioitu kumppani tai yhdistetyt ehkäisypillerit]) seulonnasta vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
- WOCBP:n on oltava negatiivinen virtsaraskaudentesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaudentesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
- Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaudentesti.
- Naispotilaan on suostuttava olemaan imettämättä suostumuksen antamishetkestä ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen antamisen jälkeen.
Miesosallistujat
- Miespotilas, jolla on onnistunut vasektomia (vahvistettu aspermia)
- Miespotilas suostuu käyttämään tehokasta ehkäisyä, mukaan lukien kondomin käyttö, seulonnasta vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (spermanluovutusta ei sallita tutkimusjakson aikana ja vähintään 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen)
- Miespotilas, jonka naiskumppani on WOCBP ja joka käyttää edellä kuvattua erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka ovat saaneet enemmän kuin yhden aiemman systeemisen hoidon (eli fostroksia + lenvatinibia tai lenvatinibia on annettava toisen linjan hoidoksi)
- Potilaat, jotka ovat saaneet ensimmäisen linjan systeemistä hoitoa paikallisesti edistyneelle leikkaamiskelvottomalle tai metastasoivalle HCC:lle muulla kuin IO-yhdistelmällä
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa TKI:ta (esim. lenvatinibia, regorafenibia, kabosantinibia jne.) IO-yhdistelmässä
- Potilaat, joilla on yliherkkyys lenvatinibille tai sen komponenteille (vaikuttava aine tai apuaineet)
- Potilaat, joilla on fibrolamellaarinen HCC, sarkomoidinen HCC tai HCC:n ja intrahepaattisen kolangiokarsinooman (iCCA) sekoitus
- Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä
- Potilaat, joilla on VP4-porttilaskimotumoritromboosi (PVTT)
Potilaat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuonitauti 3 kuukauden kuluessa ennen randomisointia
- New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Epästabiili angina pectoris
- Sydäninfarkti
- Hemodynaamisesti epävakauteen liittyvä sydämen rytmihäiriö
- Osallistujat, joilla on korjattu QT-väli (QTcF) >470 ms seulonnassa (korjattu Friderician kaavalla)
- Potilaat, joilla on aiempi allogeeninen kantasolusiirto tai kiinteän elimen siirto
- Potilaat, joilla on systeeminen infektio, joka vaatii hoitoa, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (profilaktiset suun kautta annettavat antibiootit ovat sallittuja)
- Suuri leikkaus 3 viikon kuluessa ennen randomisointia tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana
- Potilaat, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 36 kuukauden kuluessa ennen randomisointia (lukuun ottamatta täydellisesti resekoitua basalisolukarsinoomaa, vaiheen I levyepiteelikarsinoomaa, karsinooma in-situa, intramukosaalista karsinoomaa, pinnallista virtsarakon syöpää tai muita syöpiä, joissa ei ole ollut uusiutumista ≥3 vuoteen)
- Potilaat, joilla on mahalaukun tai ruokatorven varikset, jotka vaativat interventiohoitoa 28 päivän kuluessa ennen randomisointia. Profylaksia farmakologisella hoidolla (esim. ei-valikoiva beetasalpaaja) on sallittua.
- Potilaat, joilla on verenvuoto- tai tromboosiperäisiä häiriöitä tai joilla on antikoagulanttien käyttöä, joka vaatii terapeuttista INR-seurantaa (esim. varfariini jne.). Hoidot matalan molekyylipainon hepariinilla ja faktorin X-inhibiittoreilla, jotka eivät vaadi INR-seurantaa, ovat sallittuja.
- Systolinen verenpaine (BP) >160 mmHg tai diastolinen BP >100 mmHg optimaalisesta antihyperteniivisestä hoidosta huolimatta tai hallitsematon ilman muutoksia antihyperteniivisissä lääkkeissä 1 viikon kuluessa ennen seulontaa
- Kliininen askiitti riippumatta vakavuudesta (lievä, kohtalainen tai vakava). Radiologinen askiitti, jota hoidetaan diureettien ja matalan natriumin ruokavalion avulla, hyväksytään, jos Child-Pugh-pistemäärä on A.
- Enkefalopatian historia 6 kuukauden kuluessa ennen randomisointia tai nykyinen maksaenkefalopatia
CYP3A4:n laajasti metabolisoitavien lääkkeiden saaminen, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, on lopetettava 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (fostroksia). Tietoa CYP3A4:sta on viitattu seuraavilta verkkosivuilta:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- P-glykoproteiinin (P-gP) ja/tai rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) voimakkaiden inhibiittorien saaminen
- Proteiininuria, joka määritellään virtsan proteiiniksi ≥1 g/24 h seulonnassa. Potilaat, joilla on >2+ proteiininuriaa virtsan testiliuska-testissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys tai virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPCR) -testi proteiininurian kvantitatiivista arviointia varten.
- Merkittävä verisuonitauti (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai tuore perifeerinen arteriaalinen tromboosi) 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
- HCC:n antikankashoidon saaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (fostroksia)
- Minkä tahansa muun tutkimuslääkkeen saaminen 4 viikon kuluessa ennen seulontaa
- Osallistunut toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä
- Eivät pysty nielemään suun kautta annettavaa lääkettä tai heillä on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
- Mikä tahansa muu tila, joka estää riittävän ymmärryksen, yhteistyön ja tutkimusmenettelyjen noudattamisen, tai mikä tahansa tila, joka voi aiheuttaa riskin potilaan turvallisuudelle tutkijan harkinnan mukaan
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oraalinen, kerran päivässä 5 päivän ajan (päivät 1-5), minkä jälkeen 16 päivän lepojakso 21 päivän syklissä. Lenvatinib: Oraalinen päivittäinen, jatkuva annostelu; 12 mg kerran päivässä (≥60 kg) tai 8 mg kerran päivässä (<60 kg). |
Fostrox on suun kautta annosteltava troxatsitabiinimonofosfaattiedellämäärä, joka on suunniteltu saavuttamaan selektiivinen aktivaatio hepatosyyteissä.
Tässä tutkimuksessa Fostroxia annetaan kerran päivässä jokaisen 21 päivän hoitojakson päivinä 1-5, minkä jälkeen on 16 päivän lepojakso.
Ensimmäisellä kierroksella päivänä 1 annostelu tapahtuu paikan päällä; myöhemmät annokset (päivät 2-5) voidaan antaa kotona.
Fostroxia otetaan tyhjään mahaan noin 200 ml:n vesiannoksen kanssa, ja ruokaa saa nauttia vähintään 1 tunnin kuluttua annostelusta.
Lenvatinibia annetaan suun kautta kerran päivässä jatkuvasti hyväksytyn painopohjaisen annosteluregimen mukaisesti.
Potilaat, joiden paino on ≥60 kg, saavat 12 mg kerran päivässä, ja potilaat, joiden paino on <60 kg, saavat 8 mg kerran päivässä.
|
|
Active Comparator: Lenvatinib
Lenvatinib: Suun kautta päivittäin, jatkuvasti; 12 mg QD (≥60 kg) tai 8 mg QD (<60 kg)
|
Lenvatinibia annetaan suun kautta kerran päivässä jatkuvasti hyväksytyn painopohjaisen annosteluregimen mukaisesti.
Potilaat, joiden paino on ≥60 kg, saavat 12 mg kerran päivässä, ja potilaat, joiden paino on <60 kg, saavat 8 mg kerran päivässä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektinen vastausaste (ORR) riippumattoman arviointilaitoksen (IRF) mukaan RECIST v1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: Randomisoinnista alkaen, kunnes sairaus etenee, suostumus perutaan tai tutkimus päättyy, mikä näistä tapahtuu ensin; arvioidaan 6 viikon välein syklin 1 päivästä 1 viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) määritellään osallistujien osuutena, joilla on paras kokonaisvaste täydellisenä vastauksena (CR) tai osittaisena vastauksena (PR), kuten riippumaton arviointilaitos (IRF) määrittää Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -versio 1.1:n mukaisesti.
Ensisijainen tehoanalyysin populaatio on täysi analyysijoukko (FAS), joka määritellään kaikiksi satunnaistetuiksi osallistujiksi, jotka saavat vähintään 1 annoksen tutkittavaa hoitoa ja joiden tehoa arvioidaan vähintään kerran perustason jälkeen.
|
Randomisoinnista alkaen, kunnes sairaus etenee, suostumus perutaan tai tutkimus päättyy, mikä näistä tapahtuu ensin; arvioidaan 6 viikon välein syklin 1 päivästä 1 viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tutkijan arvioima objektiivinen vastausprosentti (ORR) RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta sairastumisen etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen loppumiseen asti, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioitu 6 viikon välein kierroksen 1 päivästä 1 lähtien viikkoon 54 asti ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
ORR määritellään osallistujien osuudeksi, joilla on paras kokonaisvastesuhteen CR tai PR, kuten tutkijan on arvioinut RECIST v1.1:n mukaisesti.
|
Satunnaistamisesta sairastumisen etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen loppumiseen asti, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioitu 6 viikon välein kierroksen 1 päivästä 1 lähtien viikkoon 54 asti ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
|
Tutkijan määrittelemä objektiivinen vasteprosentti (ORR) mRECIST-kriteerein
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta saakka, kunnes sairaus etenee, suostumus peruutetaan tai tutkimus päättyy, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioidaan 6 viikon välein kierroksesta 1 päivästä 1 läpi viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
ORR määritellään osallistujien osuudeksi, joiden paras kokonaisvastes on CR tai PR, arvioituna tutkijan toimesta muokatun RECIST:n (mRECIST) mukaisesti.
|
Satunnaistamisesta saakka, kunnes sairaus etenee, suostumus peruutetaan tai tutkimus päättyy, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioidaan 6 viikon välein kierroksesta 1 päivästä 1 läpi viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
|
Vasteen kesto (DOR) tutkijan arvioimana RECIST v1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: Ensimmäisestä dokumentoidusta CR:stä tai PR:stä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauden ajan
|
DOR määritellään ajanjaksona ensimmäisestä CR:n tai PR:n toteamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mihin tahansa syyhyn, kun arvioi tutkija RECIST v1.1:n mukaisesti, osallistujien joukossa, jotka saavuttavat CR:n tai PR:n.
|
Ensimmäisestä dokumentoidusta CR:stä tai PR:stä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauden ajan
|
|
Tutkijan määrittelemä vastauskeston (DOR) pituus mRECIST:n mukaan
Aikaikkuna: Ensimmäisestä dokumentoidusta CR- tai PR-tilasta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauden ajan
|
DOR määritellään ajanjaksona ensimmäisestä dokumentoidusta CR:n tai PR:n esiintymisestä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, arvioituna tutkijan toimesta mRECIST-kriteerein, osallistujien keskuudessa, jotka saavuttavat CR:n tai PR:n.
|
Ensimmäisestä dokumentoidusta CR- tai PR-tilasta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauden ajan
|
|
Tutkijan määrittämä sairauden hallintataso (DCR) RECIST v1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta sairauden etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen päättymiseen, riippuen siitä, mikä tapahtuu ensimmäisenä; arvioitu 6 viikon välein syklin 1 päivästä 1 viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
DCR määritellään osallistujien osuudeksi, joiden paras kokonaisvaste on CR, PR tai vakaa sairaus (SD), arvioituna tutkijan toimesta RECIST v1.1:n mukaisesti.
|
Satunnaistamisesta sairauden etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen päättymiseen, riippuen siitä, mikä tapahtuu ensimmäisenä; arvioitu 6 viikon välein syklin 1 päivästä 1 viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
|
Tautienhallintataso (DCR) tutkijan mukaan mRECIST:n mukaisesti
Aikaikkuna: Randomisoinnista alkaen sairauden etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen päättymiseen asti, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioitu 6 viikon välein kierroksesta 1 päivästä 1 läpi viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
DCR määritellään tutkijan arvioimana mRECIST-kriteereiden mukaisesti osallistujien osuudeksi, jolla on paras kokonaisvastaus CR, PR tai SD.
|
Randomisoinnista alkaen sairauden etenemiseen, suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen päättymiseen asti, mikä tahansa tapahtuu ensin; arvioitu 6 viikon välein kierroksesta 1 päivästä 1 läpi viikkoon 54 ja sen jälkeen 9 viikon välein, noin 36 kuukauteen asti
|
|
Tutkijan määrittämä sairauden etenevyydestä vapaa elossaolo (PFS) RECIST v1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: Randomisoinnista ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukautta
|
PFS määritellään ajanjaksona satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, kuten tutkija on arvioinut RECIST v1.1:n mukaisesti.
|
Randomisoinnista ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukautta
|
|
Tutkijan arvioima etäpesäkkeettömän elossaolon (PFS) aika mRECIST-kriteerien mukaan
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautikehitykseen tai mihin tahansa syyhyn kuolemaan saakka, noin 36 kuukautta
|
PFS määritellään ajanjaksona randomisoinnista ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai mihin tahansa syyhyn kuolemaan, kuten tutkijan arvioi mRECISTin mukaisesti.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautikehitykseen tai mihin tahansa syyhyn kuolemaan saakka, noin 36 kuukautta
|
|
Aikana edetä (TTP) tutkijan mukaan RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautien etenemiseen asti, noin 36 kuukauden ajan
|
TTP määritellään ajanjaksona satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen, jota tutkija arvioi RECIST v1.1:n mukaisesti.
Kuolemaa ilman aiempaa dokumentoitua etenemistä ei lasketa etenemistapahtumaksi. |
Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautien etenemiseen asti, noin 36 kuukauden ajan
|
|
Tutkijan arvioima etenemisaika (TTP) mRECIST-kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautikehitykseen asti, noin 36 kuukautta
|
TTP määritellään ajanjaksona satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen, jonka tutkija arvioi mRECIST-kriteerien mukaisesti.
Kuolemaa ilman aiempaa dokumentoitua etenemistä ei lasketa etenemistapahtumaksi.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun tautikehitykseen asti, noin 36 kuukautta
|
|
Vasteen kesto (DOR) riippumattoman tarkastuslaitoksen (IRF) arvioimana RECIST v1.1:n mukaisesti
Aikaikkuna: Ensimmäisestä dokumentoidusta CR:stä tai PR:stä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauteen asti
|
DOR määritellään ajanjaksona ensimmäisestä dokumentoidusta CR- tai PR-tilanteesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mihin tahansa syyhyn, jota arvioi Independent Review Facility (IRF) RECIST v1.1:n mukaisesti, osallistujien keskuudessa, jotka saavuttavat CR:n tai PR:n.
|
Ensimmäisestä dokumentoidusta CR:stä tai PR:stä ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, noin 36 kuukauteen asti
|
|
Progression-Free Survival (PFS) Independent Review Facility (IRF):n mukaan RECIST v1.1 -kriteerein
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai mihin tahansa syyhyn kuolemaan asti, noin 36 kuukauteen saakka
|
PFS määritellään ajanjaksona satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, kuten riippumaton arviointilaitos (IRF) arvioi RECIST v1.1:n mukaisesti.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun sairauden etenemiseen tai mihin tahansa syyhyn kuolemaan asti, noin 36 kuukauteen saakka
|
|
Etenemisaika (TTP) riippumattoman arviointilaitoksen (IRF) mukaan RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen, noin 36 kuukauden ajan
|
TTP määritellään ajaksi randomisoinnista ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen, jonka Independent Review Facility (IRF) on arvioinut RECIST v1.1:n mukaisesti.
Kuolemaa ilman aiempaa dokumentoitua etenemistä ei lasketa etenemistapahtumaksi.
|
Satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen, noin 36 kuukauden ajan
|
|
Kokonaiselossaolo (OS)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta lähtien kuolemaan mihin tahansa syyhyn, noin 36 kuukautta saakka
|
OS määritellään ajanjaksona satunnaistamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
Satunnaistamisesta lähtien kuolemaan mihin tahansa syyhyn, noin 36 kuukautta saakka
|
|
Haittatapahtumien esiintyvyys ja vakavuus
Aikaikkuna: Valistetun suostumuksen allekirjoittamisesta alkaen 28 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai kunnes tilanne on ratkaistu/tasapainottunut kliinisesti, enintään noin 36 kuukautta
|
Turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan arvioimalla haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyyttä, luonnetta ja vakavuutta, jotka luokitellaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 mukaisesti.
|
Valistetun suostumuksen allekirjoittamisesta alkaen 28 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai kunnes tilanne on ratkaistu/tasapainottunut kliinisesti, enintään noin 36 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunisolualaryhmien prosenttiosuus tai lukumäärä perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC)
Aikaikkuna: Perustaso (Kierros 1 Päivä 1), joka 2. kierros aina Viikkoon 54 asti, joka 3. kierros sen jälkeen, sekä hoitokäynnin lopussa.
|
Perusarvion prosenttiosuuden tai absoluuttisen lukumäärän arviointi spesifisistä immuunisolusarjoista PBMC:ssä ja niiden myöhemmät muutokset tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen potentiaalisten vastevaikuttimien tunnistamiseksi.
|
Perustaso (Kierros 1 Päivä 1), joka 2. kierros aina Viikkoon 54 asti, joka 3. kierros sen jälkeen, sekä hoitokäynnin lopussa.
|
|
Kohdeverimetaboliittien pitoisuuden prosentuaalinen muutos lähtöarvosta
Aikaikkuna: Perustaso (Kierros 1 Päivä 1), joka toinen kierros aina viikkoon 54 asti, joka kolmas kierros sen jälkeen, sekä loppuhoidon käynnistyksessä (arvioitu jopa 36 kuukautta).
|
Tutkimuslääkkeen aikaansaamien metabolisten muutosten arviointi mittaamalla kohdennettujen endogeenisten veren metaboliittien pitoisuuden prosentuaalista muutosta lähtöarvosta.
|
Perustaso (Kierros 1 Päivä 1), joka toinen kierros aina viikkoon 54 asti, joka kolmas kierros sen jälkeen, sekä loppuhoidon käynnistyksessä (arvioitu jopa 36 kuukautta).
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on spesifisiä geneettisiä muutoksia, jotka on tunnistettu ctDNA- ja RNA-sekvensoinnin avulla
Aikaikkuna: Perustaso, joka 2. jakso kerrallaan aina viikkoon 54 asti, joka 3. jakso kerrallaan sen jälkeen sekä hoidon päättymiskäynnillä.
|
Tutkimus geneettisistä muutoksista, jotka voivat vaikuttaa vastauksiin (eli jakaumaan, turvallisuuteen, siedettävyyteen ja tehoon) tutkimushoitoon ja/tai sairauksien alttiuteen.
|
Perustaso, joka 2. jakso kerrallaan aina viikkoon 54 asti, joka 3. jakso kerrallaan sen jälkeen sekä hoidon päättymiskäynnillä.
|
|
Fostroxin ja troxasitabiinin plasmakeskittymä
Aikaikkuna: Kierros 1 Päivä 1 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia ja 4 tuntia fostrox-annoksen jälkeen
|
Fostroksin ja lenvatinibin yhdistelmää saavien osallistujien troxasitabiinin (fostroksin metaboliitti) farmakokinetiikan arviointi mitaten koko veriplasman pitoisuuksia.
|
Kierros 1 Päivä 1 30 minuuttia, 1 tunti, 2 tuntia ja 4 tuntia fostrox-annoksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2026-02-022
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .